鄭旭輝， 李新立

（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，江蘇 南京 210029）

心力衰竭（心衰）是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的一組臨床綜合征， 是多種心血管疾?。╟ardiovascular disease, CVD）的終點(diǎn)。 盡管近半個(gè)世紀(jì)以來， 心衰的管理及治療已取得較大進(jìn)展， 但仍被喻為CVD 的最后戰(zhàn)場。

在射血分?jǐn)?shù)下降的心衰（heart failure with reduced eject fraction，HFrEF）中，藥物經(jīng)過數(shù)次的更替和變革，并逐漸組成目前廣泛使用的標(biāo)準(zhǔn)化治療——血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）/血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 （angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑 （angiotensin receptor blockers，ARB）、腎上腺素β 受體（β 受體）阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 （mineralocorticoid receptor antagonist，MRA）。在上述3 種藥物的基礎(chǔ)上， 且有各種新型藥物相繼應(yīng)用于臨床， 但HFrEF 患者仍存在與腫瘤相當(dāng)?shù)母咴僮≡猴L(fēng)險(xiǎn)及高病死率[1-2]。 另外，針對(duì)射血分?jǐn)?shù)保留的心衰（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF） 的有效治療尚未明確，而就其獨(dú)特的病理生理機(jī)制有各種探索性治療，包括抗炎癥藥物、抗代謝紊亂藥物等的治療方案。

糖尿病的代謝異?？梢鹦募∪毖?、心肌纖維化、心肌細(xì)胞肥大、心肌順應(yīng)性降低等病理生理改變，心衰與糖尿病常同時(shí)存在，心衰患者糖尿病的患病率為10%~47%，糖尿病患者中心衰患病率是普通人群的4 倍， 且合并糖尿病可使心衰預(yù)后進(jìn)一步惡化，增加心衰患者的心衰住院、全因死亡和心血管死亡率，是心衰患者重要且獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[3-5]。

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 （sodium-dependent glucose transporters 2, SGLT-2） 主要分布在腎臟近曲小管S1 和S2段， 生理情況下介導(dǎo)腎臟近曲小管完成腎小球?yàn)V過液中90%葡萄糖的重吸收。在糖尿病患者中，其SGLT-2 病理性功能亢進(jìn)造成腎小球的高濾過；SGLT-2 抑制劑 （SGLT-2 inhibitor，SGLT-2i） 作為一類新型降糖藥物， 可作用于相應(yīng)受體，降低病理性升高的腎糖閾，抑制葡萄糖的重吸收，達(dá)到降低血糖的作用[6]。

SGLT-2i 的代表藥物有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈，這些藥物在以糖尿病患者為主要研究人群的2 型糖尿病患者恩格列凈心血管結(jié)局 （Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients-Removing Excess Glucose, EMPA-REG OUTCOME）研究[7]、CANVAS[8]與卡格列凈在糖尿病合并腎病患者中的腎臟事件臨床評(píng)估研究（Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation，CREDENCE 研 究）[9]、DECLARE[10]系列研究及各真實(shí)世界研究[11-14]中，結(jié)果顯示SGLT-2i 具有心血管及腎臟保護(hù)作用，在控制血糖的同時(shí)能帶來心血管獲益，降低心血管死亡及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)。

研究結(jié)果發(fā)布后， 在2018 年發(fā)布的2 型糖尿病高血糖管理共識(shí)[15]，2019 年美國心臟病學(xué)會(huì)（American College of Cardiology，ACC）/美 國 心 臟 協(xié) 會(huì) （American Heart Association，AHA）CVD 一級(jí)預(yù)防指南[16]，2019 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)心衰管理指南[17]，2019 年歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南[18]，2020 年美國糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)[19]等各國指南中均推薦SGLT-2i 作為血糖管理的一部分， 甚至在新近發(fā)布的2019 年歐洲糖尿病、糖尿病前期與心血管病指南及2020 年美國糖尿病指南中均推薦SGLT-2i 超越二甲雙胍，成為合并心血管病或伴隨心血管危險(xiǎn)因素的2 型糖尿病患者的一線用藥。

