神經(jīng)纖維瘤病II型基因型與表型研究現(xiàn)況

2020-03-04 06:56劉羽陽(yáng)張家墅楊仕明張軍

中華耳科學(xué)雜志 2020年1期

關(guān)鍵詞：嵌合體鞘瘤外顯子

劉羽陽(yáng) 張家墅楊仕明張軍*

1解放軍醫(yī)學(xué)院（北京100853）

2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（北京100853）

3解放軍總醫(yī)院神經(jīng)外科（北京100853）

【關(guān)鍵字】神經(jīng)纖維瘤病II型；二代測(cè)序；基因診斷；生物信息學(xué)

神經(jīng)皮膚性疾病（Neurocutaneous Disorders，NCD）是一組疾病，其中每一種都有獨(dú)特的神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)和良性皮膚病變，通常伴有其他器官系統(tǒng)的發(fā)育不良（常包括視覺(jué)系統(tǒng)）。神經(jīng)纖維瘤?。∟eurofibromatosis，NFT）是最常見(jiàn)的NCD，共有六種不同類型，其中神經(jīng)纖維瘤病II型（Neurofibromatosis 2，NF2）是最常見(jiàn)的類型之一。

神經(jīng)纖維瘤病II型是由于NF2基因突變導(dǎo)致的常染色體顯性遺傳病。臨床以雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤(Vestibular Schwannomas,VSs)為特征性表現(xiàn)，常伴多發(fā)的神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤及眼和皮膚等相關(guān)病變。其常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)病變包括：雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤、其他顱神經(jīng)鞘瘤、顱內(nèi)腦膜瘤、脊柱腫瘤及周圍神經(jīng)病變[1]。眼部常見(jiàn)病變包括：白內(nèi)障、視網(wǎng)膜前膜及視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤[2]。常見(jiàn)皮膚病變包括：皮膚腫瘤、皮膚斑塊及皮下腫瘤[3,4]。

NF2患者面臨諸多問(wèn)題，例如喪失聽(tīng)力，反復(fù)多次手術(shù)切除顱內(nèi)及脊柱、脊髓占位，重要神經(jīng)功能的喪失，預(yù)期受命的縮短等[5,6]。面對(duì)諸多病變，治療策略的選擇十分復(fù)雜。對(duì)于新診斷的患者，基于相似基因型的疾病表型預(yù)測(cè)對(duì)疾病的評(píng)估是非常有幫助的。具有早期雙側(cè)聽(tīng)力喪失的高風(fēng)險(xiǎn)的患者與低危患者治療策略是完全不同的[7]。

1 NF2基因結(jié)構(gòu)及表達(dá)產(chǎn)物

NF2基因?yàn)槎ㄎ挥?2q12.2染色體的抑癌基因，長(zhǎng)約110000bp，編碼區(qū)cDNA長(zhǎng)為1785bp，包含17個(gè)外顯子，其中僅前15個(gè)外顯子可產(chǎn)生致病性突變。NF2基因mRNA經(jīng)選擇性剪切形成多種mRNA亞型，常見(jiàn)的為I亞型(缺失外顯子16)和II亞型(包括全部外顯子)，兩者約占90%，僅前者有抑制腫瘤生長(zhǎng)作用，III亞型(缺失外顯子15及16)較少，且較I亞型活性低[8]。NF2的基因產(chǎn)物—Merlin蛋白包含595個(gè)氨基酸，與紅細(xì)胞膜蛋白4.1超家族(Ezrinradixin-Moesin，ERM)蛋白高度同源，是一種細(xì)胞骨架連接蛋白，包括FERM域(N-末端，1-8號(hào)外顯子)、連接區(qū)(9號(hào)外顯子)、α-螺旋區(qū)（10-13號(hào)外顯子）和C-末端，與細(xì)胞膜穩(wěn)定性、細(xì)胞間黏聚及細(xì)胞與胞外基質(zhì)的黏附關(guān)系密切[9,10]。與ERM類不同的是，Merlin的C-末端缺少保守的肌動(dòng)蛋白結(jié)合的序列，同時(shí)突變往往導(dǎo)致C-末端功能異常[11-13]。

