蘇鈺文，徐玲燕，徐延，鄭楓，肖大偉

(1.南京醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，南京 211166；2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院臨床藥理研究中心，南京 211166；3.中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院，南京 211166；4.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院，南京 210008)

甲磺酸伊馬替尼是高度特異酪氨酸激酶抑制劑[1]，能選擇性結(jié)合于c-Kit受體，血小板衍化生長(zhǎng)因子受體，Bcr-Abl 受體及干細(xì)胞因子受體等的三磷酸腺苷結(jié)合位點(diǎn)，阻止磷酸基團(tuán)從三磷酸腺苷向蛋白底物的轉(zhuǎn)移，使之不能催化底物酪氨酸殘基的磷酸化而激活下游效應(yīng)分子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而阻止細(xì)胞的持續(xù)增殖，并恢復(fù)細(xì)胞的正常凋亡程序[2]。

甲磺酸伊馬替尼片商品名為格列衛(wèi)?(Gleevec)，由瑞士諾華制藥公司研發(fā)并于2001年經(jīng)美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)在美國(guó)上市[3-4]，主要用于費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病加速期、急變期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者，以及不能手術(shù)切除或發(fā)生轉(zhuǎn)移的惡性胃腸道間質(zhì)腫瘤患者，是首個(gè)分子靶向型抗癌新藥[4-5]。該品種于2002年在中國(guó)上市銷售。本研究以上市的甲磺酸伊馬替尼片(格列衛(wèi)?)為參比制劑，考察餐后狀態(tài)下，中國(guó)健康受試者單劑量口服國(guó)產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼片的生物利用度，評(píng)價(jià)兩種制劑的人體生物等效性，為國(guó)產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼片在我國(guó)藥品監(jiān)管部門注冊(cè)和臨床用藥提供依據(jù)。

文獻(xiàn)報(bào)道人體血漿伊馬替尼人體濃度測(cè)定方法較多，多為高效液相色譜(HPLC)或高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS/MS)方法，但血漿樣本用量和預(yù)處理方法等方面有較大差異。如楊麗玲等[6]建立了HPLC法同時(shí)測(cè)定人血漿中伊馬替尼和伏立康唑濃度方法，300 μL血漿經(jīng)高氯酸沉淀蛋白后HPLC進(jìn)樣分析，線性范圍為310～20 000 ng·mL-1，此方法定量下限遠(yuǎn)高于人體血漿伊馬替尼濃度，難以達(dá)到人體血漿中伊馬替尼藥代動(dòng)力學(xué)或生物等效性研究要求。韓勇等[7]采用HPLC-MS/MS同時(shí)檢測(cè)人血漿中伊馬替尼及代謝物，200 μL血漿經(jīng)甲醇沉淀蛋白后進(jìn)樣分析，線性范圍達(dá)50～10 000 ng·mL-1。ZHANG等[8]建立了HPLC-MS/MS同時(shí)測(cè)定人血漿中伊馬替尼及其活性代謝物N-去甲基伊馬替尼的方法，200 μL血漿經(jīng)乙腈沉淀蛋白后經(jīng)Gemini-NX 3 μm C18柱分離，線性范圍達(dá)10～2000 ng·mL-1。本研究借鑒上述方法并優(yōu)化，采用UPLC-MS/MS，大大縮短了分析時(shí)間，同時(shí)提高了檢測(cè)靈敏度；血漿樣本以甲基叔丁基醚液液萃取，使用量減少至50 μL。本方法的建立和驗(yàn)證為考察甲磺酸伊馬替尼片的人體藥代動(dòng)力學(xué)和生物等效性提供了分析基礎(chǔ)和保證。

1 材料與方法

1.1藥品、試劑和儀器 甲磺酸伊馬替尼片受試制劑，中國(guó)某藥企生產(chǎn)，規(guī)格：每片100 mg，批號(hào)：20160601；甲磺酸伊馬替尼片(格列衛(wèi)?)參比制劑，瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：每片100 mg，批號(hào)：WC484。甲磺酸伊馬替尼對(duì)照品，南京優(yōu)科制藥有限公司提供，批號(hào)：20160401，含量99.9%；內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8，由TLC Pharmachem提供，批號(hào)1224-030A2，含量：99.2%；甲醇、乙腈(Merck，色譜純)；甲酸(Dikma，色譜純)；甲基叔丁基醚(Tedia，色譜純)；其他試劑均為色譜純。Triple Quad-4500三重四級(jí)桿質(zhì)譜儀，美國(guó)Applied Biosystes/Sciex公司產(chǎn)品；UPLC 30-AC XR超高效液相色譜，日本島津公司產(chǎn)品；XS3DU百萬(wàn)分之一電子天平，Mettler Toledo公司。

