熊堉，蔣敏，邊原，2，陳岷，2，童榮生，2，龍恩武，2，吳行偉，2

(1.電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院，成都 610054；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院，電子科技大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，個(gè)體化藥物治療四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，成都 610072)

自新型冠狀病毒肺炎發(fā)生以來，我國國家衛(wèi)生健康委先后多次出版《新型冠狀病毒感染肺炎診療方案》，在第5版診治方案中[1]，首次提到將利巴韋林用于抗病毒治療。但是，利巴韋林用于新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP，世界衛(wèi)生組織命名為COVID-19)治療的有效性和安全性，尚未明確。因此，筆者基于既往利巴韋林用于治療冠狀病毒，即嚴(yán)重急性呼吸綜合征(sever acute respiratory syndrome，SARS)和中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)，進(jìn)行總結(jié)，預(yù)測利巴韋林用于新型冠狀病毒肺炎治療的有效性和安全性，以期為一線抗擊疫情的臨床醫(yī)生提供一定的證據(jù)支持。

1 利巴韋林概述

利巴韋林是嘌呤核苷類似物，具有廣泛的抗病毒活性，1970年由ICN制藥公司發(fā)現(xiàn)。利巴韋林主要用于治療呼吸道合胞病毒(RSV)感染以及與干擾素α-2b聯(lián)合使用治療丙型肝炎。它能抑制肌苷酸-5-磷酸脫氫酶的合成，阻斷肌苷酸轉(zhuǎn)化為鳥苷酸，從而阻止大量RNA和DNA病毒的復(fù)制，對DNA病毒和RNA病毒均有抑制復(fù)制作用。這條反應(yīng)鏈的最后一步是RNA基因突變最致命最關(guān)鍵的一步[2]。因此利巴韋林在臨床上具有良好的抗病毒作用。

利巴韋林在血漿中的消除分為兩個(gè)階段，第一個(gè)階段的半衰期相對較短，為2 h，第二個(gè)階段的終末半衰期較長，但個(gè)體差異較大，為16～164 h。該藥的活性代謝物三磷酸利巴韋林(ribavirin triphosphate)集中在紅細(xì)胞中，再緩慢清除，半衰期為40 d。利巴韋林有兩條代謝途徑：一條是可逆的磷酸化途徑，另一條是涉及去甲?；王０匪獾慕到馔緩絒3]。利巴韋林主要通過腎臟排泄，在腎功能不全的患者中需要減少劑量。利巴韋林可口服(生物利用度為40%～60%)，可靜脈給藥，也可霧化吸入。成人口服600 mg可使血漿中藥物濃度達(dá)到1.3 μg·mL-1，靜脈注射1000 mg，平均血藥濃度為24 μg·mL-1，霧化吸入在血液中濃度可達(dá)0.2～1 μg·mL-1(這種情況下，藥物在呼吸道分泌物中的含量可高達(dá)1000倍)。利巴韋林氣霧劑首次用于呼吸道合胞病毒(RSV)所致細(xì)支氣管炎和肺炎的住院兒童。目前，主要用于有潛在危險(xiǎn)因素的幼兒，如慢性肺部疾病、免疫缺陷或需要通氣支持的嚴(yán)重肺部疾病(如呼吸困難或低氧血癥)。

2 利巴韋林的安全性研究

在利巴韋林注射液的說明書中記錄的常見的不良反應(yīng)有貧血、乏力等，停藥后即消失[4]。較少見的不良反應(yīng)有疲倦、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐等，并可致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白下降。為了更好地輔助利巴韋林用于COVID-19治療，本研究總結(jié)利巴韋林用于SARS及MERS治療過程中所出現(xiàn)的不良反應(yīng)[5-6]，具體見表1所示。除表1中隊(duì)列研究和病例報(bào)告外，也有研究報(bào)告低鈣血癥和低鎂血癥的出現(xiàn)與高劑量利巴韋林有關(guān)[6]，同時(shí)，利巴韋林氣霧劑會引起惡心、頭痛，較少患者會加重或惡化為支氣管痙攣，還可引起皮疹、結(jié)膜炎或隱形眼鏡混濁[4]。