近期，有多項(xiàng)關(guān)于新型降糖藥物SGLT-2i 的臨床研究結(jié)果相繼發(fā)表， 下文就相關(guān)研究及進(jìn)展進(jìn)行闡述， 并探討SGLT-2i 在心衰治療中的展望。

心血管保護(hù)作用的顯露

一、恩格列凈與EMPA-REG 研究

恩格列凈的EMPA-REG OUTCOME 研究是第一個(gè)揭示SGLT-2i 具有心血管獲益的臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明對(duì)于確診合并CVD 的2 型糖尿病患者， 恩格列凈組較安慰劑組能降低患者心衰住院或心血管死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)34%[7]。

二、卡格列凈與CANVAS 和CREDENCE 研究

卡格列凈同時(shí)抑制SGLT-1 和SGLT-2，其選擇性抑制腸道SGLT-1 而較其他同類藥物體現(xiàn)出較強(qiáng)的降糖減重作用，優(yōu)化血糖管理。其CANVAS 研究[8]納入了2 型糖尿病病程大于14 年的患者，結(jié)果示卡格列凈組心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中組成的復(fù)合終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)降低14%，總體心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低33%， 并在腎臟相關(guān)終點(diǎn)事件中體現(xiàn)其腎臟保護(hù)作用； 且亞組分析中， 對(duì)合并2 型糖尿病的HFpEF 及HFrEF 患者， 卡格列凈均可降低死亡及心衰再住院的風(fēng)險(xiǎn)[20]。

后續(xù)CREDENCE 研究[9]結(jié)果提示，2 型糖尿病患者在ACEI/ARB 充分應(yīng)用的基礎(chǔ)上應(yīng)用卡格列凈，除腎臟硬終點(diǎn)獲益外，其主要心血管事件及心衰住院風(fēng)險(xiǎn)均有顯著降低，提示了SGLT-2i 對(duì)心血管系統(tǒng)的額外獲益，為其適用人群提供新證據(jù)。

三、達(dá)格列凈與DECLARE 研究

達(dá)格列凈是首個(gè)獲得批準(zhǔn)的SGLT-2i，其多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)DECLARE 研究中，納入了具有多危險(xiǎn)因素或已確診CVD 的2 型糖尿病患者。 結(jié)果顯示與安慰劑組相比， 達(dá)格列凈組顯著降低心衰住院或心血管死亡復(fù)合終點(diǎn)達(dá)17%， 且結(jié)果在所有亞組分析的患者群體中皆呈現(xiàn)出一致性[10]。

四、真實(shí)世界研究

SGLT-2i 的相關(guān)真實(shí)世界研究結(jié)果亦有相類同的心血管保護(hù)作用。 恩格列凈對(duì)比二肽基肽酶-4（dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制劑的真實(shí)世界研究（EMPRISE）[21]對(duì)比了恩格列凈與DPP-4 抑制劑， 應(yīng)用恩格列凈的2 型糖尿病患者的心血管事件及心衰住院的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)均有顯著降低。 在CVD-REAL 1、CVD-REAL 2 及CVD-REAL 3[12-14]的系列研究中納入應(yīng)用SGLT-2i 的2 型糖尿病患者， 結(jié)果顯示SGLT-2i與其他降糖藥物相比， 心衰住院及全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均有所下降， 且啟動(dòng)接受SGLT-2i 治療與估算的腎小球?yàn)V過率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）下降的減緩相關(guān)。這些研究顯示了SGLT-2i 的實(shí)際臨床應(yīng)用，在糖尿病人群有廣泛的心血管保護(hù)、減少心血管事件、改善腎功能進(jìn)展等方面的藥物類效應(yīng)。

在心衰的治療作用

盡管上述試驗(yàn)在CVD、 腎功能及心衰的風(fēng)險(xiǎn)比例有所不同， 研究結(jié)果體現(xiàn)出了SGLT-2i 在2 型糖尿病患者中的心、 腎功能保護(hù)作用， 且在改善心衰預(yù)后亦有較顯著的作用，但試驗(yàn)均并非針對(duì)心衰設(shè)計(jì)。 因此為進(jìn)一步探討其是否適用于治療普遍的心衰患者，相關(guān)臨床研究就此展開。

