劉羽陽(yáng) 李琬悅 張家墅 張軍*

1解放軍醫(yī)學(xué)院（北京100853）

2解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科（北京100853）

3解放軍總醫(yī)院眼科（北京100853）

1 臨床資料

患者，女，15歲。主因“左眼視力下降伴外斜視12年余”于2018年12月入住解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科。患兒于2005年開始無(wú)明顯誘因出現(xiàn)左眼視力下降伴外斜視，當(dāng)時(shí)未予相關(guān)檢查及治療。上述癥狀持續(xù)緩慢加重，于2008年至某院眼科就診行相關(guān)檢查示：“雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、左眼球內(nèi)占位、右側(cè)視網(wǎng)膜前膜”，并行“雙眼底腫物激光封閉術(shù)”，術(shù)后未行放化療，治療后患者左眼視力明顯下降，僅存光感。2016年患者突然出現(xiàn)左側(cè)周圍性面癱，左面部電極樣疼痛，未予檢查及治療。2018年至某院眼科行檢查示：“左眼白內(nèi)障”，并行“左眼晶狀體超聲乳化吸除術(shù)”。治療期間患者行眼部MRI檢查示：“雙側(cè)橋小腦角區(qū)占位性病變”，隨后收入我院神經(jīng)外科進(jìn)行下一步治療。查體見：左腰背部可見3×3cm褐色腫塊（圖1），質(zhì)軟、無(wú)壓痛，界清，患者父自述背部病變于患者3歲即已出現(xiàn)，起初為數(shù)個(gè)褐色扁平斑點(diǎn)，后逐漸融合擴(kuò)大直至隆起為褐色腫塊。左眼呈外展位、左眼視力僅光感、左側(cè)視野檢查不合作、右側(cè)無(wú)明顯異常、雙側(cè)瞳孔等大等圓、直徑約3mm、左側(cè)對(duì)光反射消失、右側(cè)對(duì)光反射無(wú)明顯異常。左側(cè)閉眼無(wú)力、鼻唇溝左側(cè)變淺、示齒時(shí)口角向右側(cè)偏斜、左側(cè)周圍性面癱HB（House-Brackmann面神經(jīng)功能分級(jí)）III級(jí)。術(shù)前頭顱及脊柱MRI（圖1）所示。純音測(cè)聽示雙側(cè)無(wú)明顯異常，聽性腦干反應(yīng)潛伏期示雙側(cè)I-V間期延長(zhǎng)，主要為I-III間期延長(zhǎng)，左側(cè)尤著，言語(yǔ)識(shí)別率示雙側(cè)無(wú)明顯異常（圖2），雙側(cè)純音聽閾AAO-HNS（American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery，美國(guó)耳鼻喉頭頸外科協(xié)會(huì)）A級(jí)。

結(jié)合病史及影像學(xué)資料，術(shù)前診斷為NF2，該病是由22號(hào)染色體上NF2基因的遺傳性突變或新發(fā)突變所引起[1,2]，仔細(xì)詢問(wèn)家族史，得知患者父親于2016年因右側(cè)耳鳴伴聽力下降，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行顱腦平掃M(jìn)RI示：“右側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤”，隨后行前庭神經(jīng)鞘瘤切除術(shù)。為排除患者父親亦為NF2患者，遂建議行顱腦增強(qiáng)MRI，結(jié)果示：“雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤，右側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤術(shù)后、顱內(nèi)多發(fā)腦膜瘤”。至此，結(jié)合病史及影像學(xué)資料，患者父親診斷明確，亦為NF2患者。此外，二人外周血基因測(cè)序顯示均攜帶22號(hào)染色體NF2基因致病性突變，突變位點(diǎn)為c.241-9(IVS2)A＞G（圖3），從基因?qū)用嬖俅悟?yàn)證了NF2的臨床診斷。鑒于患者目前左側(cè)面部電擊樣疼痛癥狀明顯，結(jié)合影像學(xué)資料考慮左側(cè)繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛，遂建議行左側(cè)橋小腦角區(qū)病變切除術(shù)，以達(dá)到三叉神經(jīng)減壓目的。與患者家屬交代相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)后，行手術(shù)治療。采用經(jīng)典左側(cè)枕下乙狀竇后入路，全程在神經(jīng)電生理監(jiān)測(cè)下進(jìn)行。術(shù)中見橋小腦角區(qū)黃白色腫瘤，電生理監(jiān)測(cè)面神經(jīng)于腫瘤腹側(cè)呈膜狀鋪于腫瘤包膜，與腫瘤組織粘連緊密，分離并切除腫瘤，電生理監(jiān)測(cè)下面神經(jīng)解剖及保留完好，腫瘤達(dá)到全切。此外術(shù)中探查可見三叉神經(jīng)位于腫瘤深面，其表面也有一小的腫瘤，給予分離后切除，至此達(dá)到三叉神經(jīng)全程減壓目的。術(shù)后患者神經(jīng)系統(tǒng)查體大致同術(shù)前，面神經(jīng)功能HBIII級(jí)，左側(cè)聽力AAO-HNS D級(jí)，左側(cè)面部電極樣疼痛癥狀完全消失。1周后拆線出院。術(shù)后病理檢查示：“神經(jīng)鞘瘤”。

