徐蓓莉， 鄒燕婷， 羅添成， 蔡 瑜， 張順財(cái)

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032）

胃食管反流?。╣astroesophageal reflux disease，GERD）是一種胃食管的慢性功能紊亂，是胃內(nèi)容物反流入食管、咽部和（或）呼吸道而引起不適癥狀和并發(fā)癥的疾病[1-2]。 以胃灼熱和反流為最常見癥狀。 在未使用質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitor，PPI）治療的前提下， 根據(jù)內(nèi)鏡檢查是否存在食管糜爛，GERD 分為非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease, NERD) 和糜爛性食管炎 (erosive esophagitis,EE) 兩類，以NERD 更為多見。

GERD 強(qiáng)調(diào)以癥狀為基礎(chǔ)進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)性診斷和治療。在內(nèi)鏡檢查陰性后即可對(duì)NERD 患者進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)PPI 治療。 然而相當(dāng)一部分NERD 患者在接受8～12 周的足量PPI 治療后癥狀仍得不到任何改善，稱為難治性NERD[3-4]。此時(shí)進(jìn)一步行pH-阻抗監(jiān)測(cè)可從中區(qū)分出功能性胃灼熱和反流高敏感[5]。 里昂共識(shí)[6]指出，pH-阻抗監(jiān)測(cè)可作為檢測(cè)反流發(fā)作的“金標(biāo)準(zhǔn)”， 然而由于人體每日反流負(fù)荷存在波動(dòng)，檢查本身對(duì)患者配合度要求高， 檢查手段普及度低、醫(yī)師對(duì)數(shù)據(jù)讀取能力的差異，限制了24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)在臨床診斷中的推廣應(yīng)用。

多種因素和多個(gè)部位均參與GERD 的發(fā)生、發(fā)展。 在臨床工作中發(fā)現(xiàn)，患者的心理和情緒狀態(tài)是造成難治性NERD 癥狀無(wú)法緩解的重要因素[7]。 焦慮和抑郁等精神因素可導(dǎo)致反流癥狀的加重和遷延不愈；睡眠障礙也可增加食管對(duì)刺激的敏感性[8]。

舒必利是中樞多巴胺（D2、D3、D4）受體的選擇性拮抗劑，在20 世紀(jì)80 年代是治療嘔吐的消化系統(tǒng)用藥，價(jià)格低廉。 舒必利對(duì)于臨床上軀體相關(guān)癥狀，或者功能性消化不良都有一定緩解癥狀的作用[9]，可用于難治性NERD 的治療[10]。

隨著我國(guó)NERD 患病率不斷攀升，如何盡快使患者獲得臨床獲益，縮短病程，成為目前臨床治療中亟待解決的問(wèn)題。本研究旨在觀察和評(píng)估舒必利在NERD 患者中的療效以及相應(yīng)的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)，為臨床上常見的PPI 治療無(wú)效的NERD 提供成本-效益比高和簡(jiǎn)單易行的治療方案，為解決臨床難題提供實(shí)踐依據(jù)。

資料與方法

一、研究對(duì)象

連續(xù)收集2018 年1 月至2019 年5 月于我院消化科門診就診的符合NERD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]的患者70 例， 經(jīng)過(guò)4 周足量PPI 治療， 予以癥狀評(píng)分，將PPI 治療無(wú)效的患者根據(jù)隨機(jī)區(qū)組法分為PPI 組和PPI+舒必利組。入選標(biāo)準(zhǔn)：具備GERD 診斷標(biāo)準(zhǔn)[1-2]，且經(jīng)過(guò)胃鏡檢查排除了EE。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①Barrett 食管、胃潰瘍、十二指腸球部潰瘍、食管裂孔疝、上消化道手術(shù)病史、腫瘤病史、嚴(yán)重心臟和肺部疾病、糖尿病、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病和精神系統(tǒng)疾?。虎谂懦晴摅w抗炎藥 （non-steroid anti-inflammtory drugs，NSAIDs）使用史，如阿司匹林、口服抗凝藥物和其他會(huì)引起食管損傷的藥物（如雙膦酸鹽、 四環(huán)素、鐵劑、抗腫瘤藥物）。記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI)、酒精攝入、吸煙習(xí)慣、典型和非典型癥狀。 患者都簽署知情同意書（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院倫理批件號(hào)：Y2018-17）。

