唐子健 李樹仁 許文華 申澤雪

非阻塞性冠狀動脈疾病(NOCAD)患者異質(zhì)性高，發(fā)病機制仍未完全明確。傳統(tǒng)心血管危險因素控制達(dá)標(biāo)時，在心血管事件殘余風(fēng)險、非傳統(tǒng)危險因素(自身免疫疾病及精神心理疾病等)作用下，全身脈管系統(tǒng)出現(xiàn)泛血管性疾病，冠狀動脈局部表現(xiàn)為炎性狀態(tài)，引起非阻塞性冠狀動脈事件。同時，這些不良因素可使心外膜脂肪組織(EAT)功能紊亂。

1 NOCAD及EAT概述

1.1 NOCAD

NOCAD是臨床表現(xiàn)為心肌缺血甚至心肌梗死，病因上排除非冠狀動脈因素，但冠狀動脈檢查卻未發(fā)現(xiàn)有冠狀動脈阻塞(管徑狹窄≥50%的血管病變)的一類綜合征。以心肌缺血為主要表現(xiàn)的稱為非冠狀動脈阻塞性缺血性心臟病，以心肌梗死為主要表現(xiàn)的稱為非冠狀動脈阻塞性心肌梗死(MINOCA)。NOCAD人群患病率高，且預(yù)后不佳[1-2]，發(fā)病涉及多種危險因素，病理生理機制復(fù)雜。目前認(rèn)為易損斑塊破裂及微栓塞、心外膜血管及微血管功能障礙和冠狀動脈痙攣是導(dǎo)致NOCAD的可能機制[1,3]。

1.2 EAT

內(nèi)臟脂肪組織是心血管疾病和代謝性疾病的獨立危險因素，異位脂肪沉積同樣會增加動脈粥樣硬化和心臟代謝的風(fēng)險[4]。分布于心肌和心包膜臟層之間的脂肪組織稱為EAT，其中包繞于冠狀動脈周圍的EAT亦稱為冠狀動脈周圍脂肪組織(PCAT)。EAT與冠狀動脈血管直接接觸，由冠狀動脈供血，兩者的相互作用具有解剖學(xué)基礎(chǔ)[5]。EAT主要由脂肪細(xì)胞、免疫活性細(xì)胞、神經(jīng)節(jié)和相互連接的神經(jīng)支組成，不僅是特定的脂肪組織儲存庫，還是活躍的內(nèi)分泌、旁分泌器官，可產(chǎn)生大量的脂肪因子、炎性介質(zhì)[6]。EAT特有的轉(zhuǎn)錄組包括核糖體RNA(rRNA)、轉(zhuǎn)運RNA(tRNA)、mRNA、非編碼RNA(ncRNA)等，富含與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)、內(nèi)皮功能、凝血功能和鉀離子通道相關(guān)的基因[7]。PCAT對周圍血管起著支持、減弱張力和減少扭曲等保護(hù)性作用。在代謝性疾病和冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)患者中，EAT增多，脂肪量的擴(kuò)增使PCAT成為具有脂毒性、促凝性和致炎性的器官[8]。EAT是人體中代謝較為活躍的組織，機體出現(xiàn)細(xì)微的病理生理學(xué)變化時，其結(jié)構(gòu)與功能也隨之發(fā)生改變。

2 NOCAD相關(guān)危險因素導(dǎo)致EAT功能紊亂

NOCAD發(fā)病機制復(fù)雜，往往與心血管殘余風(fēng)險、非傳統(tǒng)危險因素等相關(guān)，EAT可綜合反映這些不良因素。

在有效控制傳統(tǒng)危險因素(吸煙、肥胖、高血壓、血糖升高等)后，冠狀動脈粥樣硬化的進(jìn)程相對延緩，這可能是NOCAD發(fā)病率逐漸升高的原因。高敏C反應(yīng)蛋白(hsCRP)、尿酸等是心血管事件殘余風(fēng)險，可導(dǎo)致NOCAD的發(fā)生。Sara等[9]發(fā)現(xiàn)高濃度hsCRP(3～10 mg/L)與異常冠狀血管反應(yīng)性獨立相關(guān)(OR=1.82，95%CI：1.25～2.69)。Prasad等[10]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平與NOCAD的發(fā)生相關(guān)。這些危險因素亦可促進(jìn)EAT積聚，引起EAT功能紊亂，導(dǎo)致冠狀動脈炎性反應(yīng)和冠狀動脈微循環(huán)損傷[11]。

