漆潔 卓柳安 吳飛雪

[摘要] 目的 觀察沙庫巴曲纈沙坦治療老年左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低心力衰竭的效果。 方法 選取2017年6月～2018年12月柳州市人民醫(yī)院收治的老年LVEF降低心力衰竭患者89例，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組（n = 44）和研究組（n = 45），對(duì)照組給予常規(guī)西醫(yī)治療，研究組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療。比較兩組臨床療效、心功能指標(biāo)、腎功能指標(biāo)及不良反應(yīng)情況。 結(jié)果 研究組治療后的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后6 min步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于治療前，左心室舒張末期內(nèi)徑短于治療前，LVEF高于治療前，心率慢于治療前，且研究組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組治療后尿素氮、肌酐均低于治療前，估算的腎小球?yàn)V過率高于治療前，且研究組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。 結(jié)論 沙庫巴曲纈沙坦治療老年LVEF降低心力衰竭可有效改善患者心、腎功能，療效確切，且安全性較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 心力衰竭;沙庫巴曲纈沙坦;左室射血分?jǐn)?shù)降低;老年

[中圖分類號(hào)] R541? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-7210（2020）03（b）-0068-04

[Abstract] Objective To observe the effect of Sakubatrevalsartan in the treatment of heart failure in the elderly with left ventricular ejection fraction （LVEF） reduction. Methods 89 elderly patients with heart failure were selected from Liuzhou People′s Hospital from June 2017 to December 2018， they were divided into control group （n = 44） and study group （n = 45） by random number table method. Control group was treated with routine Western medicine， and study group was treated with Sakubatrevalsartan on the basis of control group. Clinical efficacy， cardiac function， renal function and adverse reactions were compared between two groups. Results After treatment， total effective rate of study group was significantly higher than that of control group （P < 0.05）. The walking distance of 6 minutes after treatment in two groups was longer than that before treatment， left ventricular end diastolic dimension was shorter than that before treatment， LVEF was higher than that before treatment， heart rate was slower than that before treatment， and the improvement in study group was significantly better than that in control group （P < 0.05）. After treatment， blood urea nitrogen and serum creatinine of two groups were lower than before treatment， estimated glomerular filtration rate was higher than before treatment， and the improvement of study group was significantly better than that of control group （P < 0.05）. There was no significant difference in the incidence of adverse reactions between two groups （P > 0.05）. Conclusion Sakubatrevalsartan can effectively improve the cardiac and renal function of elderly patients with heart failure due to the reduction of LVEF， with definite curative effect and good safety， and has certain clinical application value.

[Key words] Heart failure; Sakubatrevalsartan; Left ventricular ejection fraction reduction; Elderly

心力衰竭是各種心臟疾病的終末階段，主要病理表現(xiàn)為心肌結(jié)構(gòu)改變及功能損傷[1]。據(jù)中國心血管健康多中心合作研究顯示[2]：我國心力衰竭的總患病率高達(dá)9%，我國約有400多萬心力衰竭患者，且隨著年齡的增加，心力衰竭的發(fā)病率呈逐年升高趨勢(shì)。加之老年患者由于身體各項(xiàng)功能下降，同時(shí)伴有多種原發(fā)疾病，治療較為困難。以往傳統(tǒng)的治療多利用強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管等藥物緩解患者臨床癥狀，延緩疾病進(jìn)展，但預(yù)后仍不容樂觀。現(xiàn)多數(shù)學(xué)者均認(rèn)可心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制，其中腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）、交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS）的長(zhǎng)期過度激活可導(dǎo)致心室重構(gòu)的進(jìn)一步惡化[3-4]。因此，RAAS抑制劑成為治療心力衰竭的新的治療靶點(diǎn)。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，1∶1摩爾比例的纈沙坦和沙庫巴曲結(jié)合合成，可抑制RAAS的過度激活[5]。本次研究通過探討老年左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）降低心力衰竭患者經(jīng)沙庫巴曲纈沙坦治療后的臨床效果，以期為臨床治療心力衰竭提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取柳州市人民醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2017年6月～2018年12月收治的89例老年LVEF降低心力衰竭患者，此次研究已通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《急性心力衰竭診斷和治療指南》[6]，臨床表現(xiàn)為陣發(fā)性呼吸困難、心動(dòng)過速等，且病程>3個(gè)月;②心臟超聲提示LVEF<40%;③美國紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能（NYHA）[7]分級(jí)Ⅰ～Ⅲ級(jí);④年齡>60歲;⑤患者及其家屬知情本研究且簽署了同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定;②伴有致命性心律失常、心源性休克、Ⅱ度以上方式傳遞阻滯;③合并嚴(yán)重肝腎功能障礙;④合并惡性腫瘤疾病;⑤對(duì)本研究使用藥物存在變態(tài)反應(yīng);⑥伴有精神類疾病;⑦合并嚴(yán)重的心臟瓣膜病、復(fù)雜先天性心臟病、肺源性心臟病。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為研究組和對(duì)照組，其中研究組45例，男26例，女19例;年齡37～46歲，平均（41.83±4.72）歲;NYHAⅠ級(jí)15例，Ⅱ級(jí)16例，Ⅲ級(jí)14例;原發(fā)病中冠心病10例，擴(kuò)張型心肌病13例，高血壓心臟病12例，肺源性心臟病10例。對(duì)照組44例，男24例，女20例;年齡38～47歲，平均（42.05±4.34）歲;NYHAⅠ級(jí)13例，Ⅱ級(jí)15例，Ⅲ級(jí)16例;原發(fā)病中冠心病8例，擴(kuò)張型心肌病12例，高血壓心臟病11例，肺源性心臟病13例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05），具有可比性。