1.2受試者選擇 本研究經(jīng)南京大學(xué)醫(yī)院附屬鼓樓醫(yī)院倫理委員會(huì)審查并批準(zhǔn)，所有受試者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿簽署知情同意書。受試者均進(jìn)行全面身體檢查未發(fā)現(xiàn)異常，排除藥物依賴史、藥物過(guò)敏史，受試者在入組前3個(gè)月內(nèi)未服用過(guò)藥品，入組后試驗(yàn)期間禁止飲酒。本研究共入組24例健康志愿者，評(píng)價(jià)餐后(清淡飲食)兩種制劑的生物等效性。入住南京大學(xué)醫(yī)院附屬鼓樓醫(yī)院Ⅰ期病房試驗(yàn)期間，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)飲食。受試者入選標(biāo)準(zhǔn)：①≥18周歲男性或女性(女性≥8例)；②19 kg·(m2)-1≤體質(zhì)量指數(shù)<26 kg·(m2)-1；③經(jīng)體格和生命體征檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、心電圖及胸片檢查，無(wú)異?；虍惓o(wú)臨床意義者；④簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)試驗(yàn)藥物或其輔料過(guò)敏者；②患有神經(jīng)精神、心血管、消化、腎臟或血液系統(tǒng)疾病或有相應(yīng)病史者；③HIV抗原/抗體陽(yáng)性，乙肝陽(yáng)性或丙肝抗體陽(yáng)性，梅毒螺旋體陽(yáng)性者；④煙酒嗜好者，藥物濫用史者，吸毒史者；⑤過(guò)量飲用濃茶、咖啡及含咖啡因的飲品；⑥妊娠期或哺乳期婦女，3個(gè)月內(nèi)有生育計(jì)劃者；⑦試驗(yàn)前3個(gè)月有入院史，或經(jīng)歷大型手術(shù)，有獻(xiàn)血史或失血超過(guò)400 mL，或參加過(guò)其他的藥物臨床試驗(yàn)；⑧試驗(yàn)前14 d內(nèi)使用過(guò)藥物；⑨研究者認(rèn)為不適宜參加該臨床試驗(yàn)的其他情況。

1.3分組、給藥方法與血樣采集 考慮到甲磺酸伊馬替尼片受食物影響較小，且與食物同服可以顯著降低藥物胃腸道不良反應(yīng)，因此本研究擬采用餐后(清淡飲食)條件下進(jìn)行生物等效性研究。本試驗(yàn)為單中心、隨機(jī)、開(kāi)放、兩周期交叉、餐后單次給藥試驗(yàn)，采用2×2交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)，清洗期為14 d。試驗(yàn)前1 d，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)的方法將24例受試者分配到TR組和RT組，每組12例。受試者于給藥前一天至少空腹10 h后，于給藥前0.5 h進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐(清淡飲食)后，以240 mL溫水口服受試或參比制劑4片(每片100 mg)。所有受試者于0 h(給藥前)和給藥后1，2，2.5，3，3.5，4，5，6，8，12，24，36，48，72和96 h臂靜脈取血4 mL于K2-EDTA抗凝采血管，分離血漿-80 ℃冰箱保存待測(cè)。

1.4測(cè)定方法

1.4.1色譜條件 色譜柱：ZIC?-HILIC(150 mm×4.6 mm，5 μm，200 A，Merck公司)；柱溫40 ℃；進(jìn)樣量：5.0 μL；流速：0.4 mL·min-1；流動(dòng)相A相：0.4%甲酸水溶液(氨水調(diào)節(jié)pH值至3.2)；B相：乙腈；梯度洗脫(A相：B相)：30：70，0.0～2.0 min；30：70-50：50，2.0～2.1 min；50：50，2.1～3.1 min；50：50-5：95，3.1～3.2 min；5：95，3.2～4.1 min；5：95-30：70，4.1～4.2 min；30：70，4.2～5.5 min。