二、方法

1. 藥物治療： 入組患者進(jìn)行食管24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)，檢測(cè)前1 周停用PPI。 PPI 組使用奧美拉唑（20 mg bid）、蘭索拉唑（30 mg bid）、雷貝拉唑（20 mg bid）、泮托拉唑（40 mg bid）或者艾司奧美拉唑（40 mg bid）中任意一種；PPI+舒必利組使用上述任意一種PPI+舒必利，舒必利25 mg bid，早、晚餐前30 min 口服； 在治療4 周時(shí)間的節(jié)點(diǎn)進(jìn)行癥狀評(píng)估。

2. 24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)：采用荷蘭醫(yī)學(xué)測(cè)量系統(tǒng)（Medical Measurement System，MMS）有限公司便攜式24 h pH-阻抗系統(tǒng)， 插管前將pH-阻抗電極在pH 4.0 和pH 7.0 的無(wú)磷酸鹽緩沖液中校正。 通過(guò)高分辨率測(cè)壓（high-resolution manometry，HRM）系統(tǒng)確定食管下端括約肌 （low esophageal sphincter，LES）位置，將pH-阻抗監(jiān)測(cè)電極經(jīng)鼻置于LES 上緣以上5 cm 處，連接記錄儀，連續(xù)監(jiān)測(cè)24 h，次日返回。 檢查過(guò)程中患者盡量保持原有的生活作息習(xí)慣，避免進(jìn)食偏酸、偏堿食物或飲料；記錄儀記錄癥狀、進(jìn)餐和姿勢(shì)變化相關(guān)的pH-阻抗日記，并可區(qū)分液體、氣體或混合物的反流。

3. 觀察指標(biāo)： 記錄24 h 內(nèi)食管pH＜4 的總時(shí)間（%），立位和臥位pH＜4 的時(shí)間（%），pH＜4 的反流總次數(shù)， 最長(zhǎng)反流持續(xù)時(shí)間及反流持續(xù)時(shí)間＞5 min的次數(shù)。 結(jié)果分為：①酸反流——至少暴露于記錄時(shí)間1.1%的pH＜4； ②非酸反流——癥狀與pH＞4有相關(guān)性的反流事件＞95%； ③功能性胃灼熱——無(wú)病理性反流，癥狀相關(guān)性＜50%。

4. NERD 典型和非典型癥狀評(píng)分：觀察NERD患者吞咽困難、胃灼熱、上腹痛、反流、噯氣、惡心、嘔吐、早飽、咽部異物感等典型癥狀，由醫(yī)師和患者共同根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率進(jìn)行評(píng)分，計(jì)算癥狀總積分。 各項(xiàng)癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分無(wú)癥狀為0分，輕度（患者需提醒才意識(shí)到癥狀存在）為1 分，中度（患者意識(shí)到癥狀存在， 但正常生活未受限制）為2 分，重度（明顯影響患者生活工作，需長(zhǎng)期服藥）為3 分。 癥狀發(fā)作頻率按每周＜1、1～3、4～5和6～7 d 分別計(jì)為0、1、2 和3 分。 癥狀總積分=Σ（癥狀嚴(yán)重程度×癥狀發(fā)作頻率）。 治療后癥狀總積分減少率=［治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分］/治療前癥狀總積分×100%。 其中90%～100%為痊愈，70%～90% 為顯效，30%～70%為有效，＜30%為無(wú)效，以痊愈和顯效計(jì)算總有效率。 詢問(wèn)和記錄咳嗽、聲音嘶啞、咽痛和耳痛等NERD 非典型癥狀。

5. 精神心理狀態(tài)評(píng)分：由2 名醫(yī)師對(duì)患者根據(jù)漢密爾頓焦慮量表（Hamilton anxiety scale，HAMA）進(jìn)行測(cè)評(píng)， 包括14 個(gè)項(xiàng)目，HAMA 所有項(xiàng)目采用0～4 分的5 級(jí)評(píng)分法， 0 分：無(wú)癥狀，1 分：輕，2 分：中等，3 分：重，4 分：極重。 總分≥29 分，可能為嚴(yán)重焦慮；≥21 分，肯定有明顯焦慮；≥14 分，肯定有焦慮；≥7 分，可能有焦慮；＜7 分，沒有焦慮癥狀。本研究中總分≥14 分定義為焦慮。 對(duì)患者的抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）測(cè)評(píng)包括了24 個(gè)項(xiàng)目，采用5 級(jí)評(píng)分、3 級(jí)評(píng)分的方式。 總分＞35 分為嚴(yán)重抑郁，21～35 分為輕或中度抑郁，8～20 分為輕微抑郁，＜8 分為不存在抑郁。

