杜夢陽，姜琳，宋瑩，許晶晶，唐曉芳，趙雪燕，高展，陳玨，宋雷，楊躍進，徐波，袁晉青

對比劑腎病（CIN）是常見的介入治療并發(fā)癥之一，往往增加住院時間，且無有效的治療方法。目前認為充分水化、減少對比劑用量及避免離子高滲型對比劑使用是有效的預防方法[1-2]。近年來，低滲和等滲對比劑的使用較高滲對比劑明顯減少了CIN的發(fā)生率[3-4]。而等滲對比劑的使用較低滲對比劑是否帶來更多的獲益，尚未見統(tǒng)一的結論[5-6]。國內關于等滲和低滲對比劑對接受經皮冠狀動脈介入治療（PCI）后CIN 影響的研究報道較少，尤其缺乏大樣本長期隨訪的研究數(shù)據(jù)。本研究的目的旨在對使用等滲對比劑與PCI 后CIN 及2 年全因死亡率的相關性進行分析探討。

1 資料與方法

研究對象：連續(xù)入選2013 年1 月1 日至12月31 日于我院就診并接受PCI 的患者9 903 例，其中男性7 652 例，女性2 251 例，平均年齡（58.3±10.2）歲，根據(jù)使用對比劑類型分為等滲對比劑組（n=1 691）和低滲對比劑組（n=8 212）。排除標準：年齡小于18 歲；缺失術前或術后血清肌酐（Scr）值；缺失對比劑用量；住院期間死亡。

治療與資料收集：所有患者根據(jù)冠狀動脈病變情況在臨床醫(yī)師判斷下進行PCI。按常規(guī)方法置入支架。圍術期及術中抗血小板及抗凝治療依據(jù)相關指南進行[7]。所應用的等滲對比劑為碘克沙醇（商品名威視派克，美國GE Healthcare 公司），其他對比劑均為低滲對比劑，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺。對比劑的選擇由介入醫(yī)師根據(jù)病情決定。對腎功能不全患者由臨床醫(yī)師根據(jù)心臟功能情況進行術前12～24 h 至術后12～24 h 水化，水化速率為0.5～1 ml/（kg·min）。所有患者術后至少0.9%氯化鈉1 000 ml 持續(xù)靜脈緩慢滴注。術后兩組冠心病患者均采用阿司匹林（100 mg，每天1 次）和氯吡格雷（75 mg，每天1 次）或替格瑞洛（90 mg，每天2 次）的雙聯(lián)抗血小板治療至少1 年。資料來源于我院介人導管室及信息中心。從住院病歷和介入治療記錄中收集患者的一般臨床資料、實驗室檢查結果和介入治療資料。

定義：CIN 診斷標準采用歐洲泌尿放射學會診斷標準[8]，即 PCI 后Scr 絕對值升高≥44.2 μmol/L（0.5 mg/dl）或較基線值升高≥25%。估算腎小球濾過率（eGFR ）使用改良腎病膳食公式（MDRD ），即eGFR [ml/（min·1.73 m2）]=186×Scr-1.154× 年齡-0.203（女性×0.742 ）。CIN 的危險因素評分采用2004 年Mehran 等[9]提出Mehran 評分系統(tǒng)將各項得分進行加和，評分標準包括：低血壓（5 分）、使用主動脈內球囊反搏（5 分 ）、慢性心力衰竭（5 分）、年齡＞75 歲（4 分）、貧血（3 分）、糖尿?。? 分）、對比劑用量（每100 ml，1 分）及腎功能情況 [Scr＞ 1.5 mg/dl，4 分。eGFR 40～60 ml/（min·1.73 m2），2 分 ；20～40 ml/（min·1.73 m2），4 分；＜20 ml/（min·1.73 m2），6 分]。

隨訪方法：隨訪時間為住院期間、PCI 后 l 個月、6 個月、l 年和2 年，包括門診隨訪、電話隨訪和書信隨訪，主要記錄全因死亡等不良事件。

統(tǒng)計方法：使用SPSS 24.0 版本軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用兩個獨立樣本t 檢驗，計數(shù)資料以百分比（%）表示，兩組間比較采用卡方檢驗。采用多因素回歸分析研究等滲對比劑與CIN 的相關性。采用Kaplan-Meier 生存分析評價不同組別之間術后2年的全因死亡率，不同組別之間的全因死亡率比較采用log-rank 檢驗。采用Cox 回歸分析對2 年全因死亡的預測因素進行分析。所有統(tǒng)計方法P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者基線特征及PCI 情況（表1）

與低滲對比劑組比，等滲對比劑組的年齡更大、男性比例更低，合并高血壓病史、冠狀動脈旁路移植術史的患者比例更高，合并吸煙史和急性ST 段抬高型心肌梗死的患者比例更低（P 均＜0.05）。兩組的2 型糖尿病病史、高脂血癥病史、心肌梗死病史及穩(wěn)定性冠心病的患者比例差異均無統(tǒng)計學意義（P均＞0.05）。等滲對比劑組的左心室射血分數(shù)、術前eGFR、橈動脈入路的比率均低于低滲對比劑組；而術前、術后Scr、SYNTAX 評分和對比劑用量、主動脈內球囊反搏使用率、三支病變比率均高于低滲對比劑組（P 均＜0.05）。兩組的慢性閉塞性病變比率、支架個數(shù)、介入治療成功率、Mehran 評分差異均無統(tǒng)計學意義（P 均＞0.05）。