2 NF2基因突變分類

影響NF2疾病嚴(yán)重程度最主要的幾大因素包括：基因突變種類，突變所在位置以及攜帶該致病突變的細(xì)胞數(shù)量。按照基因突變的遺傳模式，可分為生殖系突變和體細(xì)胞突變。按照攜帶突變細(xì)胞數(shù)量不同，可分為腫瘤組織嵌合體突變、外周血嵌合體突變及完全突變[14]。按照受累基因改變尺度大小又可分為大、中、小三型，其分別為：染色體改變、中型缺失與重復(fù)以及單堿基變異。其中染色體改變可分為：染色體缺失、重復(fù)、倒位及易位，染色體缺失與重復(fù)可統(tǒng)歸為拷貝數(shù)異常，包括染色體非整數(shù)倍的缺失及重復(fù)和染色體微缺失、微重復(fù)。中型突變指范圍在30bp-100kbp之間的缺失和重復(fù)，因?yàn)槠涑瞿承z測(cè)技術(shù)手段（如FISH、aCGH、CNVseq等）,所以將其單列出來(lái)。單堿基變異常被俗稱為點(diǎn)突變，其包括堿基置換，小的（30bp以內(nèi)）的插入和缺失等，從該類突變導(dǎo)致后果來(lái)看，小型突變又可分為：錯(cuò)義突變、無(wú)義突變、移碼突變、同義突變、剪接點(diǎn)突變及動(dòng)態(tài)突變等。在單基因遺傳病中，此類變異是最主要的致病方式。

3 NF2基因型與表型關(guān)聯(lián)

基因型與表型的相關(guān)性研究目前已得到許多初步結(jié)果。截短突變與嚴(yán)重的臨床表型相關(guān)[5]。首次出現(xiàn)癥狀的平均年齡以及種系截短突變的診斷年齡分別是16和20歲[15]，平均存活期為45.9年[5]。相比之下，剪接點(diǎn)突變和錯(cuò)義突變患者平均存活期為74.2年和79.1年。除此之外，截短突變導(dǎo)致患者聽(tīng)力喪失較早[16]。首次出現(xiàn)癥狀的年齡及診斷年齡均是疾病嚴(yán)重程度的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)[17]，與前庭神經(jīng)鞘瘤生長(zhǎng)速度相關(guān)[18]，并且與死亡率直接相關(guān)[19]。顱內(nèi)腦膜瘤的出現(xiàn)與早期死亡相關(guān)。腦膜瘤的出現(xiàn)以及診斷年齡較早預(yù)示著較差的預(yù)后[17]。有關(guān)數(shù)據(jù)顯示，攜帶剪接點(diǎn)突變、大片段缺失、錯(cuò)義突變及嵌合體的患者相比截短突變，具有出現(xiàn)癥狀及診斷時(shí)間更晚的特點(diǎn)[20]。除此之外，相比于截短突變，攜帶上述突變的患者，出現(xiàn)外周神經(jīng)腫瘤、脊柱脊髓腫瘤、腦膜瘤的幾率更低，疾病負(fù)荷較輕[15]。3’端截短突變（外顯子14和15）疾病表型比外顯子2-13突變輕[1]，然而外顯子1突變表型較輕[5]。對(duì)于同一位置的突變，體細(xì)胞嵌合體疾病表型輕于非嵌合體突變[21]。在剪接點(diǎn)突變中，5’末端突變與外顯子8至15突變相比，疾病表型更重[5]。