除了利巴韋林用于SARS和MERS治療時(shí)的不良反應(yīng)報(bào)道外，利巴韋林用于其他疾病治療也有相關(guān)報(bào)道。CHANG等[16]報(bào)道，全身使用利巴韋林(靜脈或口服)治療可引起劑量依賴性貧血，這主要是由溶血和骨髓抑制引起的，但這兩者都是可逆的。同時(shí)，研究表示溶血性貧血通常發(fā)生在治療10 d后，但也可能出現(xiàn)在藥物開始使用的3～5 d后，通常能觀察到不良反應(yīng)所使用的藥物劑量為1～2 g或更高。如果之前有心臟基礎(chǔ)疾病的貧血患者，其心功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)將會增加[17]。POCKROS等[18]報(bào)告，即使患者使用小劑量利巴韋林作為病毒性肝炎的聯(lián)合治療藥物，也會出現(xiàn)低鈣血癥。除了電解質(zhì)紊亂(如低鈣血癥)，也有高氨血癥和胰腺炎[19-20]。同時(shí)，也有研究顯示其會對中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)產(chǎn)生影響，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到抑制和情緒變化，但這通常只在同時(shí)接受干擾素治療丙型肝炎患者中出現(xiàn)[21]。

3 利巴韋林的有效性研究

檢索中國知網(wǎng)(CNKI)，重慶維普數(shù)據(jù)庫(VIP)，萬方數(shù)據(jù)庫，PubMed，Web of science，EMBASE，EBSCO，檢索英文主題詞為“Ribavivin”“Virazole”“SARS”“MERS”，中文主題詞為“利巴韋林”“三氮唑核苷”“病毒唑”“非典型肺炎”“中東呼吸綜合征”“冠狀病毒”“急性重癥呼吸綜合征”等，經(jīng)過系統(tǒng)的檢索發(fā)現(xiàn)，利巴韋林用于治療SARS和MERS較多，尤其是廣泛使用在SARS治療期間，具體特征情況見表2。

由以上研究可知，利巴韋林用于SARS能明確降低死亡率和插管率，但是用于MERS的有效性還具有爭議，從ALMEKHLAFI等[27]的隊(duì)列研究和MOHAMMED等[29]病例報(bào)告研究可以看出，利巴韋林用于MERS治療有一定的效果，但SUK等[28]隊(duì)列研究顯示使用洛匹那韋/利托那韋的對照組相較于利巴韋林的干預(yù)組死亡率更低。因此，利巴韋林用于抗病毒治療的個(gè)體差異較為明顯，沒有很強(qiáng)的循證證據(jù)支持，臨床應(yīng)用需要酌情考慮，必要時(shí)采取利巴韋林治療也未嘗不可。

4 利巴韋林使用建議和注意事項(xiàng)

4.1利巴韋林使用劑量建議 根據(jù)以往治療SARS的經(jīng)驗(yàn)，成人SARS患者的推薦劑量方案：患者肌酐清除率(CCr)>60 mL·min-1，給予利巴韋林400 mg，靜脈注射，q8h，連續(xù)3 d，然后口服1200 mg(與食物同服)，每天2次，連續(xù)7 d；患者CCr為30～60 mL·min-1，利巴韋林給藥劑量比CCr>60 mL·min-1患者減少50%。給予利巴韋林300 mg，靜脈注射，q12 h，連續(xù)3 d，然后口服600 mg (與食物同服)，每天2次，連續(xù)7 d；患者CCr<30 mL·min-1，給藥劑量比CCr>60 mL·min-1患者減少75%。給予利巴韋林300 mg，靜脈注射，q24h，連續(xù)3 d，然后口服600 mg(與食物同服)，每天1次。兒童SARS患者推薦劑量方案：①負(fù)荷劑量，33 mg·kg-1，靜脈注射，只給藥一次，最大劑量2 g；②上一輪負(fù)荷劑量后6 h，16 mg·kg-1，靜脈注射，最大劑量1 g，連續(xù)給藥4 d；③上一輪最后一次給藥8 h后，8 mg·kg-1，靜脈注射，最大劑量500 mg，連續(xù)給藥3～6 d；④霧化吸入20 mg·mL-1氣霧劑，每天18 h，或60 mg·mL-1，每8 h用2 h，即每天用6 h[4]。

表1 利巴韋林用于SARS治療期間報(bào)道的不良反應(yīng)