1.4.2質(zhì)譜條件 采用正離子電噴霧離子源(ESI)，多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式。噴霧電壓：5000 V，氣簾氣：35 psi，碰撞氣：8 psi，電離溫度：500 ℃，霧化氣(Gas 1)：50 psi，輔助氣(Gas 2)：50 psi。伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8檢測(cè)離子對(duì)、去簇電壓和碰撞能分別為m/z 494.3217.3，m/z 502.3225.2；170 V，170 V；35 eV，35 eV。

1.4.3血漿樣本處理 精密量取血漿樣本50 μL，加入20 μL伊馬替尼-d8內(nèi)標(biāo)溶液(1 μg·mL-1)，混勻后加入650 μL甲基叔丁基醚，渦旋3 min，4 ℃條件下10 000 r·min-1離心5 min，取上清液200 μL至96孔板中，35 ℃氮?dú)饬飨麓蹈伞?00 μL乙腈水溶液(7：3)復(fù)溶，4 000 r·min-1離心5 min，取上清液5 μL UPLC-MS/MS進(jìn)樣分析。

2 結(jié)果

2.1方法學(xué)驗(yàn)證及結(jié)果

2.1.1專屬性 分別取6份不同來(lái)源的空白血漿；伊馬替尼(15.0 ng·mL-1)和內(nèi)標(biāo)工作液以流動(dòng)相稀釋后；空白血漿加入伊馬替尼(5.00 ng·mL-1)和內(nèi)標(biāo)工作液；3名受試者第一周期給藥后36 h血漿樣本按“1.4.3”項(xiàng)下處理后UPLC-MS/MS分析，得色譜圖1。伊馬替尼及內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8保留時(shí)間分別為1.24 min和1.25 min?？瞻籽獫{中伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8保留時(shí)間峰面積分別小于定量下限濃度水平伊馬替尼峰面積的20%，伊馬替尼-d8峰面積的5%。表明，空白血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不存在干擾。

2.1.2標(biāo)準(zhǔn)曲線與定量下限 取濃度分別為50.00，100.00，500.0，2 500，5 000，10 000，15 000和25 000 ng·mL-1伊馬替尼工作液各5 μL于eppendorf離心管，35 ℃氮?dú)饬飨麓蹈珊螅謩e加入空白血漿50 μL，渦旋混勻后，配制成相當(dāng)于伊馬替尼血濃度分別為5.00，10.0，50.0，250，500，1 000，1 500和2 500 ng·mL-1的樣品。每分析批2條標(biāo)準(zhǔn)曲線，至少3個(gè)分析批，按“1.4.3”項(xiàng)下操作，內(nèi)標(biāo)法定量，以待測(cè)物濃度(X)與待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)峰面積比值(Y)，使用加權(quán)最小二乘法(1/χ2)回歸分析，得回歸方程：Y=0.001 67(±0.000 04)X-0.000 579(±0.000 306)，r=0.996(±0.001)，表明伊馬替尼在5.00～2500 ng·mL-1范圍內(nèi)線性關(guān)系良好。該法測(cè)定血漿中伊馬替尼的定量下限(lower linit of quantitation,LLOQ)為5.00 ng·mL-1。

2.1.3準(zhǔn)確度與精密度 取空白血漿50 μL，按“2.1.2”項(xiàng)下的方法配置伊馬替尼LLOQ、低(QCL)、中(QCM)、高(QCH)濃度(5，15，150，2 000 ng·mL-1)質(zhì)控樣品，每一濃度各6 份，連續(xù)測(cè)定3個(gè)分析批，根據(jù)當(dāng)日標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算QC樣本的測(cè)得濃度，并與理論濃度對(duì)比。計(jì)算測(cè)定方法的準(zhǔn)確度及日內(nèi)和日間精密度，結(jié)果表明，日內(nèi)和日間方法的準(zhǔn)確度偏差分別在-19.80%～10.50%和-19.80%～12.50%范圍內(nèi)，日內(nèi)、日間 RSD 均<15%，符合生物等效性研究的方法學(xué)要求，結(jié)果見(jiàn)表1。

A.空白血漿；B.流動(dòng)相中加入伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8溶液；C.定量下限樣品；D.3號(hào)受試者給藥400 mg甲磺酸伊馬替尼片后36 h樣品。

圖1 伊馬替尼UPLC-MS/MS色譜圖

A.blank plasma；B.mobile phase spiked with imatinib and internal standard(IS)；C.sample of lower limit of quantitation；D.sample at 36 h after oral administration of 400 mg imatinib mesylate tablet.

