詹恬恬 邵命海 葉朝陽 王琛 周圓 曹曉娟 錢祎玲

201203 上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科

多囊腎是一種遺傳性疾病，通常在40～60歲時(shí)導(dǎo)致終末期腎病，其特征是腎臟進(jìn)行性增大，伴有較多囊腫、腎區(qū)疼痛、血尿和高血壓。多囊腎常伴有肝、脾、卵巢等器官囊腫，以多囊肝最為多見。因此，有時(shí)會(huì)單純認(rèn)為多囊肝為多囊腎的并發(fā)癥，但是這些囊性綜合征與Caroli病之間的聯(lián)系也是極其密切的。懷疑、篩查和及時(shí)診斷多囊腎患者中是否存在Caroli病，可延長患者的生存期及判斷患者的預(yù)后[1]。

病 例 資 料

患者，男性，34歲，于1997年因肉眼血尿發(fā)現(xiàn)有多囊腎，尿培養(yǎng)顯示為結(jié)核菌感染，經(jīng)正規(guī)治療后痊愈。2010年見肉眼血尿，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診為腎囊腫破裂出血，服用中藥(貓爪草等)治療，肉眼血尿消失。后患者因未予重視，未再復(fù)查尿常規(guī)、腎功能、超聲等檢查。期間因反復(fù)右腳疼痛，自行多次服用止痛藥止痛。2013年3月患者見肉眼血尿，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查腎功能：白蛋白42.7 g/L，肌酐181.5mol/L，尿素氮8.6 mmol/L，尿酸512mol/L；尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞13.79/UL，尿白細(xì)胞18.9/UL，尿蛋白(+)，未予重視。2018年8月見肉眼血尿、乏力，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腎功能：肌酐588mol/L，尿酸619mol/L；肝功能正常；血常規(guī)：白細(xì)胞9.1×109/L，中性粒細(xì)胞74%，血紅蛋白135 g/L，予尿毒清、非布司他降尿酸等治療。2018年12月患者無明顯誘因下出現(xiàn)右肋下疼痛，反復(fù)難忍，發(fā)熱38.5 ℃，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腎功能：肌酐625mol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞11.5×109/L，中性粒細(xì)胞82.8%，血紅蛋白118 g/L。2019年1月患者惡心、嘔吐，查腎功能：肌酐619mol/L，尿素氮26.3 mmol/L；肝功能正常；血常規(guī)：白細(xì)胞13.4×109/L，中性粒細(xì)胞81.4%，血紅蛋白92 g/L，血小板302×109/L，紅細(xì)胞3.49×1012/L；尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞14.46/UL，尿白細(xì)胞16.68/UL，尿蛋白(++)，服用3 d中藥，癥狀緩解。隨后出現(xiàn)腹脹，日漸加重，乏力，氣促，2019年2月12日查腎功能：肌酐684mol/L，尿素氮24.7 mmol/L；肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶55.2 IU/L；天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶55.2 IU/L，直接膽紅素4.9mol/L，間接膽紅素1.9mol/L；血常規(guī)：白細(xì)胞19.2×109/L，中性粒細(xì)胞88%，血紅蛋白80 g/L，血小板389×109/L；尿常規(guī)：尿紅細(xì)胞7.23/UL，尿白細(xì)胞18.35/UL，尿蛋白(+)。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院入院治療，查泌尿系超聲：“1.多囊腎？，2.雙腎結(jié)石？，3.前列腺輕度腫大”；腹部超聲：“1.多囊肝？多發(fā)囊腫？，2.左右肝內(nèi)膽管增寬，3.膽囊腫大，4.膽總管增寬，5.腹水：中等量，最大液深6.9 cm”；上腹部CT平掃：“1.肝內(nèi)多發(fā)低密度灶，2.左肝內(nèi)側(cè)段鈣化灶，3.少量腹水，4.掃及多發(fā)低密度灶及致密灶”；胸部CT平掃未見明顯異常。予比阿培南抗感染等對癥治療，患者因自覺癥情未減，為求進(jìn)一步治療，2019年2月26日就診于上海曙光醫(yī)院。自訴既往有多囊肝病史，否認(rèn)糖尿病、心臟病病史，否認(rèn)肝炎病史，不飲酒，家族性遺傳病史不詳。查體：神清氣促，推入病房，皮膚鞏膜稍有黃染，無肝掌，無蜘蛛痣，全身見多處皮下囊腫，光滑，質(zhì)軟，無疼痛，淺表淋巴結(jié)未及腫大，兩肺呼吸音粗，心率110次/min，律齊，各瓣膜區(qū)未聞及雜音，腹部膨隆，左上腹壓痛，反跳痛，余腹無明顯壓痛，肝脾未觸及，肝區(qū)叩擊痛(+)，腎區(qū)無叩痛，移動(dòng)性濁音(+)，腸鳴音正常，雙下肢無浮腫。入院化驗(yàn)血常規(guī)：血小板302×109/L，白細(xì)胞28.73×109/L，中性粒細(xì)胞百分?jǐn)?shù)93.22%，血紅蛋白73 g/L，紅細(xì)胞2.90×1012/L，紅細(xì)胞比容0.229，C-反應(yīng)蛋白194.13 mg/L，血清淀粉酶樣蛋白A測定>550.00 mg/L；凝血功能：凝血酶時(shí)間16.2 s，部分凝血活酶時(shí)間35.9 s，INR 1.33，抗凝血酶Ⅲ80.0%，凝血酶原時(shí)間16.3 s，纖維蛋白降解產(chǎn)物64.23g/mL，纖維蛋白原5.94 g/L，D-二聚體測定13.90g/mL，凝血酶原活動(dòng)度64.0%；肝功能：非結(jié)合膽紅素0.00mol/L，總膽紅素42.80mol/L，結(jié)合膽紅素26.20mol/L，丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶88.00 U/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶62.00 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶664.00 U/L，堿性磷酸酶886.00 U/L，總蛋白58.80 g/L，總膽固醇2.48 mmol/L，白蛋白/球蛋白0.83；淀粉酶134 U/L；腎功能電解質(zhì)：肌酐674.70mol/L，尿酸486.90mol/L，尿素32.71 mmol/L，白蛋白26.60 g/L，鉀4.32 mmol/L，磷2.61 mmol/L，鈣1.88 mmol/L，鈉131.10 mmol/L，二氧化碳11.50 mmol/L；腫瘤指標(biāo)：糖類抗原242 129.5 U/ml，CA50>180 U/ml，癌胚抗原36.14 ng/ml，糖鏈抗原19-9>1 000.00 U/ml，cyfra21-132.28 ng/ml，總前列腺特異抗原(PSA)0.64 ng/ml，游離前列腺抗原(FPSA)0.21 ng/ml，F(xiàn)PSA/PSA 0.33，鱗癌相關(guān)抗原1.00 ng/ml，神經(jīng)性特異性烯醇化酶11.82 ng/ml，甲胎蛋白1.51 ng/ml，糖類抗原72-4：6.94 U/ml；腹部超聲：“肝內(nèi)膽管多發(fā)囊樣擴(kuò)張-符合Caroli病，肝腫大、肝內(nèi)膽管結(jié)石，膽囊增大，脾大，脾靜脈增寬，多囊腎，雙腎實(shí)質(zhì)回聲增高，雙腎結(jié)石可能，胰腺未見明顯異常，附見：腹腔大量積液”(圖1)；門靜脈B超：“門脈流速減低，脾靜脈增寬”；上腹部MRI增強(qiáng)：“1.肝內(nèi)多發(fā)囊性占位，考慮膽源性病變，擴(kuò)張膽管可能，2.膽囊增大，膽總管中上段未見顯示，考慮局部膽道梗阻，建議ERCP進(jìn)一步檢查，3.雙側(cè)多囊腎，部分為復(fù)雜囊腫，4.肝硬化，脾大”(圖2)。初步診斷：(1)多囊腎CKD5期，(2)Caroli綜合征合并膽道感染，(3)心功能不全(NYHA分級Ⅲ級)，(4)高血壓：2級，很高危。予以維持性血液透析、亞胺培南抗感染、保肝退黃、糾正貧血及芒硝外敷緩解腹水等對癥治療?；颊咝醒和肝龊螅乃グY狀緩解。但因其已進(jìn)展至肝硬化失代償期，且腫瘤指標(biāo)較高，考慮囊內(nèi)癌變，建議控制感染后盡早行肝腎聯(lián)合移植，后患者轉(zhuǎn)至外院外科進(jìn)行后續(xù)治療。

