方味味 劉桂凌 李慶根 趙文曼 陳曉莉 李丹丹

230000 合肥，安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院

腹膜透析作為慢性腎臟病患者(CKD)主要的治療方法之一，和血液透析相比能較好的保護患者殘余腎功能，具有生存優(yōu)勢[1]。隨著腹膜透析技術的成熟，腹膜透析患者逐漸增多，腹膜透析相關性感染(peritoneal dialysis-related infections，PDRI)發(fā)生率逐年降低，但PDRI治療失敗仍是腹膜透析患者退出腹膜透析及病死率增加的主要原因[2]。國外腹透中心報道PDRI的發(fā)生率為0.06～1.66次/病人年[3]，我國腹透中心報道為0.14～0.17次/病人年[4-8]。且目前診斷PDRI多是出現(xiàn)了感染相關的臨床癥狀才診斷及治療，顯得滯后，因此PDRI的及時預測及早期診斷顯得尤為重要。

中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)、血小板與淋巴細胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是近年來新提出的炎癥因子，已有研究表明其與炎癥反應有關[9-10]，但在腹膜透析患者中，NLR及PLR與PDRI的關系的研究仍較少，且對PDRI的診斷價值尚不明確。本研究主要觀察NLR、PLR在PDRI中的臨床意義，并與傳統(tǒng)炎癥指標超敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)做比較，探討NLR、PLR聯(lián)合檢測在PDRI中的診斷價值。

資料與方法

一、研究對象

納入2016年1月至2018年12月就診安徽醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院腎臟內(nèi)科的腹膜透析患者。納入標準：(1)年齡≥18歲且≤70歲；(2)透析齡≥3個月的腹膜透析患者。排除標準：(1)合并惡性腫瘤、惡性血液系統(tǒng)疾?。?2)近1月發(fā)生急性或慢性感染；(3)資料收集不全以及拒絕參與研究的患者。最終納入71例診斷為PDRI的腹膜透析患者以及同期入院行腹膜功能和透析充分性評估的102例腹膜透析患者，共納入173例研究對象。根據(jù)新近頒布的《ISPD腹膜炎預防與治療建議：2016年更新》和《ISPD導管相關感染的建議：2017年更新》[11]，PDRI分為腹膜透析導管相關性感染和腹膜透析相關性腹膜炎。腹膜透析導管相關性感染又分為導管出口處感染和隧道感染。導管出口處感染是指導管出口處出現(xiàn)膿性分泌物，伴或不伴導管出口處皮膚紅斑；隧道感染是指沿皮下隧道走行處出現(xiàn)紅腫或觸痛，或超聲檢查證實的沿皮下導管隧道積液。腹膜透析相關性腹膜炎至少符合下列3項中2項或以上者可診斷：(1)腹痛和(或)透出液渾濁，伴或不伴發(fā)熱；(2)腹透液白細胞計數(shù)超過100×106/L，其中多形核中性粒細胞達50%以上；(3)透出液微生物培養(yǎng)陽性。本研究納入的71例PDRI患者中，3例發(fā)生導管出口處感染，1例發(fā)生隧道感染，其余67例為腹膜炎患者。

二、研究方法

共納入173例患者，納入指標包括年齡、性別、有無糖尿病病史、腹透液白細胞計數(shù)、血鉀、血鈣、血鎂、血磷、血紅蛋白、血清白蛋白、總膽固醇、三酰甘油、hs-CRP、NLR及PLR。先根據(jù)是否發(fā)生PDRI分為PDRI組與非PDRI組，分析上述指標與PDRI之間的關系。采用ROC曲線得出NLR、PLR最佳截斷值為5.300、215.928，再分別根據(jù)NLR和PLR的最佳截斷值分為高NLR組(NLR>5.300)、低NLR組(NLR≤5.300)，高PLR組(PLR>215.928)、低PLR組(PLR≤215.928)，分析其他指標及感染的發(fā)生與NLR、PLR之間的關系。

三、統(tǒng)計學處理

結(jié) 果

一、PDRI組與非PDRI組患者的一般資料比較

根據(jù)是否發(fā)生PDRI分組，其中PDRI組71例，非PDRI組102例。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣方面的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。PDRI組血清白蛋白、血磷、血鎂明顯低于非PDRI組，而腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、NLR及PLR明顯高于非PDRI組，且兩組間差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表1)