Fig.1TypicalUPLC-MS/MSchromatogramsofimatinib

表1 伊馬替尼的準(zhǔn)確度和精密度

標(biāo)示濃度/(ng·mL-1)準(zhǔn)確度/%日內(nèi)(n=6)日間(n=18)精密度RSD/%日內(nèi)(n=6)日間(n=18)5(LLOQ)4.17±0.194.57±0.554.6211.9915(QCL)14.64±0.5214.63±0.663.574.52150(QCM)146.33±6.25139.39±8.074.275.792000(QCH)2 031.67±100.082 036.67±96.044.934.72

2.1.4提取回收率與基質(zhì)效應(yīng) 提取回收率考察中，取空白血漿50 μL，按“2.1.2”項(xiàng)下的方法配置伊馬替尼低、中、高(15.0，150，2 000 ng·mL-1)濃度樣本；另用流動(dòng)相配置相同濃度的伊馬替尼；每一濃度各6 份。以血漿樣品測(cè)定的峰面積除以同濃度標(biāo)準(zhǔn)溶液峰面積所得的百分率計(jì)算提取回收率。結(jié)果顯示，伊馬替尼低、中、高濃度提取回收率(%)分別為(101.70±5.03)%、(100.67±6.02)%和(94.30±3.86)%，內(nèi)標(biāo)提取回收率(%)為(100.98±10.87)%，且RSD均<15.0%。基質(zhì)效應(yīng)考察中，分別使用6份不同來(lái)源的空白血漿(空白血漿除不加內(nèi)標(biāo)外，按“1.4.3”項(xiàng)下處理后加入含伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)流動(dòng)相復(fù)溶)與流動(dòng)相配置相同濃度的伊馬替尼LQC、HQC(15.0，2 000 ng·mL-1)質(zhì)控樣品，分別計(jì)算含基質(zhì)與不含基質(zhì)(待測(cè)物純?nèi)芤?待測(cè)物和內(nèi)標(biāo)各自基質(zhì)因子，并以此計(jì)算內(nèi)標(biāo)歸一化后的基質(zhì)因子，以歸一化基質(zhì)因子的變異程度評(píng)價(jià)分析方法的基質(zhì)效應(yīng)。結(jié)果見(jiàn)表2，待測(cè)物經(jīng)內(nèi)標(biāo)歸一化的基質(zhì)因子的RSD%均小于15%，表明無(wú)明顯基質(zhì)效應(yīng)。

2.1.5穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 伊馬替尼溶液穩(wěn)定性分別考察了伊馬替尼儲(chǔ)備液(1.00 mg·mL-1)和工作液(250 ng·mL-1)在室溫下放置約19 h的穩(wěn)定性(CV%，7.48%)，于-20 ℃下放置約32 d(CV%，-0.89%)和61 d的穩(wěn)定性(CV%，3.32%)。結(jié)果表明，伊馬替尼溶液穩(wěn)定性良好。同時(shí)考察了伊馬替尼-d8內(nèi)標(biāo)工作溶液(1.00 μg·mL-1)在室溫下放置約20 h的穩(wěn)定性(CV%，-4.41%)。結(jié)果表明，伊馬替尼-d8內(nèi)標(biāo)工作溶液室溫穩(wěn)定性良好。伊馬替尼血漿基質(zhì)穩(wěn)定性分別考察了低、高濃度(15.0，2000 ng·mL-1)血漿樣本在室溫下放置約19 h穩(wěn)定性，處理后樣品在自動(dòng)進(jìn)樣器放置67 h穩(wěn)定性，血漿樣品3次凍融循環(huán)(-20 ℃～室溫和-80 ℃～室溫)穩(wěn)定性，血漿樣品于-20 ℃和-80 ℃條件下長(zhǎng)期存儲(chǔ)約32 d和60 d的穩(wěn)定性。結(jié)果表明，伊馬替尼在血漿基質(zhì)中各種儲(chǔ)存條件下穩(wěn)定性均良好。