圖1 患者（A-H）及其父（I-L）影像學(xué)資料A.左腰背部褐色腫塊；B.頸段及上胸段髓外硬膜下多發(fā)結(jié)節(jié)；C.右側(cè)頸動(dòng)脈鞘區(qū)叢狀神經(jīng)纖維瘤；D,H.雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤；D,E.鞍上池偏右，右側(cè)巖斜區(qū)腦膜瘤；F.左額葉缺血灶及左頂骨病變；I.雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤；J,K.顱內(nèi)多發(fā)腦膜瘤；L.左側(cè)額頂骨板強(qiáng)化病變Fig.1 Imaging data of patient（A-H）and her father（I-L）A.Brown mass on the left lumbar back;B.Extramedullary subdural multiple nodules in the cervical and upper thoracic segments;C.Right carotid sheath plexiform neurofibroma;D,H.Bilateral vestibular schwannomas;D,E.Right suprasellar cistern and right petroclival region meningiomas;F.Ischemic area of left frontal lobe and left parietal lesions;I.Bilateral vestibular schwannomas;J,K.Multiple intracranial meningiomas;L.Enhanced lesions in left frontal and parietal bone

圖2 患者聽力學(xué)評(píng)估Fig.2 Audiological evaluation of the patient

圖3 患者及其父攜帶致病突變；患者家系圖；基因突變相關(guān)信息Fig.3 The pathogenic mutation carried by the patient and her father;The Family tree of patient;Gene mutation related information

2 討論

本例患者2歲起病，以眼部異常和皮膚病變?yōu)槭装l(fā)癥狀，由于臨床表現(xiàn)不典型，導(dǎo)致誤診為雙側(cè)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。NF2眼部病變種類繁多，缺乏一定的特異性，常導(dǎo)致漏診誤診。NF2常見的眼部病變有白內(nèi)障、視網(wǎng)膜前膜，視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤[3,4]。此外，視神經(jīng)腦膜瘤[5]、動(dòng)眼神經(jīng)鞘瘤[6]，視神經(jīng)異常[7]也在一些患者中出現(xiàn)。回顧該患者相關(guān)病變有左眼白內(nèi)障、右眼視網(wǎng)膜前膜、雙側(cè)視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，右側(cè)視神經(jīng)異常(圖4）、神經(jīng)系統(tǒng)多發(fā)病變及皮膚病變（圖1），均在一定程度上提示NF2診斷。僅關(guān)注眼底病變而未綜合考慮其他眼部病變和其他系統(tǒng)病變是本病誤診的主要原因。

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（Retinoblastoma，RB）是兒童期最常見的眼內(nèi)原發(fā)性惡性腫瘤，占出生后1年內(nèi)所患惡性腫瘤的10-15%。從遺傳學(xué)角度，RB分為遺傳型和非遺傳型，其中遺傳型RB通常指雙側(cè)患者、多病灶患者，有陽(yáng)性家族史者以及已知存在種系突變者。遺傳型RB外周血檢測(cè)可在90-95%病例中發(fā)現(xiàn)種系突變[8]。該例患者，2歲起病，主要癥狀為左眼外斜視伴視力下降，首診時(shí)于全麻下行眼底檢查可見雙眼眼底腫物?；仡櫥颊呒易迨罚涓笗簳r(shí)未發(fā)現(xiàn)眼部病變，但仍不能排除患者為遺傳型RB的可能，基因檢測(cè)在該病的診斷中起到關(guān)鍵性的作用。該患者及其父母外周血測(cè)序未見RB1基因突變，基本排除遺傳性RB診斷。故建議對(duì)所有疑診患者進(jìn)行基因檢測(cè)以明確診斷。此外，未經(jīng)規(guī)范化治療的RB通常在出現(xiàn)臨床表現(xiàn)后1年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散[9]，出現(xiàn)轉(zhuǎn)移后通常一年內(nèi)死亡。即使接受了規(guī)范化治療，其生存率仍＜10%[10]。大約5%的雙側(cè)或遺傳型視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤患者會(huì)出現(xiàn)顱內(nèi)腫瘤[11,12]，其中三側(cè)性RB指患者伴有組織學(xué)相似的顱內(nèi)腫瘤，約75%病例病灶位于松果體，其余位于鞍上或鞍旁[11]，通常是致死性的[13]。由此可見，雙側(cè)RB伴顱內(nèi)轉(zhuǎn)移或雙側(cè)RB伴顱內(nèi)腫瘤均呈現(xiàn)病程短、進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳等特點(diǎn)，與NF2相對(duì)長(zhǎng)病程、緩慢進(jìn)展有一定區(qū)別?；颊唠m為眼部病變伴顱內(nèi)多發(fā)病變，根據(jù)病程和病情進(jìn)展情況，可基本排除RB診斷。