注：肝內(nèi)見多個(gè)臘腸樣無回聲區(qū)，較大者范圍約154 mm×74 mm，內(nèi)見不完全分隔，邊界清，后方回聲增強(qiáng)，見其與膽管相通；肝內(nèi)管道顯示不清圖1 患者腹部超聲影像圖

注：肝臟體積增大，表面欠光整，肝裂增寬，肝左葉及尾狀葉增大，肝內(nèi)多發(fā)囊性占位，T1WI呈低信號，T2WI呈高信號，部分囊腔相通，內(nèi)見分隔，增強(qiáng)后輕度強(qiáng)化，病灶與膽管相通，肝內(nèi)膽管分枝擴(kuò)張圖2 患者上腹部增強(qiáng)MRI影像圖

討 論

多囊腎分為常染色體顯性遺傳性多囊腎與常染色體隱性遺傳性多囊腎。常染色體隱性遺傳性多囊腎又稱嬰兒型多囊腎，多為早期夭折。常染色體顯性遺傳性多囊腎又稱成人型多囊腎，早期可無異常癥狀及體征，超聲檢查可發(fā)現(xiàn)雙腎及腎外囊性改變，40歲左右出現(xiàn)癥狀，多表現(xiàn)為腰痛、血尿等癥狀，通常在40～60歲時(shí)因腎實(shí)質(zhì)受到囊腫的壓迫而萎縮，原有的結(jié)構(gòu)被破壞，喪失了原有的功能，最終導(dǎo)致終末期腎病[2]。多囊腎常伴有肝、脾、卵巢等器官囊腫，以肝囊腫最為多見。常見的多囊肝CT平掃可表現(xiàn)為類圓形、均勻水樣密度；分布無規(guī)律、彼此不相通、與膽管不通；一般不并發(fā)膽管結(jié)石、膽管炎。