表2 伊馬替尼的提取回收率與基質(zhì)效應(yīng)

2.2人口學(xué)資料 本研究共入組24例健康受試者(男15例，女9例)。受試者年齡(24.7±4.5)歲，身高(166.04±8.37)cm，體質(zhì)量(62.25±8.86)kg，BMI(22.48±1.68)kg·(m2)-1。

2.3血藥濃度-時(shí)間曲線 24例受試者餐后口服甲磺酸伊馬替尼片受試制劑和參比制劑400 mg后血漿中伊馬替尼的平均血藥濃度-時(shí)間曲線見(jiàn)圖2。

圖2 24例受試者餐后口服甲磺酸伊馬替尼片受試和參比制劑400 mg后伊馬替尼平均血藥濃度-時(shí)間曲線

Fig.2Meanplasmaconcentrationvs.timecurvesofimatinibafterasingleoraldoseoftestandreferenceformulationsat400mgin24healthyvolunteersunderfedconditions

2.4主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù) 受試者餐后口服甲磺酸伊馬替尼片受試和參比制劑400 mg后，血漿中伊馬替尼主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。以參比制劑為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照，受試制劑的相對(duì)生物利用度為107.44%。

2.5生物等效性評(píng)價(jià) 甲磺酸伊馬替尼片受試與參比制劑餐后給藥后的Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的幾何均值的比值分別為106.88%，107.64%和107.67%，90%CI分別為95.52%～119.59%，97.07%～119.35%和97.10%～119.39%。受試和參比制劑血漿中伊馬替尼的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)Cmax、AUC0-t和AUC0-inf的幾何均值比值的90% CI皆在生物等效性評(píng)價(jià)接受的(80.00%～125.00%)范圍內(nèi)，符合生物等效性判斷標(biāo)準(zhǔn)，說(shuō)明受試制劑甲磺酸伊馬替尼片(規(guī)格：100 mg)與參比制劑甲磺酸伊馬替尼片(規(guī)格：100 mg，商品名：格列衛(wèi)?)具有生物等效性，見(jiàn)表4。

2.6不良反應(yīng)觀察 整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程由研究醫(yī)生和護(hù)士進(jìn)行觀察，相關(guān)人員均經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)并考核合格。試驗(yàn)期間，用藥后受試制劑共有7例受試者發(fā)生不良事件(29.17%，7/24)，4例受試者發(fā)生不良反應(yīng)，包括1例腹瀉，1例頭暈和惡心，2例惡心。服用參比制劑共有7例受試者發(fā)生不良事件(29.17%，7/24)，5例受試者發(fā)生不良反應(yīng)，包括1例丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高，2例惡心，1例惡心、嘔吐、腹瀉和胃痛，1例頭痛和惡心。受試和參比制劑不良事件嚴(yán)重程度多為1級(jí)，未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。受試制劑與參比制劑相比安全性相當(dāng)，總體耐受性良好。

3 討論

本試驗(yàn)采用UPLC-MS/MS法測(cè)定人體血漿中伊馬替尼的濃度，UPLC超高效液相分離系統(tǒng)使伊馬替尼和內(nèi)標(biāo)伊馬替尼-d8的保留時(shí)間分別為1.24和1.25 min，可快速、準(zhǔn)確地測(cè)定人血漿中伊馬替尼的濃度。血漿樣本前處理采用甲基叔丁基醚液液萃取法簡(jiǎn)單快速，且藥物和內(nèi)標(biāo)的回收率高(約100%)，線性范圍達(dá)5～2 500 ng·mL-1(定量下限為5 ng·mL-1)，較文獻(xiàn)報(bào)道檢測(cè)方法[6-8]極大縮短了分析時(shí)間，同時(shí)顯著提高了檢測(cè)靈敏度，能滿足人體血漿中伊馬替尼濃度測(cè)定要求。伊馬替尼結(jié)構(gòu)中含吡啶環(huán)、哌啶環(huán)和氮原子等極性較大基團(tuán)，常規(guī)C18色譜柱不易保留，文獻(xiàn)報(bào)道有采用Waters XTerra RP18色譜柱[8-9]、Hypersil Gold?PFP(五氟苯基)色譜柱[10]，其單價(jià)高且使用壽命較短，增加了分析成本，本文選用ZIC?-HILIC親水作用色譜柱以梯度方式洗脫，色譜柱使用壽命長(zhǎng)且有效改善了基質(zhì)效應(yīng)，同時(shí)采用伊馬替尼-d8氘代內(nèi)標(biāo)，極大提高了方法耐用性。在流動(dòng)相選擇上，乙腈和0.4%甲酸水(pH值3.2)溶液作流動(dòng)相以梯度方式洗脫，具有更好的分離度和響應(yīng)，適用于伊馬替尼人體血漿濃度測(cè)定，也與WOJNICZ等[11]報(bào)道方法相似。

