潘嘉佳，鄭小冬，沈曉露，潘嬙微，何海珍，徐芳，余彩茶，凌思思

(溫州市人民醫(yī)院，溫州 325000)

宮腔粘連(intrauterine adhesinon，IUA)又稱Asherman綜合征。近年來，隨著宮腔侵入性操作、各種生殖道感染的增多以及宮腔鏡技術(shù)的發(fā)展普及，IUA的發(fā)病率及檢出率逐年上升。文獻(xiàn)報(bào)道流產(chǎn)后宮腔粘連發(fā)病率可高達(dá)19.1%，且與刮宮次數(shù)呈正相關(guān)關(guān)系[1]。中重度IUA已成為繼發(fā)不孕的主要病因，嚴(yán)重影響婦女的生殖健康。目前，宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)(transcervical resection of adhesion，TCRA)是治療IUA的首選治療方法[2]。然而，手術(shù)創(chuàng)面在愈合時(shí)往往會(huì)形成纖維性瘢痕，造成再次宮腔粘連。預(yù)防TCRA術(shù)后再粘連是IUA治療的一部分，亦是目前臨床關(guān)注的熱點(diǎn)問題。2017年美國婦科腹腔鏡協(xié)會(huì)(American Association of Gynecologic Laparoscopists，AAGL)指南[3]建議使用雌激素加或不加孕激素進(jìn)行術(shù)后激素治療，但沒有說明使用的雌激素劑量。因此，TCRA術(shù)后雌激素的給藥方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。目前對于口服雌激素的研究很多，臨床療效得到普遍認(rèn)可。但部分患者口服雌激素過程中因出現(xiàn)藥物性肝損害而停止使用，經(jīng)皮雌激素可以避免了肝臟首過效應(yīng)而受到青睞。而應(yīng)用經(jīng)皮雌激素對于預(yù)防粘連復(fù)發(fā)的研究報(bào)道較少，具體用藥劑量也仍存爭議。本研究比較分析不同劑量的經(jīng)皮雌激素對于IUA術(shù)后患者的治療效果和預(yù)后，尋求安全有效的用藥方案，以期為預(yù)防中重度宮腔粘連TCRA術(shù)后再粘連提供臨床參考。

資料和方法

一、研究對象

2017年5月至2019年5月我院收治的宮腔粘連患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)中國宮腔粘連診斷分級評分標(biāo)準(zhǔn)[4]診斷中重度IUA；年齡≥18周歲，≤40周歲；有宮腔鏡下宮腔粘連分離術(shù)指征且無手術(shù)禁忌；研究前6個(gè)月內(nèi)未使用過宮內(nèi)節(jié)育器；肝腎功能和凝血功能檢查正常；心電圖檢查未見有臨床意義的異常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有手術(shù)治療宮腔粘連史或生殖道畸形，如子宮縱膈等；絕經(jīng)患者；合并有其他生殖系統(tǒng)疾病如腫瘤、感染和結(jié)核；合并心、肝、腎、腦、肺等重要臟器或血液系統(tǒng)疾?。粦岩苫蛞阎加屑に匾蕾囆阅[瘤、乳腺癌、血栓栓塞性疾病、妊娠期等；未確診的陰道出血；有血栓性疾病史、家族史或血栓形成高危因素者；正在接受肝酶誘導(dǎo)劑或者抑制劑者；未控制的高血壓、糖尿病者等存在雌孕激素慎用或禁忌情況。

在研究時(shí)段內(nèi)共收治了IUA患者1 317例，其中初次接受宮腔鏡下機(jī)械性宮腔粘連分離術(shù)治療且由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富主任醫(yī)師主持的中重度宮腔粘連患者共299例。為了提高分組研究顯著性檢驗(yàn)可靠性，每組樣本量至少50例，最好超過100例，但限于我院資源和研究周期，符合本研究納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)的246例患者知情同意加入本研究。采用隨機(jī)數(shù)字表分組法將患者分配到不同的術(shù)后用藥組：試驗(yàn)組A(經(jīng)皮雌激素5 g組)，試驗(yàn)組B(經(jīng)皮雌激素10 g組)，對照組(口服雌激素組)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過；所有患者均簽署知情同意書。