與男性相比，女性更易患NOCAD，非傳統(tǒng)危險因素在其中起重要作用。女性患抑郁癥等與壓力有關(guān)的精神障礙的概率是男性的2倍[12]。MINOCA患者的抑郁(35%)、焦慮(27%)發(fā)生率均高于健康對照組[13]。Hung等[14]發(fā)現(xiàn)焦慮(OR=5.20，95%CI：4.72～5.74，P<0.001)和抑郁(OR=1.98，95%CI：1.50～2.62，P<0.001)明顯增加新發(fā)冠狀動脈痙攣的風(fēng)險。Kahl等[15]研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，重度抑郁患者的心包脂肪組織體積更大。自身免疫性疾病是NOCAD的危險因素，女性的發(fā)病率高于男性。Amigues等[16]在無臨床心血管疾病的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者中發(fā)現(xiàn)，有1/3的患者出現(xiàn)心肌微血管功能障礙。Fatma等[17]檢測了76例RA患者與50名健康人的EAT厚度，發(fā)現(xiàn)RA患者的EAT厚度高于健康對照組。因此，精神心理因素、自身免疫性疾病可增加NOCAD的發(fā)病風(fēng)險。在這些非傳統(tǒng)危險因素作用下，EAT會出現(xiàn)功能紊亂及聚集現(xiàn)象。

3 EAT功能紊亂導(dǎo)致NOCAD

3.1 EAT與心外膜血管及微血管功能障礙

Sade等[18]分析了65例出現(xiàn)心絞痛但冠狀動脈造影正常的女性患者的冠狀動脈血流儲備(CFR)數(shù)據(jù)，其中26例CFR減低，提示微血管功能障礙，39例CFR正常。與無微血管功能障礙的患者相比，微血管功能障礙患者心外膜脂肪厚度(EFT)顯著升高。EFT是微血管功能障礙的唯一獨立預(yù)測因子(P<0.000 1)。EFT>0.45 cm預(yù)測CFR<2的敏感度為85%，特異度為75%(P<0.000 1)，而傳統(tǒng)的動脈粥樣硬化危險因素不能預(yù)測女性微血管功能異常。伍瓊等[19]的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，EFT與非阻塞性冠狀動脈的冠狀動脈造影血流分級呈負(fù)相關(guān)。EFT可以較好地預(yù)測非阻塞性冠狀動脈慢血流(OR=0.941，95% CI：0.876～1.000，P<0.01)；當(dāng)EFT=6.1 mm時，預(yù)測指數(shù)最大(0.766)，靈敏度為81.3%，特異度為90%。上述研究提示，EFT增加可導(dǎo)致心外膜血管及微血管功能障礙。

內(nèi)皮功能受損是導(dǎo)致心外膜血管及微血管功能障礙的重要機制。循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞(EPC)水平可反映內(nèi)皮功能，EPC水平越高，內(nèi)皮功能損傷越嚴(yán)重。Chang等[20]研究發(fā)現(xiàn)EFT與ECP水平正相關(guān)，EPC水平與EFT獨立相關(guān)(標(biāo)準(zhǔn)化β=-0.233，P=0.001)。肥胖、糖尿病等代謝性疾病可導(dǎo)致血管周圍脂肪組織中鹽皮質(zhì)激素受體的過度激活[21]，這使脂肪組織中的氧化應(yīng)激增加，促炎脂肪因子釋放，脂肪細(xì)胞自噬失調(diào)且異常膨脹，最終導(dǎo)致血管功能障礙和內(nèi)皮介導(dǎo)的舒張功能受損。另外，血管周圍脂肪組織功能障礙導(dǎo)致多種免疫細(xì)胞在組織中聚集，并產(chǎn)生多種細(xì)胞因子、基質(zhì)金屬蛋白酶、活性氧和趨化因子，通過組織重構(gòu)、細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和免疫調(diào)節(jié)，引起血管重構(gòu)、內(nèi)皮功能障礙以及一氧化氮生物利用度下降[22-23]。

3.2 EAT與冠狀動脈痙攣

Nishio等[24]評估了血管痙攣性心絞痛(VSA)患者前室間溝的EAT(EAT-AIG)與冠狀動脈痙攣之間的關(guān)系。該研究發(fā)現(xiàn)VSA組的EAT-AIG明顯大于非VSA組[(8.2±2.7)mm對(6.1±2.5)mm，P=0.002]。在調(diào)整常規(guī)危險因素(吸煙、糖尿病和血脂異常)后，EAT-AIG可較好地預(yù)測VSA的發(fā)生(OR=0.81，P<0.001)。EAT-AIG厚度比其他常規(guī)危險因素有更高的診斷價值(OR=0.81對OR=0.64，P=0.02)。PCAT出現(xiàn)炎性反應(yīng)及其釋放的多種活性物質(zhì)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞的高反應(yīng)性是引起冠狀動脈痙攣的重要機制。Ohyama等[25]發(fā)現(xiàn)，與非VSA者相比，VSA患者的PCAT容積及冠狀動脈血管周圍氟代脫氧葡萄糖攝取量均有明顯增加。痙攣血管周圍的目標(biāo)背景比(TBR)明顯升高(1.04±0.03對0.85±0.04，P<0.01)，血管周圍TBR與冠狀動脈對乙酰膽堿的收縮反應(yīng)程度呈顯著正相關(guān)(OR=0.61，P<0.01)。此外，VSA患者中PCAT容積指數(shù)與冠狀動脈周圍TBR呈正相關(guān)，但在非VSA者中則并無此現(xiàn)象。提示PCAT相關(guān)炎性反應(yīng)在心外膜冠狀動脈痙攣中發(fā)揮著重要作用。