餐后狀態(tài)下，格列衛(wèi)?(400 mg)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)已有較多報(bào)道，KIM 等[12]在韓國(guó)受試者中開(kāi)展了等效性研究，給予400 mg格列衛(wèi)?后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為Tmax：3(1.5～5) h，Cmax：(1 792±357) ng·mL-1，AUC0-t：(28 485±6 274) h·ng·mL-1，AUC0-inf：(29 079±6371) h·ng·mL-1；OSTROWICZ 等[13]比較了兩種規(guī)格(100 mg，400 mg)受試制劑和格列衛(wèi)?(100 mg，400 mg)在白種人中生物等效性，給予格列衛(wèi)?400 mg后藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為Tmax：(4.0±1.38) h，Cmax：(1 439±459) ng·mL-1，AUC0-t：(24 149±778) h·ng·mL-1，AUC0-inf：(24 304±7 957) h·ng·mL-1。本試驗(yàn)評(píng)價(jià)甲磺酸伊馬替尼片受試制劑(400 mg，100 mg/片*4)和參比制劑(格列衛(wèi)?，400 mg，100 mg/片*4，瑞士諾華制藥有限公司)餐后條件下的生物等效性。結(jié)果表明，伊馬替尼藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與文獻(xiàn)報(bào)道較為一致[12-13]。

表3 24例受試者餐后口服甲磺酸伊馬替尼片受試和參比制劑400 mg后伊馬替尼的主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)

項(xiàng)目tmaxt1/2hCmax/(ng·mL-1)AUC0-tAUC0-inf(h·ng·mL-1)受試制劑3.47(1.98,5.98)14.23±1.452 308.3±873.5939 724.7±18 670.3040 111.0±19 014.95參比制劑2.97(1.98,6.00)14.01±1.992 119.6±597.2035 294.4±7 991.9735 595.0±8 048.28

備注：除Tmax以中位數(shù)(最小值，最大值)表示外，其他以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

Note：Tmaxis expressed in median(minimum，maximum)，Others are expressed as mean±standard deviation.

表4 甲磺酸伊馬替尼片受試和參比制劑生物等效性評(píng)價(jià)結(jié)果

有1例受試者在第2周期給藥后6 h內(nèi)嘔吐，未納入等效性評(píng)價(jià)。

One subject vomitted within 6 hours after drug administration in the second cycle，and was not included in the bioequivalence analysis.

安全性評(píng)價(jià)方面，最常見(jiàn)的不良事件有胃腸系統(tǒng)如：惡心、腹瀉、口腔潰瘍、嘔吐和胃腸痛等；神經(jīng)系統(tǒng)如頭痛、頭暈；及其他如丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、尿白蛋白酶、尿酮體和尿潛血陽(yáng)性、穿刺部位反應(yīng)等。受試制劑與參比制劑均無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生，未發(fā)生因不良事件而中止試驗(yàn)的情況，與文獻(xiàn)報(bào)道基本一致[13-15]。本試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)結(jié)果表明，餐后狀態(tài)下給予400 mg(100 mg/片*4)甲磺酸伊馬替尼片受試與參比制劑的人體耐受性均良好，有較好的安全性，兩制劑的不良事件發(fā)生情況也類似。本研究的結(jié)果可為我國(guó)甲磺酸伊馬替尼片生物等效性和藥代動(dòng)力學(xué)研究提供參考依據(jù)。