二、治療方法

1.術(shù)前準(zhǔn)備：記錄受試者年齡、月經(jīng)經(jīng)量、生育史、既往妊娠史、既往刮宮史等；進(jìn)行術(shù)前評估：納入本試驗(yàn)的受試者在第1個(gè)月經(jīng)周期前一周期增殖晚期(月經(jīng)第11-14天)分別來院行B超檢查子宮內(nèi)膜厚度；閉經(jīng)患者不受限制；第1個(gè)月經(jīng)周期月經(jīng)干凈后來醫(yī)院就診，查血常規(guī)、肝腎功能、血脂、凝血功能，符合標(biāo)準(zhǔn)及不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的對象簽署知情同意書，同時(shí)行陰道準(zhǔn)備。

2.手術(shù)方法及術(shù)后常規(guī)處理：所有手術(shù)均由同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的婦科主任醫(yī)師實(shí)施，使用同一型號(hào)的宮腔鏡設(shè)備，機(jī)器設(shè)置數(shù)據(jù)保持一致。行靜脈全麻，在B超監(jiān)視下行宮腔鏡下機(jī)械性宮腔粘連分解術(shù)，按照常規(guī)流程進(jìn)行。術(shù)后常規(guī)給予透明質(zhì)酸鈉，術(shù)后放置Foley雙腔導(dǎo)尿管或COOK球囊，球囊內(nèi)注液3～4 ml，留置時(shí)間5～7 d，預(yù)防性使用抗生素3 d。

3.術(shù)后用藥方案：宮腔鏡手術(shù)當(dāng)月月經(jīng)周期(第1個(gè)月經(jīng)周期)第5天開始用藥。試驗(yàn)組A給予17-β雌二醇凝膠(愛斯妥，法杏，比利時(shí))2.5 g×1計(jì)量尺/次，外涂，2次/d；試驗(yàn)組B給予17-β雌二醇凝膠愛斯妥2.5 g×2計(jì)量尺/次，外涂，2次/d；對照組給予戊酸雌二醇(補(bǔ)佳樂，拜耳，德國)片2 mg/d，口服，2次/d。每一周期使用21 d，后10 d加用地屈孕酮片(達(dá)芙通，雅培，荷蘭)10 mg，口服，1次/d。同樣方法使用3周期。

經(jīng)皮雌激素具體使用方法：溫水洗凈肘窩和周圍皮膚，根據(jù)包裝內(nèi)卡尺定量后，將藥物均勻涂抹在肘窩處，按摩2 min至藥物充分吸收。

停藥指標(biāo)：中重度血脂異常、肝功異常；惡心嘔吐影響生活者；出現(xiàn)嚴(yán)重皮膚過敏反應(yīng)者。

4.術(shù)后隨訪：第2個(gè)月經(jīng)周期再進(jìn)行宮腔鏡檢查評估宮腔情況，部分患者因各種原因推遲至第3、4或者5周期再次行宮腔鏡探查，行宮腔形狀療效評定，宮腔粘連診斷分級評分；發(fā)現(xiàn)粘連復(fù)發(fā)者再次行TCRA術(shù)；3周期用藥結(jié)束后再次B超檢查子宮內(nèi)膜厚度；第4個(gè)周期月經(jīng)干凈后來院復(fù)查凝血功能、肝腎功能及血脂全套。剔除隨訪過程中失去聯(lián)系者及配合不理想的患者。

5.療效評估：(1)子宮內(nèi)膜厚度：B超沿中間矢狀面顯示子宮剖面，測定垂直于中線反射波的子宮前后肌層與內(nèi)膜交界面的最大距離，連續(xù)測量3次并取平均值。比較術(shù)前及3周期用藥結(jié)束后患者增殖晚期子宮內(nèi)膜厚度。(2)月經(jīng)恢復(fù)療效評定標(biāo)準(zhǔn)：治愈(月經(jīng)恢復(fù)正常)、好轉(zhuǎn)(較術(shù)前經(jīng)量增多，但未達(dá)正常水平)、無效(月經(jīng)與術(shù)前相比無明顯改善)。月經(jīng)改善包括治愈和好轉(zhuǎn)。(3)宮腔形態(tài)療效評定標(biāo)準(zhǔn)：治愈(宮腔形態(tài)正常，宮腔鏡下見雙側(cè)輸卵管開口)、好轉(zhuǎn)(宮腔形態(tài)基本正常，宮腔鏡下未見一側(cè)或雙側(cè)輸卵管開放)、無效(術(shù)后宮腔再粘連，需行二次手術(shù)治療)。有效包括治愈和好轉(zhuǎn)。