4.2利巴韋林使用時(shí)需監(jiān)測指標(biāo) ①基線血糖和電解質(zhì)水平(特別是血清鈣、鎂和磷)，然后隨著指標(biāo)穩(wěn)定到正常水平，再根據(jù)需要逐漸減少監(jiān)測。②基線血紅蛋白或紅細(xì)胞壓積(或兩者同時(shí)監(jiān)測)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板計(jì)數(shù)，在接受利巴韋林治療時(shí)每日監(jiān)測，然后隨著指標(biāo)穩(wěn)定到正常水平，再根據(jù)需要進(jìn)行監(jiān)測。③基線肝功能和肝酶水平，包括總膽紅素、堿性磷酸酶和乳酸脫氫酶，如果基線值出現(xiàn)異常，則每日監(jiān)測。④基線肌酸激酶水平，如果基線值異常，則每日監(jiān)測并同時(shí)進(jìn)行尿液檢查。⑤利巴韋林治療開始，即監(jiān)測基線血清淀粉酶和血清脂肪酶，每日2次。⑥利巴韋林治療開始，即監(jiān)測基線尿酸水平，然后每周2次。⑦利巴韋林治療開始或血常規(guī)監(jiān)測中有機(jī)酸的陰離子間隙(AG)異常，則監(jiān)測基線乳酸水平，每周2次。⑧病例報(bào)告顯示，華法林與利巴韋林可能存在相互作用，前者可能在利巴韋林治療期間被抑制，這種抑制作用可能在利巴韋林治療停止后持續(xù)1個(gè)月，應(yīng)注意。⑨與齊多夫定同用時(shí)有拮抗作用，因利巴韋林可抑制齊多夫定轉(zhuǎn)變成活性型的磷酸齊多夫定[4-5，34]。

4.3利巴韋林使用禁忌證 ①孕婦或有備孕意向的婦女禁用，使用本藥的男性患者和女性患者用藥前、用藥期間和用藥結(jié)束后至少6個(gè)月內(nèi)至少采取兩種以上有效的避孕措施。②有過利巴韋林過敏史的患者。③合并血紅蛋白病(如地中海貧血或鐮狀細(xì)胞貧血)、不穩(wěn)定心臟病或痛風(fēng)(需特別注意)、肝功能異常的患者。④腎功能不全患者。⑤活動性結(jié)核患者：此類患者不宜使用利巴韋林[4-5]。

表2 利巴韋林治療SARS和MERS情況

續(xù)表2 利巴韋林治療SARS和MERS情況

4.4思維導(dǎo)圖 利巴韋林使用時(shí)可參考以下思維導(dǎo)圖，見圖1。

5 討論

綜上所述，利巴韋林作為抗病毒藥物，與其他藥物(如α-干擾素、糖皮質(zhì)激素等)一起較為廣泛的應(yīng)用于SARS和MERS治療，有效性研究結(jié)果顯示有些患者使用利巴韋林后，病情得到控制和改善，治愈率和臨床治療結(jié)局也較未使用利巴韋林患者好。另一方面，利巴韋林的不良反應(yīng)發(fā)生率也較高，主要為貧血和心律失常，同時(shí)也有其他不良反應(yīng)的報(bào)告。雖然不良反應(yīng)引起的貧血是可逆的，停藥后緩慢上升，50 d后恢復(fù)[13]，但是對于冠狀病毒感染的危重患者來說，出現(xiàn)不良反應(yīng)很可能會加快疾病進(jìn)展，導(dǎo)致致命的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，也有研究報(bào)告顯示，利巴韋林效果顯著且未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)[22]。最近，WANG等[35]在體外的研究表明，利巴韋林能減少病毒感染，但是利巴韋林用于COVID-19的有效性和安全性還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。

圖1 利巴韋林臨床使用思維導(dǎo)圖

利巴韋林用于COVID-19治療尚具有較大爭議，還需要進(jìn)一步的臨床實(shí)驗(yàn)來證實(shí)。由于利巴韋林的個(gè)體化差異較為明顯，因此，臨床使用前應(yīng)排除存在用藥禁忌證的患者，同時(shí)在使用前應(yīng)仔細(xì)綜合評估患者的各項(xiàng)指標(biāo)，在治療過程中也需要密切監(jiān)測，若有異常及時(shí)停藥并采取相應(yīng)的措施。