1.2 方法

兩組患者入院后均使其保持正常作息，指導(dǎo)患者營(yíng)養(yǎng)膳食（如低糖、低鹽、少油等），并限水、戒煙、戒酒。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予利尿劑、擴(kuò)血管藥物、洋地黃類制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）、β受體阻滯劑等。研究組的治療基本參考對(duì)照組，僅將對(duì)照組中的ACEI/ARB替換為沙庫巴曲纈沙坦[新加坡諾華制藥私人有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20161205，規(guī)格：以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)50 mg（沙庫巴曲24 mg/纈沙坦26 mg）]，初始劑量為25 mg/次，2次/d，隨后逐漸增加劑量，最大劑量≤400 mg/d。兩組均治療4個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

①記錄兩組治療后的臨床療效。②記錄兩組治療期間不良反應(yīng)情況。③于治療前、治療后采用SSH-880CV（Aatida）（荷蘭飛利浦公司PHILIPS EPIQ 7C四維彩色數(shù)字超聲多普勒系統(tǒng)）心臟超聲儀檢測(cè)患者LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD），采用心率（HR）監(jiān)測(cè)儀器（深圳理邦精密儀器股份有限公司，EDAN SE-1201）記錄兩組患者治療前、治療后的HR。每次均測(cè)量3個(gè)心動(dòng)周期，取其平均值。并于治療前、治療后采用6 min步行試驗(yàn)測(cè)定兩組患者6 min內(nèi)步行距離。④于治療前后抽取患者清晨空腹肘靜脈血5 mL，3600 r/min離心12 min，離心半徑15 cm，取血清，置于-40℃冰箱中待測(cè)。采用全自動(dòng)生化分析儀（德國羅氏診斷公司，ROCHE全自動(dòng)生化分析儀cobas 8000）檢測(cè)血清尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，計(jì)算估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考NYHA分級(jí)制訂[8]，分為顯效、有效、無效，具體如下：顯效，陣發(fā)性呼吸困難、心動(dòng)過速等臨床癥狀得到控制或心功能改善≥2級(jí);有效，陣發(fā)性呼吸困難、心動(dòng)過速等臨床癥狀有所改善或心功能改善≥1級(jí);無效，陣發(fā)性呼吸困難、心動(dòng)過速等臨床癥狀未見明顯改善甚至加重且心功能分級(jí)無變化?？傆行?顯效+有效。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0軟件處理，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較

研究組治療后的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組（P < 0.05）。見表1。

2.2 兩組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

兩組治療前6 min步行試驗(yàn)距離、LVEDD、LVEF、HR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后6 min步行試驗(yàn)距離長(zhǎng)于治療前，LVEDD短于治療前，LVEF高于治療前，HR慢于治療前，且研究組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見表2。

2.3 兩組患者治療前后腎功能指標(biāo)比較

兩組治療前BUN、Scr、eGFR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）;兩組治療后BUN、Scr均低于治療前，eGFR高于治療前，且研究組改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組（P < 0.05）。見表3。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

對(duì)照組出現(xiàn)2例胃腸道不適、3例轉(zhuǎn)氨酶上升、2例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為15.91%（7/44）;研究組出現(xiàn)3例胃腸道不適、3例轉(zhuǎn)氨酶上升、4例頭暈，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.22%（10/45）;兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P > 0.05）。