6.安全性評估：不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生率；凝血功能檢查、肝功能檢查及血脂全套各指標(biāo)術(shù)前及3周期用藥結(jié)束后變化。

三、觀察指標(biāo)

記錄放置球囊類型及放置球囊天數(shù)、宮腔鏡檢查時(shí)間、宮腔粘連診斷分級評分、術(shù)前和治療后增殖晚期內(nèi)膜厚度；觀察患者月經(jīng)恢復(fù)情況、宮腔形態(tài)恢復(fù)情況及治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、臨床資料總體情況

共246名符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患者知情同意加入研究，隨機(jī)分組后，每組82例。對照組因惡心、嘔吐反應(yīng)明顯退出1例，失訪1例；試驗(yàn)組A和B各失訪2例，最后每組80例。

240例患者年齡(31.76±5.34)歲(19～45歲)；產(chǎn)次0～3次，中位產(chǎn)次1次；流產(chǎn)次數(shù)0～8次，中位流產(chǎn)次數(shù)2次；就診原因均為經(jīng)量減少、閉經(jīng)、不孕等；術(shù)前內(nèi)膜厚度(5.04±2.34)mm(1～13 mm)。3組患者年齡、生產(chǎn)次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)、術(shù)后球囊放置天數(shù)比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；球囊放置類型、粘連程度及再次宮腔鏡探查時(shí)間構(gòu)成比均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表1)。

表1 患者一般臨床資料[(-±s)，P50(P25，P75)，n(%)]

二、治療前后子宮內(nèi)膜厚度和宮腔探查分級評分

1.子宮內(nèi)膜厚度：3組患者間術(shù)前增值晚期子宮內(nèi)膜厚度無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=0.907，P=0.405)；3組患者治療后子宮內(nèi)膜厚度均較術(shù)前顯著增厚(P<0.01)，且3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(F=8.677，P=0.000)，試驗(yàn)組B內(nèi)膜厚度較對照組顯著增加(P<0.01)(表2)。

2.宮腔探查分級評分：3組患者間首次宮腔探查分級評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=1.928，P=0.381)；3組患者再次探查宮腔分級評分均較首次探查顯著下降(P<0.01)，且3組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=7.716，P=0.021)，試驗(yàn)組B評分顯著低于其他兩組(P<0.01)(表2)。

表2 不同方案治療前后患者子宮內(nèi)膜厚度及宮腔粘連診斷分級評分[(-±s)，P50(P25，P75)]

注：與同組術(shù)前/初次探查比較，*P<0.01；與對照組比較，#P<0.01；與試驗(yàn)組A比較，?P<0.01

三、治療后月經(jīng)及宮腔形態(tài)恢復(fù)情況

1.月經(jīng)恢復(fù)情況：試驗(yàn)組A月經(jīng)改善率(治愈+好轉(zhuǎn))88.75%(71/80)，試驗(yàn)組B月經(jīng)改善率97.50%(78/80)，對照組月經(jīng)改善率93.75%(75/80)；試驗(yàn)組B月經(jīng)改善率高于試驗(yàn)組A和對照組，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.995，P=0.084)(表3)。

2.宮腔恢復(fù)情況：試驗(yàn)組A有效率(治愈+好轉(zhuǎn))71.25%(57/80)，試驗(yàn)組B有效率83.75%(67/80)，對照組有效率81.25%(65/80)；3組間有效率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(χ2=4.183，P=0.124)(表3)。

表3 術(shù)后月經(jīng)恢復(fù)情況及宮腔形態(tài)情況[n(%)]