包含啟動(dòng)子或外顯子1的突變基因型相比上述位置被保留，疾病表型更輕[15]。基于NF2基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分(UK Neurofibromatosis type 2 Genetic Severity Score)[14]，可以更好的評(píng)估疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后。根據(jù)基因突變的類型和嵌合現(xiàn)象出現(xiàn)與否，該評(píng)分系統(tǒng)分為3個(gè)等級(jí)，從1A至3類。該系統(tǒng)不同于以往的評(píng)分系統(tǒng)，而是將組織嵌合體突變列為單獨(dú)考慮的一類，是因?yàn)樵擃愋屯蛔兊呐R床表型更輕。與評(píng)分相對(duì)應(yīng)的3類分別是組織嵌合體突變、經(jīng)典型突變及嚴(yán)重型突變。其中，組織嵌合體突變包括：符合臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[22]，但外周血檢測(cè)中未發(fā)現(xiàn)NF2基因突變，或僅在組織中發(fā)現(xiàn)有嵌合體NF2基因突變。經(jīng)典組中包括：NF2突變?cè)谕庵苎斜粰z測(cè)到，或患者為遺傳性NF2患者，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)NF2基因突變（但需要排除嵌合現(xiàn)象并且考慮到現(xiàn)有手段無(wú)法探測(cè)到的NF2突變）。嚴(yán)重組中包括：非嵌合體外顯子2-13截短突變。分類1中細(xì)分為推測(cè)和確診的嵌合體NF2突變，分類2根據(jù)突變類型分為輕型和中型。確定組織嵌合體突變，需要至少在兩塊獨(dú)立的神經(jīng)鞘瘤標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)NF2基因突變，并且外周血檢測(cè)中未發(fā)現(xiàn)NF2基因突變。如果僅可獲得一塊神經(jīng)鞘瘤組織，并在其中發(fā)現(xiàn)NF2突變，外周血檢測(cè)中未發(fā)現(xiàn)NF2突變，那么則歸入1A組，猜測(cè)其為組織嵌合體突變。如果神經(jīng)鞘瘤組織未被獲取，但是患者符合NF2臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，也歸入1A組中。外周血嵌合體突變定義為二代測(cè)序中突變檢測(cè)率＜50%或者在腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)NF2基因突變，隨后在外周血中也發(fā)現(xiàn)了低水平的該基因突變[14]。有關(guān)各類突變臨床特點(diǎn)及定義詳情見(jiàn)表1。