6. 不良反應(yīng)評(píng)估：治療期間和治療后記錄患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況以及相應(yīng)處理措施。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。 正態(tài)分布計(jì)量資料以±s表示， 組間比較采用兩獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)或配對(duì)t 檢驗(yàn)； 不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位間距）[M(Q1，Q3)]表示，組間比較采用Mann-Whitney U 秩和檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、入組患者一般情況

70 例患者經(jīng)過(guò)4 周足量PPI 治療后，23 例癥狀評(píng)估有效。無(wú)效者47 例，其中女性為25 例，男性為22 例，平均年齡（46.64±12.11）歲，平均BMI 為22.79±2.82。 經(jīng)過(guò)隨機(jī)區(qū)組法分為PPI 組（n=23）和PPI+舒必利組（n=24），2 組的年齡、性別、BMI、吸煙率、飲酒率差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（見表1）。

表1 患者一般情況和行為特征[±s/n(%)]

表1 患者一般情況和行為特征[±s/n(%)]

項(xiàng)目 PPI 組(n=23) PPI+舒必利組(n=24) P年齡（歲） 46.43±11.05 46.83±13.28 0.912性別（男/女） 13/10（56.5） 9/15（37.5） 0.247 BMI 23.17±8.88 22.42±2.67 0.363吸煙[n(%)] 7（30.4） 4（16.7） 0.265飲酒[n(%)] 6（26.1） 3（12.5） 0.237

二、24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果

47 例患者中共有20 例（43%）完成24 h pH-阻抗測(cè)試，其中PPI+舒必利組8 例，單純PPI 組12 例，2 組檢測(cè)完成率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 其余27 例因插管失敗或者插管后3～4 h 無(wú)法耐受而自行拔管，導(dǎo)致無(wú)法完成測(cè)試。20 例中3 例（15%）為酸反流，4 例（20%）為非酸反流，其他13 例（65%）均無(wú)明顯反流或者癥狀與反流事件無(wú)明確相關(guān)性， 為功能性胃灼熱。 在檢測(cè)成功的舒必利組患者中，治療有效4 例，酸反流中無(wú)治療有效者，非酸反流中1 例治療有效，功能性胃灼熱患者中3 例治療有效。 治療有效率在3 組24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果中差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.89，P=0.64）。

三、臨床療效評(píng)估

繼續(xù)4 周PPI 治療的患者癥狀有部分改善，癥狀積分較治療前下降，但無(wú)達(dá)顯效標(biāo)準(zhǔn)病例。 PPI+舒必利組中共有12 例評(píng)估治療有效（12 例顯效），總有效率52.2%；PPI+舒必利組治療后癥狀積分較治療前顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）；PPI+舒必利組與PPI 組相比治療效果更明顯[癥狀改善總分：（15.57±3.03） 分比 （5.65±2.79） 分，P＜0.001]。 PPI+舒必利組患者咽部異物感、吞咽困難、噯氣癥狀在治療前后均有顯著改善，且3 種癥狀改善幅度均顯著優(yōu)于單純PPI 治療組，其中以咽部異物感改善最明顯（見表2）。 2 組患者胃灼熱、上腹痛、反流、惡心、嘔吐、早飽癥狀差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

四、精神心理狀態(tài)評(píng)估

所有NERD 患者治療前HAMA 評(píng)分均＞14 分，為肯定有焦慮；輕微抑郁者41 例。 PPI 組的HAMA和HAMD 分?jǐn)?shù)較治療前略有下降， 但PPI+舒必利組下降幅度更明顯，與PPI 組相比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[HAMA 改善值：（8.57±1.44）分比（2.96±1.11）分，P＜0.001；HAMD 改善值：6(4,10)分比0(0,1)分，P＜0.001]（見表3）。

五、不良反應(yīng)評(píng)估

1 例女性患者因使用舒必利后泌乳而停止用藥，1 周后癥狀消失。 在4 周治療期間，未見其他舒必利治療的不良反應(yīng)。

表2 單純PPI 組和PPI+舒必利組治療效果對(duì)比[均n=23，±s/M(Q1,Q3)，分]

表2 單純PPI 組和PPI+舒必利組治療效果對(duì)比[均n=23，±s/M(Q1,Q3)，分]

項(xiàng)目 PPI 組改善值PPI+舒必利組改善值 P PPI 組 PPI+舒必利組治療前 治療后 治療前 治療后 P P癥狀總分 5.65±2.79 15.57±3.03 0.000 21.09±3.41 15.43±3.91 0.000 22.52±3.82 6.96±2.35 0.000咽部異物感 0(0,1) 5(4,7) 0.000 6(4,6) 4(4,6) 0.023 9(6,9) 2(2,3) 0.000吞咽困難 0(0,0) 1(0,3) 0.001 0(0,2) 0(0,1) 0.157 2(0,4) 0(0,1) 0.002噯氣 0(0,1) 3(2,5) 0.000 4(0,6) 4(0,6) 0.020 6(4,6) 2(1,2) 0.000