四、宮腔鏡術(shù)后患者的一般情況

3組患者均成功完成手術(shù)，無子宮穿孔、破裂，無鄰近組織的熱損傷等并發(fā)癥，術(shù)中、術(shù)后生命體征平穩(wěn)。

五、治療過程中不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

用藥后3組患者均未出現(xiàn)腎功能損傷和血栓形成；3組患者術(shù)前和術(shù)后用藥后凝血指標(biāo)、血脂均無明顯異常。術(shù)后用藥后，試驗(yàn)組A和組B各1例谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，均<100 U/L；對照組(補(bǔ)佳樂組)谷丙轉(zhuǎn)氨酶和/或谷草轉(zhuǎn)氨酶升高6例，其中2例高于100 U/L，最高159 U/L，1例術(shù)后膽紅素偏高，升高至28.0 μmol/L；試驗(yàn)組肝功能異常率為1.25%(2/160)，顯著低于對照組肝功能異常率8.75%(7/80)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.782，P=0.020)。

討 論

嚴(yán)重IUA術(shù)后容易再次發(fā)生宮腔粘連，如何預(yù)防 TCRA 術(shù)后再粘連是保證手術(shù)療效的關(guān)鍵。目前臨床上防止粘連復(fù)發(fā)普遍采用的措施為子宮腔隔離屏障方法，即在內(nèi)膜修復(fù)的重要時(shí)期(損傷早期)隔離子宮腔創(chuàng)面，盡量避免創(chuàng)面纖維組織形成。另一方面，良好的內(nèi)膜修復(fù)再生可以根本上促進(jìn)IUA患者的受孕能力，也是提高IUA治療效果的重要舉措[5]。經(jīng)過國內(nèi)外大量的臨床研究證實(shí)雌激素在子宮內(nèi)膜中的修復(fù)作用。Johary等[6]進(jìn)行薈萃分析，認(rèn)為TCRA術(shù)后使用雌激素預(yù)防再粘連明確有效。Liu等[7]研究顯示術(shù)后應(yīng)用雌激素是影響宮腔鏡宮腔粘連分離術(shù)臨床療效的獨(dú)立因素。使用雌激素的原由是其可以增加殘存內(nèi)膜細(xì)胞的增殖能力，促進(jìn)內(nèi)膜上皮化，這一過程使無正常子宮內(nèi)膜組織覆蓋的基底層組織得到修復(fù)。目前使用雌激素的具體方案仍未得到統(tǒng)一，尤其在治療劑量的選擇方面尚未達(dá)成共識(shí)。

目前IUA術(shù)后雌激素的應(yīng)用還是以口服為主，但口服雌激素存在生物利用度低，肝功能異?；颊卟唤ㄗh使用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)雌激素可能會(huì)導(dǎo)致一些不利的危險(xiǎn)因素，如血脂代謝異常和凝血功能障礙[8]。經(jīng)皮雌二醇凝膠主要成分為17β-雌二醇，為天然雌激素，其經(jīng)皮給藥吸收約為用藥劑量的10%，一計(jì)量尺，即2.5 g凝膠，相當(dāng)于吸收1 500 μg的雌二醇，藥物在表皮角質(zhì)層有短暫的貯存。經(jīng)皮雌二醇凝膠具有吸收好、生物利用度高、使用方便的特點(diǎn)，且避免了肝臟首過效應(yīng)，減輕口服雌激素的副作用。已有研究[9-10]顯示：生殖領(lǐng)域內(nèi)膜準(zhǔn)備中采用經(jīng)皮途徑雌激素，臨床療效等到了肯定，且顯著減少了用藥持續(xù)時(shí)間或用藥總量；同時(shí)顯示經(jīng)皮雌二醇凝膠組的血清E2水平升高更為理想。最近也有研究[11]認(rèn)為雌二醇凝膠治療后更接近育齡期婦女E2和E1的比例。因此，經(jīng)皮雌激素在需要雌激素治療的各領(lǐng)域中的應(yīng)用成為研究熱點(diǎn)。