在Dorothy[14]所描述的142名NF2的患者中，基于NF2基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分，經(jīng)統(tǒng)計(jì)分析得出以下結(jié)果。診斷年齡及患者現(xiàn)齡與基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分成負(fù)相關(guān)。在腫瘤負(fù)荷方面，隨著評(píng)分等級(jí)升高，雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤、顱內(nèi)腦膜瘤、脊髓神經(jīng)鞘瘤、脊柱內(nèi)腦膜瘤出現(xiàn)頻率升高，并與其呈線性趨勢(shì)，而單側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤出現(xiàn)頻率降低。組3中更多的患者患有脊柱內(nèi)腦膜瘤和脊髓神經(jīng)鞘瘤（36.8%和94.7%），組1中則分別為15.3%和48.3%。脊髓內(nèi)室管膜瘤的出現(xiàn)頻率在各組之間略有區(qū)別，組2A和2B分別為44%和33%，組3為26.3%，組1為11.9%。在治療方面，該評(píng)分系統(tǒng)與初次放射治療年齡，開(kāi)始使用貝伐單抗年齡，初次手術(shù)年齡成負(fù)相關(guān)，并與主要干預(yù)措施數(shù)量成正線性相關(guān)。在主要干預(yù)措施數(shù)量評(píng)估中，組1平均為1.4次，組3平均為3.4次。47.4%和26.3%的組3患者需要實(shí)行脊柱脊髓手術(shù)和貝伐單抗的治療，在組1中分別為9.5%和0%。組1患者中，60%的患者需要進(jìn)行1次或更少的干預(yù)措施，19%的患者超過(guò)3次干預(yù)措施，而在組3患者中，其分別為37%及53%。在遺傳學(xué)方面，評(píng)估組內(nèi)家族性與散發(fā)性比值可以發(fā)現(xiàn)，組2和組3中分別為35%：65%及16%：84%，兩組中共55名散發(fā)患者，其中71%在組2中。這些結(jié)果在一定程度上表明，在基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分系統(tǒng)中，隨著等級(jí)升高，遺傳適應(yīng)性越低。用基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分評(píng)估由Kluwe[23]和Ruttledge[24]既往發(fā)表的80名NF2患者，也得到了類似的結(jié)論，診斷年齡與該評(píng)分系統(tǒng)在兩組患者均具有良好相關(guān)性。Ruttledge[24]所報(bào)道的患者中，隨著評(píng)分等級(jí)的升高，診斷患腦膜瘤的患者所占比例越多；Kluwe[23]所報(bào)道的患者中，隨著評(píng)分等級(jí)的升高，患顱內(nèi)腫瘤、脊柱內(nèi)腫瘤的患者比例增多。雖然現(xiàn)在有很多關(guān)于NF2基因型與表型的研究，但真正運(yùn)用到日常臨床工作中，還有一定的困難，許多NF2的研究沒(méi)有按照基因型分層，這使得隊(duì)列之間的比較非常困難，因此在NF2研究中按照突變類型分類顯得尤為重要，基于相似的突變基因型可以推測(cè)相關(guān)預(yù)后及作出相應(yīng)的臨床決策，并且在一定程度上可以先于癥狀明確診斷。例如，相對(duì)于組3而言，組2A患者需要接受脊柱脊髓手術(shù)和腦膜瘤手術(shù)干預(yù)的可能性明顯減小，并且開(kāi)始干預(yù)的年齡明顯推后。對(duì)于外周血未檢測(cè)到突變的散發(fā)患者而言，診斷年齡明顯推后，預(yù)示著較好的表型及預(yù)后。面對(duì)較高的早期雙耳失聰風(fēng)險(xiǎn)的患者，可以選擇較早進(jìn)行手術(shù)干預(yù)前庭神經(jīng)鞘瘤，從聽(tīng)力重建中獲得最大化收益。對(duì)于突變嚴(yán)重的兒童患者，家庭成員應(yīng)盡早學(xué)習(xí)手語(yǔ)和唇語(yǔ)以便于日后交流。基于基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分對(duì)NF2患者進(jìn)行評(píng)估，可以將復(fù)雜的基因型與表型信息轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)潔的分類評(píng)分，方便與患者交流病情，便于比較不同隊(duì)列中疾病的自然史和預(yù)后，使得NF2的評(píng)估、治療決策及相關(guān)研究更加規(guī)范。