二、腹膜透析相關性感染的相關因素分析

用Spearman相關分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血鎂、血磷與PDRI呈負相關(均P<0.01)，腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、NLR、PLR與PDRI呈正相關(均P<0.01)。(表2)

三、低NLR組與高NLR組患者的一般資料比較

根據(jù)ROC曲線(圖1)得出NLR的最佳截斷值為5.300，根據(jù)最佳截斷值進行分組，低NLR(NLR≤5.300)組有114例患者，高NLR(NLR>5.300)組有59例患者。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷、膽固醇、三酰甘油方面差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。在血清白蛋白、血鎂、腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、PLR以及PDRI的例數(shù)方面差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(表3)

四、NLR的相關因素分析

Spearman相關分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血鎂與NLR呈負相關(均P<0.01)，腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、PLR、PDRI例數(shù)與NLR呈正相關(均P<0.01)。(表4)

表1 PDRI組與非PDRI組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值

表2 各變量與腹膜透析相關性感染發(fā)生的相關性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值

表3 低NLR組與高NLR組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值，PDRI為腹膜透析相關性感染

表4 各指標與NLR的相關性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值，PDRI為腹膜透析相關性感染

五、低PLR組與高PLR組患者的一般資料比較

根據(jù)ROC曲線(圖1)得出PLR的最佳截斷值為215.928，根據(jù)最佳截斷值進行分組，低PLR組(PLR≤215.928)組有122例患者，高NLR(NLR>5.300)組有51例患者。兩組在性別、年齡、糖尿病患病率、血紅蛋白、血鉀、血鈣、血磷方面、膽固醇、三酰甘油方面差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)。在血清白蛋白、血鎂、腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、NLR以及PDRI的例數(shù)方面差異有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。(表5)

六、PLR的相關因素分析

Spearman相關分析結(jié)果顯示，血清白蛋白、血磷、血鎂與PLR呈負相關(均P<0.05)，腹透液白細胞計數(shù)、hs-CRP、NLR、PDRI例數(shù)與PLR呈正相關(均P<0.01)。(表6)

七、Logistic回歸分析

單因素分析結(jié)果顯示低血清白蛋白、低血鎂、低血磷、高hs-CRP、高NLR及高PLR是PDRI的危險因素(均P<0.01)；校正混雜因素后進行多因素分析，低血清白蛋白、高hs-CRP及高NLR是PDRI危險因素(均P<0.05)。(表7)

八、NLR、PLR、NLR聯(lián)合PLR對腹膜透析相關性感染的診斷價值

NLR預測PDRI的AUC為0.814(95%CI：0.750～0.878)，敏感度及特異度分別為64.8%、87.3%；PLR預測PDRI的AUC為0.716(95%CI：0.636～0.797)，敏感度和特異度分別為53.5%、87.3%；NLR聯(lián)合PLR預測PDRI的AUC為0.988，敏感度和特異度94.4%、98.0%、hs-CRP預測PDRI的AUC為0.979(95%CI：0.963～0.994)，敏感度及特異度分別為93.0%、90.2%。相比于傳統(tǒng)炎癥因子hs-CRP，NLR聯(lián)合PLR能更好的預測PDRI的發(fā)生。(圖1)

討 論

PDRI是腹膜透析主要并發(fā)癥之一，有研究表明PDRI發(fā)生率越高，其全因死亡率越高[2]。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期治療PDRI顯得尤為重要。NLR、PLR是目前公認的新興炎癥標志物，其廉價、易獲得、無創(chuàng)且低費用。在腫瘤、心血管疾病、腎臟疾病及炎癥性腸病等慢性炎癥性疾病的預后評估中越來越受重視[9-10，12]。

表5 低PLR組與高PLR組一般資料比較

注：Hb為血紅蛋白，Alb為白蛋白，TC為膽固醇，TG為三酰甘油，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值，PDRI為腹膜透析相關性感染

表6 各指標與PLR的相關性分析

注：Alb為白蛋白，腹透液WBC為腹透液白細胞計數(shù)，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值，PDRI為腹膜透析相關性感染

表7 腹膜透析相關性感染的Logistic回歸分析

注：Alb為白蛋白，hs-CRP為超敏C反應蛋白，NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值，PLR為血小板與淋巴細胞比值

