周文盛 張偉 韓寶惠

在全球范圍內(nèi)，肺癌是最常見(jiàn)的惡性腫瘤，而且是癌癥死亡率居高不下的主要因素，2018年全球肺癌新發(fā)病例高達(dá)209萬(wàn)余例，肺癌造成的死亡人數(shù)高達(dá)176萬(wàn)例[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）在肺部惡性腫瘤中占絕大多數(shù)（80%）[2]。表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）基因突變是腫瘤形成主要的驅(qū)動(dòng)基因之一[3]，攜帶EGFR基因突變患者占NS CL C患者總量的比率，在亞裔人群中及高加索人群中分別為30%-50%和10%-20%[4-7]。從2004年開(kāi)始，NSCLC的EGFR突變及EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）之間的關(guān)系被逐步報(bào)道[8,9]。靶向藥物的出現(xiàn)，使得NSCLC的治療取得大的飛躍，是人類向?qū)⒎伟┺D(zhuǎn)化為慢性疾病的這一愿望的邁進(jìn)。

在攜帶EGFR基因突變的NSCLC患者中，最常見(jiàn)的突變的19外顯子的缺失突變（exon 19 deletions,19del），其次是21外顯子的點(diǎn)突變（L858R）。二者被認(rèn)為是EGFR的經(jīng)典突變，占了EGFR基因突變中的80%-90%[10]。而20外顯子插入突變（exon 20 insertion mutation, ex20ins mutation）的數(shù)量?jī)H次于19del及L858R，占有EGFR突變中的4%-12%[11]，但EGFRex20ins突變并不像前二者那樣對(duì)一二代EGFR-TKIs敏感，是EGFR突變中最常見(jiàn)的非敏感突變[12-14]。因而ex20ins突變的人群的治療是目前臨床醫(yī)生在臨床管理中面臨的一大難題。

1 特點(diǎn)

1.1 高異質(zhì)性EGFR基因由7號(hào)染色體上的28個(gè)外顯子組成，其中20號(hào)外顯子負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄E762-K823位置的氨基酸，其中包括由E762-M766氨基酸構(gòu)成的C-螺旋以及由A767-V774氨基酸構(gòu)成的環(huán)[14]（圖1）。根據(jù)COSMIC v89[15]中的數(shù)據(jù)提示，20外顯子中最常見(jiàn)的插入突變位點(diǎn)為D770_N771insX，其次是V769_D770insX，這提示了C-螺旋后環(huán)結(jié)構(gòu)可能是ex20ins突變的常見(jiàn)位置（圖2）。C-螺旋及環(huán)結(jié)構(gòu)異常是引起組織異常生長(zhǎng)，腫瘤形成的插入突變的常見(jiàn)位點(diǎn)[11]。據(jù)R iess等的研究，至今發(fā)現(xiàn)有超過(guò)60種獨(dú)特的EGFRex20ins形式，在其研究中最常見(jiàn)的EGFRex20ins依次為D770_N771＞ASVDN、N771_P772＞SVDNP和N771_H773dupNPH，約占ex20ins突變的50%[11,16,17]。在眾多的突變形式中，最為特殊的是763_764insFQEA。763_764insFQEA是目前發(fā)現(xiàn)ex20ins突變里的敏感突變[14]，約占EGFR 20外顯子插入突變中的6%，是對(duì)一代EGFR-TKIs（代表藥物為吉非替尼、厄洛替尼）二代EGFR-TKIs（代表藥物為阿法替尼、達(dá)克替尼）都敏感的突變。

1.2 空間結(jié)構(gòu) EGFR在一級(jí)序列上包含配體結(jié)合的胞外區(qū)、單次跨膜區(qū)、激酶區(qū)和柔性的C末端片段。負(fù)責(zé)轉(zhuǎn)錄激酶區(qū)的EGFR基因中，經(jīng)典的19del和L858R突變會(huì)引起激酶區(qū)構(gòu)象改變，破壞EGFR失活狀態(tài)的穩(wěn)定性，使之向活化狀態(tài)轉(zhuǎn)變[18-20]。Ex20ins突變中的敏感突變A763_Y764insFQEA突變，插入的FQEA將C-螺旋向N末端移動(dòng)，改變了β3-αC環(huán)的長(zhǎng)度，導(dǎo)致I759的A替換。而β3-αC環(huán)是19缺失突變的經(jīng)典位置，I759A改變與L858R和L861Q突變緊鄰。由此看來(lái)，A763_Y764insFQEA相比于其他的EGFRex20ins突變，更像L858R和19del[14]。有關(guān)攜帶EGFR A763_Y764insFQEA突變患者使用一代EGFR-TKI厄洛替尼后，對(duì)取得部分緩解（partial response, PR）療效的報(bào)道，也提示了其與經(jīng)典突變有著某種程度上的相似性[21,22]。

EGFR20外顯子插入突變的其他類型，如D770_N771ins NPG，在其酶動(dòng)力學(xué)的研究中，D770_N771insNPG突變體與野生型EGFR有類似的結(jié)合模式和表觀親和力。該突變激活EGFR，并且沒(méi)有顯著降低其對(duì)ATP的親和力，或增加其對(duì)EGFR-TKI的親和力。其3D晶體結(jié)構(gòu)揭示了，突變并未改變ATP結(jié)合口袋，而是在c-螺旋的末端形成的殘基末端激活了酶構(gòu)象。從結(jié)構(gòu)來(lái)看，EGFRex20ins突變體與吉非替尼的親和力與野生型相似[14,18]。這可能是攜帶EGFRex20ins突變患者對(duì)一二代EGFR-TKIs不敏感的原因。