表1 神經(jīng)纖維瘤病II型基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分Table 1 UK Neurofibromatosis type 2(NF2)Genetic Severity Score

4 NF2相關(guān)眼部病變基因型與表型評(píng)估

NF2相關(guān)眼部病變?cè)u(píng)估是神經(jīng)外科醫(yī)生容易忽略的方面。對(duì)于NF2患者而言，視力問(wèn)題、肌無(wú)力及第八對(duì)腦神經(jīng)受累導(dǎo)致的平衡功能欠佳都會(huì)促成身體無(wú)法活動(dòng)，許多患者在成年早期就必須依靠輪椅生活[25]。成年患者主要表現(xiàn)為聽(tīng)力損失、步態(tài)不穩(wěn)，共濟(jì)失調(diào)等臨床表現(xiàn)，而兒童患者早期表現(xiàn)為眼部病變，皮膚病變等，缺乏典型的臨床表現(xiàn)，容易導(dǎo)致誤診為其他疾病而錯(cuò)過(guò)最佳治療時(shí)機(jī)。對(duì)于兒童NF2患者，視盤的先天性異常、視網(wǎng)膜錯(cuò)構(gòu)瘤，青少年白內(nèi)障可以危害視覺(jué)系統(tǒng)的發(fā)育[3,26]。屈光不正、弱視，雙眼視覺(jué)形成障礙也十分常見(jiàn)[27,28]。NF2相關(guān)的視神經(jīng)鞘腦膜瘤可能在兒童期或青春期出現(xiàn)，通常導(dǎo)致受累側(cè)視力惡化，并進(jìn)展為失明[29]。在成年NF2患者中，外部腫瘤壓迫或顱內(nèi)壓增高可能損害視神經(jīng)功能[2,29]，繼發(fā)于神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性和神經(jīng)麻痹性角膜炎的角膜混濁也可以使視力受損。復(fù)視可能是由于動(dòng)眼神經(jīng)鞘瘤或海綿竇腦膜瘤導(dǎo)致[2,30]，眼球震顫也可能出現(xiàn)。所有上述病理改變相互疊加，共同對(duì)視覺(jué)功能造成損害[31]。盡管眼部病變嚴(yán)重影響NF2患者的生活質(zhì)量，但有些眼部病變?cè)谠缙诮?jīng)積極干預(yù)可以達(dá)到明顯改善視力的效果，因此，個(gè)性化個(gè)體化的評(píng)估NF2患者眼部病變及對(duì)視力影響程度，采取一定方法預(yù)測(cè)患者預(yù)后，并指導(dǎo)治療十分關(guān)鍵。Sally[31]基于83位NF2患者眼部病變并結(jié)合患者基因突變及NF2基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分[14]所得出的牛津神經(jīng)纖維瘤病II型眼部評(píng)分系統(tǒng)(Oxford NF2 Ophthalmic Score,ONOS)，詳情見(jiàn)表2。該系統(tǒng)可以在一定程度上達(dá)到上述需求。NF2患者基因型與診斷時(shí)視覺(jué)功能和隨時(shí)間惡化的可能性相關(guān)。評(píng)分穩(wěn)定意味著視覺(jué)功能無(wú)惡化，評(píng)分逐漸升高可能預(yù)示著視力惡化是由可治愈原因?qū)е碌模虝r(shí)間內(nèi)評(píng)分升高預(yù)示著新的病理改變的出現(xiàn)。突變?yōu)閲?yán)重組患者，視力惡化的原因往往是難以干預(yù)的，這些患者需要持續(xù)的監(jiān)測(cè)和治療潛在的并發(fā)癥，特別是顱內(nèi)高壓及神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)性角膜病變。突變?yōu)橹行徒M患者，視力惡化主要是由于可治療的顱內(nèi)壓升高和面神經(jīng)麻痹的并發(fā)癥。突變?yōu)檩p型組患者，超過(guò)25%的患者會(huì)出現(xiàn)面神經(jīng)麻痹，近20%出現(xiàn)視神經(jīng)萎縮，然而這些患者的長(zhǎng)期視覺(jué)功能預(yù)后是良好的。對(duì)于嵌合體突變組患者而言，大多數(shù)患者視覺(jué)功能預(yù)后良好，很少需要進(jìn)行干預(yù)?？梢?jiàn)ONOS可作為NF2患者持續(xù)生活質(zhì)量評(píng)估的一個(gè)工具。除了可以早期識(shí)別可干預(yù)視覺(jué)惡化相關(guān)病因外，ONOS評(píng)分還可以提醒醫(yī)療團(tuán)隊(duì)對(duì)于已確定視力損害的NF2患者進(jìn)行適當(dāng)?shù)淖稍兒娃D(zhuǎn)診。