圖1 NLR、PLR、hs-CRP、NLR聯(lián)合PLR對PDRI預測的ROC曲線

有研究證明，在腹膜透析患者中，升高的NLR與心血管事件發(fā)生率及全因死亡率有關[13]。Okyay等[14]研究表明NLR不僅與CKD患者的疾病進展有關，而且透析前及透析后的CKD患者NLR、IL-6及hs-CRP均高于正常人，NLR與IL-6及hs-CRP呈正相關。本研究證明NLR與hsCRP呈正相關，與其他研究一致。中性粒細胞主要在機體非特異性免疫防御中起作用，在炎癥狀態(tài)下，其可以分泌多種因子，而淋巴細胞凋亡增加，導致NLR升高[15]。NLR可作為炎癥狀態(tài)的指標，比單獨的中性粒細胞更加具有代表性。本研究根據(jù)不同指標分組都表明NLR與PDRI呈正相關，提示NLR可以作為預測PDRI的新指標。

國外有研究表明在血液透析患者中，PLR與hs-CRP及全因死亡率呈正相關，高PLR組促紅細胞生成素使用的劑量及全因死亡率亦增加，可能與體內(nèi)炎癥狀態(tài)有關[16]。血小板增多是急性期反應，在機體發(fā)生感染時可刺激巨核細胞增生，造成血小板增多[17]。金凱等[18]研究發(fā)現(xiàn)，早期PLR是ICU老年重癥感染患者預后的獨立危險因素，高PLR組hs-CRP及病死率明顯升高。Gary等[19]研究發(fā)現(xiàn)在肢端缺血患者中PLR與炎癥指標如hs-CRP及纖維蛋白原相關。這些研究都表明PLR是一個有價值的新型炎癥標志物。在本研究中，感染組PLR顯著高于非感染組，在PLR較高的患者，其hs-CRP有明顯的升高，且PDRI的發(fā)生也明顯高于低PLR組，兩組間差異具有統(tǒng)計學意義，與國外研究一致，提示PLR可以作為預測PDRI的一個新指標。

目前對于NLR、PLR對炎癥的預測作用尚無統(tǒng)一定論。國內(nèi)有研究證明在血液透析患者中NLR相比于PLR能更好的預測炎癥狀態(tài)[20]。國外一項納入62例透析患者(其中腹膜透析患者34例，血液透析患者28例)的橫斷面研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)高PLR組(PLR≥140)NLR、IL-6和TNF-α水平顯著高于低PLR組(PLR<140)，PLR較NLR能更好地預測炎癥狀態(tài)[21]。本研究中NLR預測PDRI的靈敏度及特異度均高于PLR，但二者AUC均大于0.70，都有較好的預測作用。此外，NLR聯(lián)合PLR預測感染發(fā)生時的AUC及靈敏度、特異度較傳統(tǒng)炎癥因子hs-CRP更高，為PDRI的早期診斷提供了幫助。

本研究中，PDRI組、高NLR組、高PLR組血清白蛋白低于非PDRI組、低NLR組、低PLR組。目前普遍認為，低白蛋白血癥不僅是代表營養(yǎng)不良的指標，也是代表炎癥的指標。當機體處于炎癥狀態(tài)時，一些炎癥因子可促進蛋白質(zhì)分解代謝，蛋白質(zhì)合成減少，從而導致營養(yǎng)不良；當機體處于營養(yǎng)不良時，組織間隙液體增多導致胃腸道水腫，破壞黏膜屏障，引起腸道內(nèi)細菌和毒素轉(zhuǎn)移，導致機體處于炎癥狀態(tài)[22]。并且國內(nèi)外均有研究表明NLR、PLR與血清白蛋白呈負相關[23-24]。以上可以解釋為何本研究中PDRI與血清白蛋白呈負相關。已有研究證明在腹膜透析患者中，血鎂與hs-CRP呈負相關，低血鎂與炎癥及營養(yǎng)不良相關，可增加腹膜透析患者的死亡率[25]。本研究低血鎂與PDRI呈負相關，與國外研究一致。本研究中PDRI組血磷低于非感染組，且與PDRI呈負相關。具體機制考慮與透析方式、膜轉(zhuǎn)運特性、殘腎功能及患者飲食有關[26]。

綜上所述，我中心PDRI人群與未發(fā)生PDRI的腹膜透析患者相比，NLR、PLR、腹透液白細胞計數(shù)及hs-CRP水平明顯升高，而白蛋白、血鎂、血磷明顯降低。且高NLR、高hs-CRP、低血清白蛋白是PDRI危險因素。此外，NLR聯(lián)合PLR對PDRI的臨床診斷敏感性及特異性均優(yōu)于hs-CRP。