目前國內(nèi)對經(jīng)皮雌激素用于IUA患者TCRA術(shù)后的研究較少。池余剛等[12]按照美國生育協(xié)會(huì)(American Fertility Society，AFS)分類評分標(biāo)準(zhǔn)診斷的48例中重度宮腔粘連患者，采用前瞻性單盲隨機(jī)方法，TCRA術(shù)后使用雌二醇凝膠經(jīng)皮給藥，5 g/d，每天2次，連續(xù)治療1月，顯示經(jīng)皮和口服雌激素均可以顯著改善患者術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度情況，從而增加月經(jīng)量；認(rèn)為經(jīng)皮雌二醇凝膠應(yīng)用于中、重度IUA術(shù)后輔助治療，有效、方便且副作用少，但該研究中研究對象例數(shù)不多，可靠性受到一定影響，需要通過增加病例數(shù)行進(jìn)一步研究。何萍等[11]研究同樣采用AFS分類標(biāo)準(zhǔn)，中、重度 IUA 患者TCRA術(shù)后使用雌二醇凝膠(72例)經(jīng)皮給藥，每天10 g，分2次周期給藥，以口服補(bǔ)佳樂(64例)每天6 mg為對照組，結(jié)果顯示經(jīng)皮雌二醇凝膠組血清雌二醇濃度波動(dòng)小，而且可增加IUA患者術(shù)后子宮內(nèi)膜厚度，且經(jīng)皮途徑雌二醇具有使用方便、不良反應(yīng)小的特點(diǎn)。2017年《雌二醇凝膠臨床應(yīng)用指導(dǎo)建議》[13]提出其可應(yīng)用于宮腔粘連術(shù)后需要雌激素支持內(nèi)膜生長的患者。本研究采用中國的IUA分級評分標(biāo)準(zhǔn)診斷中重度IUA，選擇兩種劑量經(jīng)皮雌激素(5 g/d和10 g/d)，TCRA術(shù)后連續(xù)使用3周期，以口服雌激素補(bǔ)佳樂2 mg/次，2次/d為對照組；每組80例，治療前一般臨床資料、增值晚期子宮內(nèi)膜厚度和宮腔探查分級評分差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性；三組治療后子宮內(nèi)膜厚度改善，宮腔探查分級評分下降，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，顯示不同給藥方式包括經(jīng)皮給藥可以促進(jìn)子宮內(nèi)膜修復(fù)，改善中重度IUA的預(yù)后，結(jié)果與其他研究[11-12]相似。

回顧已有文獻(xiàn)，雌激素應(yīng)用中、重度宮腔粘連患者的劑量差異很大，從每日2 mg雌二醇或等效激素至12 mg雌二醇，大多數(shù)研究采用口服雌激素，劑量選擇爭議較大。部分臨床資料顯示，中小劑量的雌激素治療中重度宮腔粘連預(yù)后欠佳，大劑量的雌激素具有更好的效果。Myers等[14]研究顯示，IUA患者術(shù)后采用雌激素的劑量明顯大于生理水平，將更有助于修復(fù)殘存的子宮內(nèi)膜。顏艷等[15]對60例IUA患者行TCRA術(shù)后輔助雌激素序貫孕激素治療患者進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)使用雌激素的劑量分為高劑量組(12 mg/d)和低劑量組(4 mg/d)，結(jié)果顯示總有效率高劑量組顯著高于低劑量組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但也有研究認(rèn)為大劑量雌激素預(yù)防再粘連效果不肯定。最近有一隨機(jī)對照研究[16]，中重度IUA患者行TCRA術(shù)后，根據(jù)采用雌激素的劑量分為低劑量組(雌二醇2 mg)和高劑量組(雌二醇6 mg)，評價(jià)不同劑量雌激素的治療效果，比較兩組TCRA術(shù)前后的月經(jīng)情況和AFS評分，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，此項(xiàng)研究顯示術(shù)后輔助使用高劑量雌激素并沒有得到更大的益處。另一項(xiàng)隨機(jī)對照研究[17]探討不同水平雌激素(戊酸雌二醇4 mg/d、8 mg/d和12 mg/d)對于中重度IUA患者的治療效果，在中度IUA患者中，8 mg/d組和12 mg/d組與4 mg/d組相比較，在改善月經(jīng)情況、促進(jìn)宮腔形態(tài)恢復(fù)及增加子宮內(nèi)膜厚度方面具有顯著優(yōu)勢，而8 mg/d組和12 mg/d組之間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而在重度IUA患者中，三組間各指標(biāo)均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。結(jié)果顯示不同水平雌激素輔助治療IUA患者的效果與粘連程度有關(guān)；在中度IUA患者中，適當(dāng)加大雌激素的劑量可以增加治療的臨床效果，但是劑量越大，用藥風(fēng)險(xiǎn)越大；而在重度IUA患者中，增加雌激素劑量未能增加治療的臨床效果。Liu等[18]回顧性分析了中重度IUA患者TRCA術(shù)后兩種劑量的戊酸雌二醇口服(10 mg/d和4 mg/d)效果，結(jié)果顯示兩組AFS評分無明顯差異，不支持IUA患者術(shù)后使用大劑量雌激素。大劑量雌激素的臨床效果有待進(jìn)一步證實(shí)，而且應(yīng)用高劑量雌激素，會(huì)增加藥物副作用的發(fā)生，包括促進(jìn)血栓形成、增加乳腺病變的發(fā)生，從而影響患者的身心健康。目前臨床上多主張使用中小劑量雌激素。2015年中華醫(yī)學(xué)會(huì)《宮腔粘連臨床診療專家共識(shí)》[4]指出，IUA患者行TCRA術(shù)后應(yīng)用雌激素預(yù)防再次粘連的推薦劑量為2～4 mg/d，并且建議聯(lián)合使用其他方法以提高IUA的治療效果。