本例中病史、檢驗(yàn)及影像學(xué)檢查，均與單純多囊腎并發(fā)多囊肝不符?；颊咔嗄昴行裕堰M(jìn)入終末期腎病，腎衰竭速度較單純多囊腎快。腎外表現(xiàn)更加突出，表現(xiàn)為膽道感染、黃疸、肝硬化、脾大、腹腔積液等，影像學(xué)檢查提示肝囊腫為肝內(nèi)膽管多發(fā)囊樣擴(kuò)張，考慮Caroli病。由此初步判斷，患者可能為Caroli綜合征并發(fā)多囊腎。

Caroli病又稱為先天性肝內(nèi)膽管擴(kuò)張癥，是一種較為少見的先天性膽道疾病，1958年由法國學(xué)者Jaequc首先報(bào)道一例肝內(nèi)末梢膽管的多發(fā)性囊狀擴(kuò)張病例，故一般多稱為Caroli病，主要發(fā)生于兒童或青少年，該病是一種常染色體隱性遺傳性疾病，由先天染色體缺陷導(dǎo)致胚胎發(fā)育過程中膽管發(fā)育異常、肝纖維化所致[3]。Caroli病常伴發(fā)多囊腎、腎小管擴(kuò)張。臨床上將該病分為兩型：Ⅰ型為單純型，單純肝內(nèi)膽管擴(kuò)張，周圍肝實(shí)質(zhì)正常，不影響門脈系統(tǒng)，常伴有膽管結(jié)石、膽管炎及肝膿腫，可發(fā)生上皮的不典型增生甚至癌變，臨床表現(xiàn)為右上腹反復(fù)發(fā)作性疼痛，進(jìn)行性加重，常與膽囊炎、膽結(jié)石難以鑒別，故易漏診、誤診；Ⅱ型為匯管區(qū)周圍纖維化型，多半有先天性肝臟纖維化，表現(xiàn)為肝內(nèi)末端膽管擴(kuò)張伴膽小管增生，門脈間隙區(qū)和肝小葉周圍廣泛纖維化，引起明顯的肝臟纖維化和門脈高壓，此型多于膽管炎或梗阻性黃疸出現(xiàn)前即有肝硬化，亦稱為Caroli綜合征。本病診斷依據(jù)主要為影像學(xué)證據(jù)，包括CT、MRCR、超聲等，尤其是CT、MRCR最為重要，其特征為肝內(nèi)膽管呈多發(fā)性、節(jié)段性、大小不等囊狀擴(kuò)張，但膽道無梗阻、“蝌蚪征”(有條狀小膽管與擴(kuò)張膽管相連)、“中心點(diǎn)征”(門脈分支被先天發(fā)育異常的膽管包繞所致)[4]。

Caroli病本身為一種癌前病變，癌變率約為7%。從發(fā)現(xiàn)該病到發(fā)生癌變，一般時(shí)長為3.3年。該病無特異性的治療方法，外科手術(shù)是唯一的確定性治療方式。Ⅰ型可行根治性手術(shù)，Ⅱ型可行肝移植術(shù)。該患者已進(jìn)展至肝硬化失代償期，建議盡早行肝腎聯(lián)合移植手術(shù)。該病與遺傳性多囊腎疾病呈高度相關(guān)，懷疑、篩查和及時(shí)診斷多囊腎患者中是否存在Caroli病，可延長患者的生存期。研究表明，多囊腎是由PKD1、PKD2、PKHD1 這3個(gè)基因位點(diǎn)突變引起的，其中 PKD1、PKD2突變導(dǎo)致常染色體顯性遺傳性多囊腎疾病，PKHD1突變導(dǎo)致常染色體隱性遺傳多囊腎疾病，而PC-1、PC-2和fibrocystin 3種蛋白分別為上述3種基因的編碼。這3種蛋白主要定位在腎小管與膽管上皮中的原纖毛上，而這些原纖毛有著極其關(guān)鍵的病理生理功能，因?yàn)樯鲜?種蛋白缺失而導(dǎo)致的原纖毛功能障礙很可能是肝腎囊性病變的重要病因[5]。

通過本次病例的診治和相關(guān)文獻(xiàn)的復(fù)習(xí)，獲得了以下體會(huì)：對于年輕多囊腎患者，腎衰竭進(jìn)展較快，有腹痛、黃疸的癥狀，同時(shí)存在肝硬化、脾大、腹腔積液時(shí)，臨床診斷應(yīng)考慮可能為Caroli綜合征合并多囊腎這類少見病。影像學(xué)檢查對Caroli綜合征合并多囊腎的診治非常關(guān)鍵。本病預(yù)后較差，較易癌變，肝腎聯(lián)合移植是改善預(yù)后的最佳途徑。