已發(fā)布結(jié)果的DAPA-HF 研究旨在評(píng)估在標(biāo)準(zhǔn)HFrEF治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈， 治療伴或不伴2 型糖尿病HFrEF 患者的療效，是一項(xiàng)國際、多中心、平行組、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)，共納入4 744 例慢性癥狀性HFrEF[左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%及紐約心臟協(xié)會(huì) （New York Heart Association，NYHA）心功能Ⅱ~Ⅳ級(jí)]患者，將其隨機(jī)分配至達(dá)格列凈組或安慰劑組。 結(jié)果顯示達(dá)格列凈可降低廣泛年齡范圍患者的心血管死亡和心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)，在中位時(shí)間18 個(gè)月的隨訪中，達(dá)格列凈對(duì)心血管死亡、心衰住院或因心衰緊急就診的主要終點(diǎn)顯示出獲益，非糖尿病[風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）=0.73，95%可信 區(qū) 間（confidence interval，CI）：0.60~0.88]和 糖尿?。℉R=0.75，95%CI：0.63~0.90）患者的相對(duì)危險(xiǎn)度分別降低了27%和25%[22]。此外，聯(lián)合達(dá)格列凈治療的患者，其堪薩斯城心肌病問卷 （Kansas city cardiomyopathy questionnaire，KCCQ）生活質(zhì)量評(píng)分可得到顯著改善，提示聯(lián)合治療可改善癥狀，提高患者的生活質(zhì)量[23]。 無論患者是否合并有2 型糖尿病，進(jìn)一步亞組分析中發(fā)現(xiàn)其獲益一致，且獲益與糖化血紅蛋白水平并不相關(guān)，總體安全性與安慰劑相當(dāng)，且非糖尿病組無低血糖的發(fā)生，基于DAPA-HF 試驗(yàn)的研究思路及結(jié)果為SGLT-2i 治療不合并糖尿病的HFrEF 患者提供證據(jù)。

后續(xù)DELIVER 試驗(yàn)研究達(dá)格列凈對(duì)HFpEF 患者的療效， 而恩格列凈針對(duì)心衰患者也有2 項(xiàng)臨床研究正在進(jìn)行中， 即針對(duì)在HFrEF 患者中的EMPEROR-Reduced 研究和在HFpEF 患者中的EMPEROR-Preserved 研究；這些將繼續(xù)探究SGLT-2i 對(duì)治療普遍人群中不同射血分?jǐn)?shù)慢性心衰患者的療效，期待結(jié)果將提供更多證據(jù)，為心衰治療提供新的治療選擇。

治療心衰的可能機(jī)制

在慢性心衰患者中，SGLT-2i 的再住院率減少及預(yù)后改善作用可能不單純與降血糖及抑制葡萄糖毒性相關(guān)。 一方面，服用SGLT-2i 可使患者尿中葡萄糖排泄增加，改善糖尿病血糖控制，并經(jīng)滲透性利尿減少容量負(fù)荷[6]，這些機(jī)制與改善癥狀及患者再住院率減少相關(guān)。 另一方面，SGLT-2i 類藥物可能通過對(duì)收縮壓和舒張壓的控制改善血管彈性、調(diào)節(jié)血脂代謝改善動(dòng)脈粥樣硬化、 減輕炎癥反應(yīng)及減少氧化應(yīng)激等機(jī)制在現(xiàn)有HFrEF 基礎(chǔ)治療上改善預(yù)后， 具體機(jī)制可能與以下途徑有關(guān)。