圖4 患者眼部病變A.左眼白內(nèi)障；B.右眼球內(nèi)異?；芈暭耙暰W(wǎng)膜前膜；C.左眼球異?；芈暎籇.右側(cè)視神經(jīng)異常增粗Fig.4 The ocular disorders of patient A.The cataract in left eye;B.Abnormal echo in right eye and epiretinal membrane;C.Abnormal echo in left eye;D.Abnormal enlargement of right optic nerve

NF2雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤的主要干預(yù)手段包括：保守觀察、顯微手術(shù)治療、立體定向放射外科治療及靶向藥物治療。對(duì)于該患者治療策略的選擇主要基于以下幾個(gè)方面：術(shù)前患者表現(xiàn)為左側(cè)三叉神經(jīng)痛，考慮繼發(fā)于左側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤，手術(shù)切除病灶是繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，術(shù)中證實(shí)患者合并術(shù)前影像學(xué)未發(fā)現(xiàn)的三叉神經(jīng)鞘瘤，術(shù)后癥狀完全緩解。MRI示患者左側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤最大徑2.5cm，腫瘤呈實(shí)質(zhì)性并推擠腦干，與腦干在T2WI序列上缺乏明顯界面，考慮腫瘤與腦干粘連緊密，對(duì)此類病灶進(jìn)行放射治療可能會(huì)出現(xiàn)腫瘤內(nèi)囊性變繼而體積增大導(dǎo)致急性壓迫癥狀。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，放射治療后的腫瘤體積縮小約見于18%的患者[14]，選擇該種方式作為初始干預(yù)手段緩解三叉神經(jīng)痛可能性較小。此外，術(shù)前影像學(xué)考慮右側(cè)頸動(dòng)脈鞘區(qū)病變?yōu)閰矤钌窠?jīng)纖維瘤，該病變可轉(zhuǎn)化為惡性周圍神經(jīng)鞘膜腫瘤[15]，且該患者已攜帶具有重要功能的NF2基因突變，需考慮到放射治療誘發(fā)腫瘤惡變的可能[14]。該患者臨床分型屬于Wishart型，相較于Gardner型具有發(fā)病年齡早、病灶多、病情進(jìn)展較快等特點(diǎn)[16]，基因測(cè)序顯示該患者突變靠近3’端位于外顯子2的剪接點(diǎn)突變，與其他部位的剪接點(diǎn)突變和靠近5’端的突變相比具有更加嚴(yán)重的疾病表現(xiàn)[17]，可見保守觀察亦不適合作為該患者初始干預(yù)手段?，F(xiàn)階段NF2靶向治療相關(guān)研究主要集中于貝伐珠單抗，一項(xiàng)最新的基于17例NF2患者的研究顯示，經(jīng)貝伐珠單抗治療后，47%患者腫瘤體積縮小，56%患者聽力水平較治療前提高[18]，與其他治療方式相比，靶向治療有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，例如可以免除開顱相關(guān)并發(fā)癥和治療相關(guān)的神經(jīng)功能損傷，但現(xiàn)有的研究仍存在病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短等問(wèn)題[19]，隨著相關(guān)研究的深入進(jìn)展，靶向藥物在NF2的治療中的長(zhǎng)期效果將逐漸被揭示，并有望成為未來(lái)NF2治療的主要手段之一。

總而言之，對(duì)于該例患者而言，NF2的序貫治療尤為重要，推薦每半年進(jìn)行磁共振檢查以達(dá)到監(jiān)測(cè)目的，若顱內(nèi)病變快速增長(zhǎng)、影像學(xué)提示惡變以及出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)可行手術(shù)治療，前庭神經(jīng)鞘瘤手術(shù)治療可考慮同時(shí)行聽覺腦干植入(Auditory Brainstem Implantation)或耳蝸植入(Cochlear Implantation)以重建部分聽力[20]，放射及靶向藥物治療可作為重要的補(bǔ)充治療方式。NF2作為累及多器官多系統(tǒng)的疾病，多學(xué)科聯(lián)合治療至關(guān)重要，加速推進(jìn)NF2規(guī)劃化診療方案建立，才能使越來(lái)越多的患者受益。

3 小結(jié)

綜上所述，NF2作為累及眼、中樞神經(jīng)系統(tǒng)，皮膚等多系統(tǒng)多器官疾病[2]，早期識(shí)別并正確診斷意義重大，關(guān)乎到患者干預(yù)手段選擇及預(yù)后。除了常規(guī)的問(wèn)診和完備的輔助檢查外，仔細(xì)詢問(wèn)家族史、既往史，規(guī)范的神經(jīng)及全身查體更是必不可少，必要時(shí)結(jié)合基因測(cè)序和家系分析，這些都是準(zhǔn)確診斷NF2的基石。此外，對(duì)于以眼部及皮膚病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的兒童患者，要考慮到此病的可能以防漏診和誤診。隨著NF2相關(guān)研究的不斷推進(jìn)，相信在不久的將來(lái)，NF2的早期診斷準(zhǔn)確率和疾病預(yù)后都會(huì)達(dá)到一個(gè)全新的水平。