PCAT局部棕色脂肪細(xì)胞特異性芳烴受體核轉(zhuǎn)運蛋白樣蛋白-1調(diào)節(jié)血管緊張素原的表達(dá)，并增加血管緊張素(Ang)Ⅱ的表達(dá)。AngⅡ作用于血管壁中的平滑肌細(xì)胞，調(diào)節(jié)血管活性。病理情況下，該通路可能出現(xiàn)紊亂，引起相應(yīng)的血管張力改變，亦可能導(dǎo)致血管痙攣[26]。另外，PCAT通過釋放過氧化氫、Ang1-7、脂聯(lián)素、棕櫚酸甲酯、硫化氫和一氧化氮等血管活性分子來減輕不良因素引起的血管收縮。疾病狀態(tài)下，這些物質(zhì)生成減少，血管處于高反應(yīng)狀態(tài)[27]。

3.3 EAT與冠狀動脈易損斑塊及微栓塞

急性冠狀動脈事件嚴(yán)重程度與斑塊大小并不一致，部分NOCAD患者斑塊負(fù)荷較小，但受到多種因素干擾，機體長期處于應(yīng)激狀態(tài)，這會影響斑塊穩(wěn)定性，引起非阻塞性冠狀動脈事件。Park等[28]發(fā)現(xiàn)厚EAT組存在更多的薄纖維帽粥樣硬化斑塊(TCFA)，與薄EAT相比，較厚的EAT與更大的總斑塊體積，更高的總斑塊體積指數(shù)、平均斑塊負(fù)擔(dān)、壞死核心的斑塊體積指數(shù)以及更多的TCFA相關(guān)。在多元線性回歸模型中，EFT是斑塊穩(wěn)定性的獨立危險因素之一。Tan等[29]發(fā)現(xiàn)較厚的EAT與非罪犯血管中出現(xiàn)高危斑塊相關(guān)。在危險因素作用下，EAT中的脂肪組織開始膨脹，周圍出現(xiàn)低氧、組織功能不全及巨噬細(xì)胞聚集。脂肪細(xì)胞大小的改變、巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的增多會減弱PCAT的保護(hù)作用，有利于瘦素、抵抗素、白細(xì)胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子-α或IL-17等有害的脂肪細(xì)胞因子產(chǎn)生[8]。這些分子通過直接擴(kuò)散，使動脈壁發(fā)生炎性反應(yīng)，狹窄不嚴(yán)重的斑塊出現(xiàn)斑塊破裂、侵蝕。

微栓塞是導(dǎo)致NOCAD的原因之一。EAT功能紊亂，引起局部高凝，使血栓形成風(fēng)險增加。隨著脂肪組織的膨脹，脂肪源性纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)被釋放至循環(huán)系統(tǒng)中，過多的PAI-1將導(dǎo)致纖維蛋白溶解異常，凝血失調(diào)，血栓溶解減少。脂肪因子可以增強血小板活性，誘導(dǎo)凝血級聯(lián)反應(yīng)[30]。肥胖受試者的血液中血管性血友病因子、組織因子、Ⅶ因子、Ⅷ因子以及纖維蛋白原水平升高。這些凝血因子在功能異常的EAT包圍的血管中可能出現(xiàn)局部水平升高，引起輕度至中度高凝狀態(tài)。血小板異?；罨⒛蜃铀皆黾蛹袄w維蛋白溶解受損均可增加局部心肌微栓塞的發(fā)生率[31]。

綜上所述，功能紊亂的EAT使冠狀動脈周圍出現(xiàn)炎性反應(yīng)，并且釋放多種有害的細(xì)胞因子、脂肪因子，導(dǎo)致心外膜血管及微血管功能障礙、冠狀動脈痙攣、非阻塞性高危斑塊形成及破裂等，進(jìn)而引起一系列心血管事件，臨床表現(xiàn)為NOCAD。

4 小結(jié)與展望

NOCAD發(fā)病機制復(fù)雜，EAT與NOCAD密切相關(guān)。早期的冠狀動脈疾病也可引起局部EAT結(jié)構(gòu)異常和功能紊亂。冠狀動脈脂肪衰減指數(shù)可較好地識別MINOCA患者中的高危斑塊[32]，針對EAT結(jié)構(gòu)和(或)功能進(jìn)行監(jiān)測及評分，可能成為NOCAD患者危險分層的依據(jù)。積極尋找并早期控制導(dǎo)致EAT沉積的危險因素，可能減少NOCAD的發(fā)生。使用抑制EAT聚集的藥物(如抗細(xì)胞因子制劑、某些鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑)治療是否使NOCAD患者獲益，仍需臨床研究驗證[33]。動物實驗發(fā)現(xiàn)切除EAT可以阻止冠狀動脈疾病的進(jìn)展[34]。對于高風(fēng)險NOCAD(反復(fù)VSA并出現(xiàn)心肌梗死)患者，針對EAT的射頻消融是否可行，值得進(jìn)一步研究。