5 NF2相關(guān)聽(tīng)力損傷與基因型關(guān)聯(lián)

雙側(cè)前庭神經(jīng)鞘瘤是NF2的特點(diǎn)，并且出現(xiàn)在約95%的患者中，前庭神經(jīng)鞘瘤的生長(zhǎng)及其相應(yīng)治療措施會(huì)導(dǎo)致明顯的聽(tīng)力損傷，而且這種損傷通常上是雙側(cè)且嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量[32]。因此，聽(tīng)力保留成為NF2患者治療策略選擇的關(guān)鍵所在。然而，不斷增加的腫瘤負(fù)荷迫使醫(yī)生以損傷患者聽(tīng)力為代價(jià)對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的干預(yù)措施[33]。有些NF2患者選擇觀察療法，不對(duì)其病變進(jìn)行干預(yù)，這些患者的聽(tīng)力損傷是逐漸發(fā)展的，然而突發(fā)的感音性耳聾也時(shí)有發(fā)生[34-37]。對(duì)NF2患者聽(tīng)力損傷進(jìn)程的深入了解，將提高對(duì)患者病情進(jìn)展預(yù)判的準(zhǔn)確性，并為NF2治療決策提供重要信息?，F(xiàn)有的關(guān)于NF2聽(tīng)力損傷進(jìn)程及相關(guān)機(jī)制的研究數(shù)量有限，盡管有許多關(guān)于散發(fā)前庭神經(jīng)鞘瘤的聽(tīng)力損傷的研究，但已經(jīng)報(bào)道的NF2患者的前庭神經(jīng)鞘瘤生長(zhǎng)速度和疾病自然史在各研究中變異性很大，所以并不能參考散發(fā)性前庭神經(jīng)鞘瘤的相關(guān)研究[38]。除此之外，NF2患者聽(tīng)力損傷與放射學(xué)所測(cè)量的前庭神經(jīng)鞘瘤生長(zhǎng)速率之間關(guān)聯(lián)性不強(qiáng)[39]。已發(fā)表的有關(guān)NF2自然史及聽(tīng)力損傷進(jìn)程的研究還存在諸多問(wèn)題，例如，對(duì)NF2中選擇保守觀察療法的腫瘤進(jìn)行研究[40]，或研究中存在選擇偏倚[18,41,42]，即報(bào)告了部分NF2患者隊(duì)列，不能很好的代表整體。還有一些研究的隨訪時(shí)間較短，不能準(zhǔn)確的反應(yīng)實(shí)際疾病進(jìn)程的信息。再者，NF2患者不同的臨床表型和不同的疾病進(jìn)程方式是NF2自然史研究中重要的混雜因素，這些因素可能來(lái)源于不同的NF2基因突變類型、位置和所攜帶突變的細(xì)胞比例[18,21,43]。可見(jiàn)，只有選擇合適的評(píng)估方法才能提高臨床適用性，為NF2患者提供更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)。基于基因嚴(yán)重性評(píng)分結(jié)合患者聽(tīng)力學(xué)評(píng)估的方法能較好的解決以上問(wèn)題。聽(tīng)力學(xué)評(píng)估采用美國(guó)耳鼻喉頭頸外科協(xié)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)指南和NF2聽(tīng)覺(jué)腦干植入及人工耳蝸植入英國(guó)共識(shí)。Dorothy[14]結(jié)合142名NF2患者聽(tīng)力評(píng)估資料得出結(jié)論，聽(tīng)力等級(jí)與基因突變嚴(yán)重等級(jí)評(píng)分成正線性相關(guān)，組織嵌合突變組相比嚴(yán)重組有更多的患者具有可實(shí)用性聽(tīng)力，在嚴(yán)重組中，55.6%患者最佳言語(yǔ)識(shí)別率＞70%，在組織嵌合突變組中為90.3%?；蛲蛔儑?yán)重等級(jí)評(píng)分與喪失聽(tīng)力平均年齡呈負(fù)相關(guān)，在組織嵌合突變組中喪失聽(tīng)力平均年齡為58.2年，嚴(yán)重組中為23.1年。Beatrice[38]對(duì)147名NF2患者采用上述方法也得出了相似結(jié)論，即基因嚴(yán)重性評(píng)分是聽(tīng)力損傷程度的重要預(yù)測(cè)因子，與最佳識(shí)別評(píng)分（optimum discriminations scores，ODS）、聽(tīng)力分級(jí)、純音測(cè)聽(tīng)（Pure-tone average，PTA）每年最大衰減數(shù)都有較好的相關(guān)性。失去可用性聽(tīng)力的整體中位數(shù)年齡為78歲，但在不同基因突變分組中差別較為明顯，在嚴(yán)重組中，失去可用性聽(tīng)力的中位數(shù)年齡為32歲，而組織嵌合體突變組為80歲。結(jié)合患者基因型對(duì)聽(tīng)力損傷進(jìn)程進(jìn)行評(píng)估，既達(dá)到了精準(zhǔn)個(gè)體化評(píng)估的目的，為患者治療決策提供較為準(zhǔn)確的依據(jù)，又為NF2疾病自然史研究提供較為規(guī)范的研究數(shù)據(jù)。

表2 牛津神經(jīng)纖維瘤病II型眼部評(píng)分（ONOS）Table 2 Oxford NF2 Ophthalmic Score