2.2 等滲對比劑與CIN 發(fā)生率的相關性

等滲對比劑組CIN 發(fā)生率明顯低于低滲對比劑組（6.2% vs 9.0%，P＜0.001，表1）。經過逐步校正年齡、性別、糖尿病、急性ST 段抬高型心肌梗死、術前eGFR、左心室射血分數(shù)、對比劑用量及Mehran 評分的多因素回歸發(fā)現(xiàn)，應用等滲對比劑始終是CIN 的獨立預測因素（OR=0.629，95%CI：0.495～0.799，P＜0.001）。

表1 兩組患者線特基征及PCI 情況（）

注：PCI：經皮冠狀動脈介入治療；eGFR：估算腎小球濾過率

2.3 2 年全因死亡率的影響因素分析

共9 848 例患者完成了2 年隨訪，隨訪率99.4%。等滲對比劑組和低滲對比劑組的2 年全因死亡分別為30 例（1.8%）和69 例（0.8%），Kaplan-Meier 生存曲線提示兩組間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.001，圖1）。

圖1 兩組患者2 年隨訪的Kaplan-Meier 生存曲線

采用Cox 回歸分析對2 年全因死亡的預測因素進行分析，納入的變量包括：年齡、性別、2 型糖尿病、吸煙、急性ST 段抬高型心肌梗死、術前eGFR、SYNTAX 評分、左心室射血分數(shù)、等滲對比劑、CIN 和Mehran 評分。結果顯示，相比于低滲對比劑，等滲對比劑并不是2 年全因死亡的獨立危險因素（OR=0.744,95%CI：0.438～1.263，P=0.273）；年齡、2 型糖尿病及較低的左心室射血分數(shù)是2 年全因死亡率的獨立預測因素（P 均＜0.05）。（表2）

表2 PCI 后2 年全因死亡的Cox 回歸分析

3 討論

本研究主要的結果如下：（1）等滲對比劑組患者中發(fā)生CIN 的比率明顯低于低滲對比劑組，經多因素分析顯示等滲對比劑始終是CIN 的獨立預測因素；（2）應用等滲對比劑不是2 年全因死亡的獨立預測因素。

CIN 是PCI 后的常見并發(fā)癥之一，輕微的Scr升高即可造成不良的預后，目前CIN 的確切機制尚不清楚。對比劑滲透壓一直被認為是引發(fā)CIN 的重要因素，因為較高的滲透壓有滲透性利尿作用，進而激活腎素—血管緊張素系統(tǒng)，減少血容量影響腎灌注，最終導致腎功能損傷。自從低滲和等滲對比劑取代高滲對比劑以來，臨床上的CIN 發(fā)生率明顯降低[3-4]。

目前臨床使用的低滲對比劑有多種類型，包括碘海醇、碘帕醇、碘氟醇、碘普胺，滲透壓為600～800 mOsm/kg，而等滲對比劑為碘克沙醇，滲透壓為290 mOsm/kg。本研究中，基線資料顯示等滲對比劑組的術前Scr 更高，可見臨床醫(yī)生對于腎功能更差的患者傾向于選擇應用等滲對比劑，而結果仍得出等滲對比劑組的CIN 發(fā)生率明顯低于低滲對比劑組，不同的因素校正后均提示等滲對比劑能降低CIN 發(fā)生率。很多研究得出了與我們一致的結論，Aspelin 等[10]在129 例患者的隨機雙盲研究中對比了碘克沙醇和碘海醇在冠狀動脈造影后CIN 發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇組和碘海醇組的CIN 發(fā)生率分別為3%和26%。此后，McCullough 等[11]對16 個隨機雙盲對照試驗進行了Meta 分析綜合對比了碘克沙醇和幾種低滲對比劑，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇的CIN 發(fā)生率更低（2.4% vs 6.2%）。

然而，關于低滲和等滲對比劑的優(yōu)劣遠未得出統(tǒng)一結論。From 等[12]納入了36 個隨機對照試驗共7 166 例患者，發(fā)現(xiàn)碘克沙醇與幾種低滲對比劑相比并無優(yōu)勢。其原因可能與下列因素有關：（1）不同研究采用的CIN 定義不完全一致；（2）不同研究對比的低滲對比劑種類不盡相同，其中碘克沙醇與碘海醇的對比研究多得出了碘克沙醇更優(yōu)的結論[12]；（3）導致CIN 的主要因素可能并非對比劑的滲透壓，而是其他未知的因素，如對比劑的粘滯性。

目前認為除了滲透壓是影響腎功能的重要因素以外，對比劑的粘滯性也是不容忽視的重要因素。血管內血液流動阻力與血液黏度成正比，高黏度的對比劑增加腎小管內壓力，阻礙腎小球濾過，引起腎髓質血流下降，使得對比劑滯留時間延長，加劇了對比劑對腎臟的直接毒性作用[13]。等滲對比劑盡管滲透壓較低，但其黏度更高，抵消了其滲透壓的優(yōu)勢，而稍高的滲透壓可被水化降低，因此部分研究發(fā)現(xiàn)等滲對比劑反而可能因其黏度更高而增加CIN 發(fā)生。

盡管在本研究中等滲對比劑的CIN 發(fā)生率更低，但與低滲對比劑相比，等滲對比劑并不是2 年全因死亡的獨立危險因素。對比劑對腎功能損傷的機制尚待進一步研究來揭示，也期待由此為研制更安全的新型對比劑指明研究方向。

本研究存在一定的局限性：（1）本研究為回顧性研究，對比劑的選擇可能存在一定偏倚，還有待隨機對照研究加以驗證；（2）對照組中的低滲對比劑為多種類型，存在一定的混雜因素；（3）本研究人群腎功能不全患者比例較低，僅能反映低?；颊逤IN 發(fā)生率及遠期預后。

結論:（1）等滲對比劑較低滲對比劑能減少PCI后CIN 發(fā)生率；（2）等滲對比劑不是PCI 后遠期全因死亡的獨立預測因素。