表3 PPI 組和PPI+舒必利組治療前后對(duì)焦慮和抑郁的效果對(duì)比[均n=23，分，±s/M(Q1,Q3)，分]

表3 PPI 組和PPI+舒必利組治療前后對(duì)焦慮和抑郁的效果對(duì)比[均n=23，分，±s/M(Q1,Q3)，分]

項(xiàng)目 PPI 組改善值PPI+舒必利組改善值 P PPI 組 PPI+舒必利組治療前 治療后 治療前 治療后 P P HAMA 2.96±1.11 8.57±1.44 0.000 18.26±2.28 15.30±2.80 0.000 18.78±2.35 10.22±2.37 0.000 HAMD 0(0,1) 6(4,10) 0.000 12(10,16) 12(10,15) 0.015 13(10.18) 7(6,8) 0.000

討 論

GERD 是一種強(qiáng)調(diào)以癥狀進(jìn)行診斷和臨床治療的疾病，其發(fā)病機(jī)制很多，主要有LES 一過(guò)性松弛、 食管蠕動(dòng)功能減弱和廓清能力下降，LES 壓力過(guò)低是GERD 常見的病理狀態(tài)。NERD 是GERD 的主要類型，患者往往存在癥狀嚴(yán)重、但是胃鏡下病理改變不明顯的情況[1-2,6,11]。 某些情況下，特別是在NERD 和食管外綜合征中，弱酸反流、堿反流、氣體反流以及反流物中的膽汁、消化酶和食糜既是導(dǎo)致GERD 的病因也是其加重因素[12-13]。 在飲食和生活習(xí)慣調(diào)整的基礎(chǔ)上進(jìn)行PPI 治療，是目前臨床主要的治療手段。

目前，24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)被用于評(píng)估食管反流負(fù)荷，明確反流事件與癥狀事件的相關(guān)性，盡管被認(rèn)為是診斷GERD 的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但受限于人體每天酸暴露的波動(dòng)性及其他客觀因素，在國(guó)際上并未推薦反流監(jiān)測(cè)作為診斷GERD 的首選或必需檢測(cè)手段用于未經(jīng)PPI 治療判定無(wú)效的患者，PPI 治療仍然是判斷癥狀與反流是否相關(guān)的重要標(biāo)準(zhǔn)[2,6]。 對(duì)于12 周PPI 應(yīng)答不佳的難治性NERD 患者進(jìn)行24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)，可區(qū)分酸和非酸反流事件，鑒別反流高敏感和功能性胃灼熱，有助于尋找治療失敗的原因，從而找到個(gè)體化的診療方案。

本研究采用荷蘭MMS 公司的24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)系統(tǒng)， 在4 周PPI 治療無(wú)效的NERD 患者中，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)酸反流和非酸反流均少量存在，分別為15%和20%，而最多的是與癥狀無(wú)相關(guān)性的功能性胃灼熱（65%），略高于文獻(xiàn)報(bào)道[14]。在檢測(cè)成功的舒必利組患者中，治療有效4 例，但是治療有效率在3組24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)結(jié)果中無(wú)顯著差異。 雖然本研究樣本量小，但從一定程度上反映出在治療早期進(jìn)行pH-阻抗監(jiān)測(cè)， 并未對(duì)臨床治療方案的選擇提供有效幫助。 同時(shí)，由于24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)在插管中帶來(lái)的強(qiáng)烈不適感和插管時(shí)患者不配合，導(dǎo)致成功插管和完成檢查率僅有43%，也表明該測(cè)壓方式在實(shí)際使用中的價(jià)值有待進(jìn)一步評(píng)估，可能需要更加精細(xì)化的操作手段如無(wú)線pH-監(jiān)測(cè)、功能性腔內(nèi)成像探針或者黏膜阻抗測(cè)試等方法[15-17]來(lái)提高24 h pH-阻抗測(cè)定的意義， 在減輕患者不適度的基礎(chǔ)上，使監(jiān)測(cè)結(jié)果更具診斷價(jià)值。