SGLT-2i 可降低血漿葡萄糖水平，從而促進(jìn)脂肪組織中的脂解作用，進(jìn)而使酮體的生成增加。 酮體是能量生產(chǎn)中的有利底物，具有抗炎活性，與游離脂肪酸和葡萄糖相比，酮體向乙酰輔酶A 的轉(zhuǎn)化要容易得多；此外，酮體氧化相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄水平變化亦與衰竭心臟中底物向酮體的轉(zhuǎn)移有關(guān)。 因此，酮體含量的增加，一方面使線粒體輔酶Q 更有效地氧化， 并增強(qiáng)胞質(zhì)腺苷三磷酸 （adenosine triphosphate，ATP）水解的自由能，改善心臟代謝，增強(qiáng)心臟保護(hù)作用[24-25]。

另有假設(shè)指出SGLT-2 可直接抑制心肌中的Na+/H+交換泵1 （Na+/H+exchanger 1，NHE1） 及下調(diào)腎臟近端小管中NHE3 活性帶來心腎保護(hù)作用[26]；此外尚有研究表示，SGLT-2i 除可影響血清中鉀及鎂代謝，還可調(diào)節(jié)尿中鉀、鎂、磷酸鹽和鈣的排泄[27]。 心肌細(xì)胞電活動(dòng)中，以鈣離子為主的電解質(zhì)離子參與心肌細(xì)胞的除極和復(fù)極過程以調(diào)控心肌興奮性、傳導(dǎo)性、自律性和收縮性，基于上述機(jī)制SGLT-2i 的使用或可通過抑制NHE 等途徑改變電解質(zhì)穩(wěn)態(tài)，改善心肌細(xì)胞線粒體的鈣調(diào)控， 有待進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究， 檢查除SGLT-2以外調(diào)節(jié)其他靶分子的可能性。

除通過以上代謝途徑，有研究提出SGLT-2 的抑制作用還可能通過調(diào)節(jié)線粒體融合和線粒體裂變， 從上游途徑調(diào)節(jié)線粒體的代謝、產(chǎn)能、胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和細(xì)胞凋亡[25]，但對(duì)于SGLT-2i 是否可以直接從上游參與不表達(dá)SGLT-2 的心肌細(xì)胞的保護(hù)作用尚存爭議。有研究認(rèn)為SGLT-2i 降低心衰事件可能與藥物所誘導(dǎo)的氧及營養(yǎng)剝奪狀態(tài)所觸發(fā)的潛在分子調(diào)節(jié)機(jī)制有關(guān)， 可從上游促進(jìn)細(xì)胞適應(yīng)營養(yǎng)和缺氧狀態(tài)[28]。有關(guān)其線粒體調(diào)節(jié)的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步闡明。

目前，部分國家指南及專家建議可在部分選定不合并糖尿病的心衰患者中應(yīng)用SGLT-2i[29-30]。 Bhatt 等[31]就近期發(fā)表的DAPA-HF 及SGLT-2i 在心衰治療作用發(fā)表了相關(guān)論述，指出SGLT-2i 將有望成為HFrEF 的“新基礎(chǔ)治療（new foundational therapy）”。 我們亦樂觀地認(rèn)為隨著未來更多相關(guān)臨床研究結(jié)果的發(fā)表， 尤其是在HFpEF 治療中的研究結(jié)果，SGLT-2i 及更多新型藥物將為心衰治療提供更多的選擇。

盡管DAPA-HF 等試驗(yàn)結(jié)果令人信服，除了在心、腎的治療作用外， 會(huì)否影響其他代謝通路或組織臟器線粒體代謝等，這些藥物作用機(jī)制對(duì)全身系統(tǒng)的作用尚不明確。 此外尚有研究指出SGLT-2i 的應(yīng)用增加生殖系統(tǒng)感染及正常血糖性糖尿病酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)[32]，影響電解質(zhì)代謝及骨代謝等可能不良反應(yīng)[33]，許多延伸問題有待解決，仍需進(jìn)一步研究及臨床觀察。因此，繼續(xù)探索SGLT-2i 的藥理機(jī)制，進(jìn)一步拓展其適用及慎用人群，隨未來更多證據(jù)的累積，將繼續(xù)優(yōu)化心衰管理，改善患者預(yù)后。