3 討論

心力衰竭是一種短期與長(zhǎng)期死亡率均較高的心血管重癥，其發(fā)病率與死亡率與惡性腫瘤相仿，給人類健康帶來嚴(yán)重威脅。隨著近年來，我國人口老齡化的加劇，老年LVEF降低心力衰竭的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[9-10]。據(jù)統(tǒng)計(jì)[11]，50～59歲的心力衰竭患病率為1%，而≥80歲的心力衰竭患病率高達(dá)10%，老年患者占心力衰竭患者的75%，可見心力衰竭在很大程度上可說是老年病，亦是造成老年人死亡的主要原因。目前臨床治療老年LVEF降低心力衰竭患者仍以藥物治療為主，以提高心肌收縮力、緩解心力衰竭癥狀及進(jìn)程為主要目的，雖然心力衰竭治療的“鐵三角”藥物：β受體阻滯劑、ACEI/ARB、醛固酮受體拮抗劑可有效改善患者的預(yù)后，但老年LVEF降低心力衰竭患者的再住院率及死亡率仍居高不下[12]。因此，老年LVEF降低心力衰竭患者的研究一直是臨床學(xué)者關(guān)注的熱點(diǎn)問題。既往研究證實(shí)[13]，心室重構(gòu)是心力衰竭患者發(fā)生、發(fā)展過程中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而在心室重構(gòu)中神經(jīng)內(nèi)分泌的激活如RAAS、SNS可發(fā)揮不良的調(diào)控作用。沙庫巴曲纈沙坦是第一個(gè)RAAS和腦啡肽酶雙重阻斷劑，該藥的作用機(jī)制可重疊互補(bǔ)，《2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急慢性心力衰竭診斷與治療指南》中首次將其推薦為心力衰竭的治療藥物之一[14]。該藥于2017年7月首次在我國上市，但有關(guān)其在高齡LVEF降低心力衰竭患者中的療效仍有待考究。

本研究結(jié)果顯示，研究組治療后的臨床總有效率高于對(duì)照組，可見沙庫巴曲纈沙坦治療老年LVEF降低心力衰竭患者，可進(jìn)一步提高治療效果。分析其原因，沙庫巴曲纈沙坦中的藥效具有兩個(gè)作用靶點(diǎn)：纈沙坦可通過抑制血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅰ型受體的結(jié)合而發(fā)揮作用，多方面改善機(jī)體心室重構(gòu);沙庫巴曲進(jìn)入機(jī)體后可抑制腦啡肽酶，腦啡肽酶可水解利鈉肽，通過抑制腦啡肽酶，可起到控制血壓、維持水鈉平衡、抑制心肌肥厚，進(jìn)而改善心室重構(gòu)[15-17]。LVEF值可判斷左心室的收縮功能及預(yù)后;LVEDD常用于評(píng)價(jià)機(jī)體心臟結(jié)構(gòu)，其數(shù)值變化可反映心室重構(gòu)情況;6 min步行試驗(yàn)、HR是臨床常用于反映機(jī)體心臟負(fù)荷的指標(biāo)[18-19]。BUN是人體蛋白質(zhì)代謝的主要終末產(chǎn)物，通常腎臟為排泄BUN的主要器官，當(dāng)人體腎功能出現(xiàn)問題時(shí)，eGFR下降，血BUN的濃度可迅速升高;Scr是人體肌肉代謝的產(chǎn)物，主要通過腎小球?yàn)V過，隨尿排出[20-21]。當(dāng)人體腎功能出現(xiàn)問題時(shí)，Scr會(huì)在體內(nèi)蓄積導(dǎo)致Scr值升高。本研究結(jié)果中兩組患者治療后心、腎功能均得到顯著改善，且沙庫巴曲纈沙坦治療者改善效果更佳，沙庫巴曲纈沙坦除了可延緩心室重構(gòu)，改善心功能外，藥物成分之一的纈沙坦還具有通過對(duì)入球小動(dòng)脈的擴(kuò)張作用，降低腎小球內(nèi)壓，增加腎臟血流量，可在一定程度上提高eGFR，改善腎臟功能[22-25]。另兩組不良反應(yīng)未見差異，可見沙庫巴曲纈沙坦安全性較好。此外，本研究入選樣本量偏小，可能導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚，后續(xù)將擴(kuò)大樣本量以進(jìn)一步觀察。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦治療老年LVEF降低心力衰竭患者，可有效改善患者心、腎功能，療效確切，且安全性較好，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值。

[參考文獻(xiàn)]

[1]? 高飛，易世娟，許曉潔.五苓散治療慢性心力衰竭的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].國際中醫(yī)中藥雜志，2018，40（12）：1160-1164.

[2]? 王欣玲，許嘉鴻.慢性心力衰竭患者的醫(yī)院-社區(qū)聯(lián)合雙向管理模式研究[J].國際心血管病雜志，2017，44（3）：189-191.

[3]? Zhou X，Tao Y，Chen Y，et al. Serum chemerin as a novel prognostic indicator in chronic heart failure[J]. J Am Heart Assoc，2019，8（15）：e012091.

[4]? 單瑞，楊培根.老年慢性心衰患者血清膽汁酸水平與炎癥因子及心室重構(gòu)的關(guān)系[J].天津醫(yī)藥，2018，46（1）：42-45.

[5]? 謝誠，葉靜，繆麗燕，等.61例心力衰竭患者血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲纈沙坦的應(yīng)用分析[J].中國藥房，2019，30（8）：1124-1127.