NERD 在實(shí)際中往往與功能性胃腸疾病相重疊，進(jìn)一步導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降和醫(yī)療干預(yù)需求增加。 NERD 的發(fā)生可能與食管的敏感性增高相關(guān)；而患者的焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理應(yīng)激因素與高敏感食管密切相關(guān)[18]。 本研究的24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，完成檢測(cè)的患者中，真正發(fā)生反流的患者數(shù)量不多。 其中3/20 例為酸反流，4/20 例為非酸反流，剩余患者為功能性胃灼熱，本研究發(fā)現(xiàn)的一些患者正常的胃酸或者非酸反流，部分導(dǎo)致患者相關(guān)癥狀的發(fā)作，如胃灼熱、噯氣，咽部異物感；因此，本研究結(jié)合24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)分析的結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，對(duì)4 周PPI 治療失敗的患者進(jìn)行了焦慮和抑郁的HAMA 和HAMD 量表評(píng)估。 結(jié)果發(fā)現(xiàn)， 這些NERD 的患者HAMA 評(píng)分＞14 分， 為肯定有焦慮；HAMD 評(píng)分為8～20 分，均為輕微抑郁。故證明了情緒、焦慮和應(yīng)激因素在NERD 中的關(guān)鍵影響作用[19]。

焦慮、抑郁等情緒和應(yīng)激因素在NERD 中的分子機(jī)制目前尚不很明確， 主要的食管-中樞神經(jīng)傳導(dǎo)通路有2 條。 ①迷走神經(jīng)途徑：食管外周感受器-迷走神經(jīng)傳導(dǎo)束-孤束核；②脊神經(jīng)途徑：食管外周感受器-初級(jí)感覺神經(jīng)-脊髓同側(cè)背角交換神經(jīng)元-對(duì)側(cè)脊髓索-丘腦-大腦皮層。 兩條途徑中任何一級(jí)神經(jīng)元感受性的改變都可導(dǎo)致食管敏感性增加。情緒和精神壓力可通過(guò)改變大腦中樞的感覺處理過(guò)程，導(dǎo)致增加食管的感覺異常敏感，放大對(duì)任何有害或者無(wú)害刺激的反應(yīng)。 在排除器質(zhì)性食管病變，且經(jīng)過(guò)正規(guī)足量的PPI 治療后，若評(píng)估患者存在心理方面的焦慮和（或）抑郁，有針對(duì)性地使用阿米替林、氟西汀、西酞普蘭等藥物可改善患者的不良情緒并降低食管的敏感性， 從而緩解NERD 的癥狀。但是，由于認(rèn)知程度的關(guān)系，大部分患者并不愿意接受這些藥物治療[20]。

作為以往治療嘔吐的消化系統(tǒng)用藥，舒必利具有中樞多巴胺受體的選擇性拮抗作用，口服后緩慢從胃腸道吸收，迅速分布于各組織中，1～3 h 達(dá)血藥峰值，半減期為8～9 h。 隨尿排出的主要是原藥。 其蛋白結(jié)合率低于40%，可進(jìn)入乳汁，進(jìn)入腦脊液者很少；具有精神安定作用和情感賦活作用，止吐作用比氯丙嗪強(qiáng)100 倍， 還具有較強(qiáng)的抗木僵、退縮、幻覺、妄想、精神錯(cuò)亂作用及一定抗抑郁作用[10,21]。 與常規(guī)的抗抑郁藥和抗焦慮藥相比，舒必利無(wú)鎮(zhèn)靜催眠作用，其強(qiáng)大的止吐作用和精神振奮作用可以有效緩解功能性消化不良癥狀。本研究結(jié)果證明，盡管繼續(xù)PPI 治療也可以部分緩解NERD 的癥狀，但是加用小劑量（25 mg bid）舒必利，可以明顯消除NERD 的典型和非典型癥狀，尤其對(duì)于咽部異物感、 噯氣和吞咽困難的改善明顯優(yōu)于單純PPI治療組；同時(shí)還緩解了NERD 患者伴發(fā)的焦慮和輕微抑郁的狀態(tài)。 PPI 聯(lián)合小劑量舒必利治療在未明顯增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的基礎(chǔ)上獲得了滿意的臨床治療效果。

舒必利的不良反應(yīng)主要為錐體外系癥狀，但是由于在治療消化系統(tǒng)NERD 時(shí)， 僅僅需要小劑量，所以本研究的患者無(wú)一例發(fā)生該不良反應(yīng)；僅有1 例中年女性出現(xiàn)泌乳，停用1 周后，該不良反應(yīng)迅速消失。

24 h pH-阻抗監(jiān)測(cè)因插管帶來(lái)的不適導(dǎo)致該檢測(cè)完成率低； 難治性NERD 多數(shù)為功能性胃灼熱；舒必利可有效緩解NERD 的癥狀，尤其咽部異物感的緩解；小劑量使用舒必利的主要不良反應(yīng)為泌乳，未見其他明顯不良反應(yīng)。