不同劑量雌激素用于IUA術(shù)后的研究結(jié)果不一致，可能與目前不同研究采用不同種類的IUA分級評分標(biāo)準(zhǔn)，以致各研究間的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致而缺乏可比性。本研究同時(shí)進(jìn)一步分析研究不同劑量經(jīng)皮雌激素的臨床效果，結(jié)果顯示發(fā)現(xiàn)10 g劑量組雌二醇凝膠治療后子宮內(nèi)膜厚度較口服組增加，分級評分較口服組下降，而5 g劑量組的效果和口服組無明顯差異；不同劑量經(jīng)皮雌激素之間效果比較，子宮內(nèi)膜厚度、月經(jīng)恢復(fù)和宮腔形態(tài)恢復(fù)差異不明顯，而分級評分有明顯下降。本研究采用的是中國IUA分級評分標(biāo)準(zhǔn)，納入與治療結(jié)局密切相關(guān)的臨床指標(biāo)，包括粘連范圍、粘連性質(zhì)、輸卵管開口狀態(tài)、子宮內(nèi)膜厚度(增殖晚期)、月經(jīng)狀態(tài)、既往妊娠史和刮宮史，總體對預(yù)后的預(yù)測價(jià)值更大。10 g雌二醇凝膠相當(dāng)于6 mg補(bǔ)佳樂片，屬中等劑量；結(jié)果顯示10 g經(jīng)皮雌激素較5 g可以降低分級評分，對于提高妊娠率和活胎率，臨床應(yīng)用有更大的價(jià)值。

本研究也比較了不同藥物的不良反應(yīng)發(fā)生情況，試驗(yàn)組A和B各有1例肝功能輕度異常，不影響藥物的使用，肝功能異常發(fā)生率為1.25%(2/160)，屬于少見，低于對照組發(fā)生率(8.75%，7/80)，且對照組2例為中度肝功能異常。三組均未發(fā)生明顯的血脂、凝血功能異常，顯示經(jīng)皮雌激素使用是安全的，特別對肝功能異?；蚝喜⒙愿尾』颊?，經(jīng)皮雌激素的應(yīng)用價(jià)值更大。

綜上所述，本研究通過隨機(jī)對照前瞻性研究，確認(rèn)經(jīng)皮雌二醇用于中重度IUA術(shù)后輔助治療的有效性和安全性，且較大劑量方案的臨床應(yīng)用具有更大的價(jià)值。但本研究限于研究周期限制，隨訪時(shí)間短，最終未深入研究是否增加妊娠率和活胎率，往后將繼續(xù)增加樣本和延長隨訪年限，進(jìn)一步評價(jià)經(jīng)皮雌激素的對IUA患者妊娠等預(yù)后的影響。