[6]? 黃崚.急性心力衰竭診斷和治療指南[J].疑難病雜志，2010，9（7）：557.

[7]? 張長(zhǎng)東，肖書娜，尚小珂，等.肺動(dòng)脈高壓患者壓力-容積關(guān)系分析與紐約心臟病協(xié)會(huì)心功能分級(jí)的相關(guān)性[J].中國介入心臟病學(xué)雜志，2017，25（9）：512-519.

[8]? 李平，李佑美.曲美他嗪聯(lián)合美托洛爾治療冠心病心力衰竭對(duì)血漿BNP影響及療效觀察[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2016，22（2）：126-128.

[9]? 付文科，孫玉發(fā)，郝衛(wèi)軍，等.左西孟旦治療老年缺血性心肌病所致急性失代償性心力衰竭的療效和安全性分析[J].中華老年心腦血管病雜志，2017，19（2）：153-155.

[10]? 徐琪，王洪旗，辛國勇.多病因?qū)夏晷牧λソ呋颊吲R床特征的影響分析[J].河北醫(yī)學(xué)，2018，24（9）：1512-1515.

[11]? 曹秋梅.老年心力衰竭的特點(diǎn)與優(yōu)化治療[J].中國醫(yī)刊，2012，47（5）：9-12.

[12]? Kjeldsen SE，Narkiewicz K，Burnier M，et al. The PARAGON heart failure trial-ongoing investigation of the angiotensin receptor antagonist/neprilysin inhibitor sacubitril/valsartan in heart failure patients with hypertension and preserved ejection fraction [J]. Blood Press，2019，28（4）：215-216.

[13]? 王欣麗，陳亮，姜紫凡，等.MTHFR C677T基因多態(tài)性與老年心力衰竭患者心室重構(gòu)的相關(guān)性[J].臨床薈萃，2017，32（3）：212-215，219.

[14]? 邊圓，王甲莉，程凱，等.2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)急性心力衰竭指南解讀[J].中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2016，25（7）：849-853.

[15]? 陳莉，逯偉達(dá)，吳媛媛，等.沙庫巴曲纈沙坦對(duì)射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭Ⅳ級(jí)患者生化指標(biāo)和左心室結(jié)構(gòu)的干預(yù)作用[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（5）：525-528.

[16]? Bonaventura A，Wohlford GF，Vecchié A，et al. In hospital initiation of sacubitril/valsartan：a new PARADIGM for acute decompensated heart failure？ [J]. J Cardiovasc Pharmacol，2019，74（1）：1-3.

[17]? 李江，曹佳寧，文嫻，等.沙庫巴曲纈沙坦治療老年人擴(kuò)張型心肌病致慢性心力衰竭的療效觀察[J].中華老年醫(yī)學(xué)雜志，2019，38（5）：520-524.

[18]? 余意君，劉濤，鄒武松，等.體外反搏改善缺血性心力衰竭患者療效及無創(chuàng)心功能檢測(cè)指標(biāo)[J].重慶醫(yī)學(xué)，2017，46（31）：4360-4363，4366.

[19]? 回亞男.超聲心動(dòng)圖評(píng)價(jià)心力衰竭模型大鼠心功能及其與血清B型鈉尿肽的關(guān)系[J].中國老年學(xué)雜志，2017， 37（23）：5799-5800.

[20]? 高小群，廉哲勛，齊玉軍，等.腎功能損傷對(duì)N末端B型利鈉肽原應(yīng)用于心力衰竭診斷的影響[J].中國循環(huán)雜志，2016，31（12）：1189-1193.

[21]? 徐磊，裴東，詹鵬，等.ICU急性失代償性心力衰竭患者腎功能惡化與患者死亡的相關(guān)性研究[J].中國急救醫(yī)學(xué)，2017，37（8）：699-704.

[22]? 牛瀟玉，趙曉燕.沙庫巴曲纈沙坦及培哚普利治療慢性心力衰竭的療效對(duì)比[J].重慶醫(yī)學(xué)，2019，48（11）：1874-1877.

[23]? Aimo A，Emdin M，Maisel AS. Sacubitril/valsartan，cardiac fibrosis，and remodeling in heart failure[J]. J Am Coll Cardiol，2019，73（23）：3038-3039.

[24]? 陳升強(qiáng).沙庫巴曲纈沙坦鈉聯(lián)合卡維地洛對(duì)慢性心力衰竭的療效研究[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2019，9（22）：69-71，105.

[25]? 董小偉，王紅雷，來利紅，等.沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合比索洛爾治療慢性心力衰竭的臨床研究[J].現(xiàn)代藥物與臨床，2018，33（11）：2791-2794.

（收稿日期：2019-09-05? 本文編輯：李亞聰）