2 檢測(cè)方法

針對(duì)肺癌相關(guān)靶向治療分子的檢測(cè)手段多種多樣，臨床上常用的技術(shù)有：實(shí)時(shí)聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（realtime polymerase chain reaction, real-time PCR）、Sanger測(cè)序、免疫組化（immunohistochemistry, IHC）、免疫原位雜交（fluorescencein situhybridization, FISH）、突變擴(kuò)增阻滯系統(tǒng)（amplification refractory mutation system,ARMS）和二代基因測(cè)序（next-generation sequencing,NGS）。其中，應(yīng)用于EGFR 20外顯子插入突變的測(cè)序方法，Sanger測(cè)序的測(cè)序深度為20%[23]，real-time PCR的檢測(cè)深度為1%[24]，而ARMS法和NGS可以檢測(cè)到的等位基因頻率可至0.1%[25,26]。A763_Y764insFQEA是目前已知ex20ins突變中，被認(rèn)為對(duì)EGFR-TKIs敏感的突變，因此明確突變的具體類型是決定臨床治療策略的關(guān)鍵之一。

ARMS法檢測(cè)靈敏度和特異度高，信號(hào)可重復(fù)性好，自動(dòng)化程度高，是目前應(yīng)用最為廣泛的EGFR基因突變的檢測(cè)技術(shù)。但其擴(kuò)增時(shí)使用的引物為針對(duì)已知突變?cè)O(shè)計(jì)，因而只能檢測(cè)出標(biāo)本中是否存在已知的突變類型，不能對(duì)未知突變類型進(jìn)行探索。而NGS能對(duì)全基因組范圍內(nèi)的基因突變分析，包括基因突變、重排及拷貝數(shù)變異，并可發(fā)現(xiàn)未知突變類型，且敏感性明顯高于Sanger測(cè)序，因此美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）指南中也將NGS列為推薦的檢測(cè)技術(shù)。

IHC利用抗體對(duì)特定的分析物進(jìn)行分析，具有很高的檢測(cè)特異度，但由于抗體種類限制，可檢測(cè)出突變類型也相對(duì)有限，目前臨床上多運(yùn)用于間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因重組及ROS1基因重組的檢測(cè)。FISH多用于拷貝數(shù)檢測(cè)、拷貝數(shù)擴(kuò)增及基因重組，因而多用于c-MET擴(kuò)增突變、ALK基因重組及ROS1基因重組的檢測(cè)。

3 治療策略

圖1 EGFR受體結(jié)構(gòu)、EGFR基因20外顯子編碼的氨基酸及常見(jiàn)插入突變類型。數(shù)據(jù)來(lái)自于COSMICv89[15]（https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic），圖中所示突變類型為該數(shù)據(jù)庫(kù)中經(jīng)NSCLC、adenocarcinomas、EGFR20insertion篩選后樣本量大于10的突變類型。Fig 1 Structure of EGFR, amino acids encoded by EGFR exon 20 and common types of insertion mutation.Data can be accessed on COSMIC v89[15]（https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic）.Mutation types whose sample size was over 10 were the results after filtering for NSCLC adenocarcinomas harboring exon 20 insertions.

圖2 EGFR20外顯子不同位置的插入突變頻率。數(shù)據(jù)來(lái)自COSMICv89[15]（https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic），經(jīng)NSCLC、EGFR20insertion及inframemutation篩選后獲得（n=410），同一插入位點(diǎn)的不同插入類型統(tǒng)計(jì)為X，氨基酸突變跨度從A763到C775。Fig 2 EGFR exon 20 insertion mutation frequency at different amino acid positions.Mutation frequency distribution was calculated using COSMICv89[15]（https://cancer.sanger.ac.uk/cosmic）after filtering for NSCLC，adenocarcinomas harboring 20insertion and in-framemutation (n=410).Different insertion mutations occurring at the same amino acid position were collected as insX across a span of amino acids from A763 to C775.

作為EGFR基因突變中的罕見(jiàn)突變，較早的研究便指出，一代、二代EGFR-TKIs在EGFRex20ins突變的患者中僅有局限的療效[16]。對(duì)于攜帶EGFRex20ins突變患者，除開(kāi)特定的突變類型（A763_Y764insFQEA）對(duì)一二代的TKIs敏感，余多為EGFR-TKIs耐藥突變，因此臨床上優(yōu)先的治療策略是以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療，一二代的TKIs也不作為推薦藥物使用。近年來(lái)，隨著研究的不斷深入，針對(duì)EGF Rex20ins突變的治療藥物層出不窮，如波齊替尼、Luminespib和TAK-788等許多藥物都進(jìn)入相應(yīng)的臨床試驗(yàn)中（表1）。

3.1 化療 由于攜帶EGFRex20ins突變NSCLC患者對(duì)一二代TKIs不敏感，甚至在接受化療治療中比一二代TKIs獲益更多，客觀緩解率（objective response rate, ORR）為58%-63%，無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival,PFS）為6.3個(gè)月[5,27]。根據(jù)NCCN指南[28]，晚期非小細(xì)胞肺癌患者，ALK基因陰性或者是情況未知者、EGFR敏感性陰性或情況未知者細(xì)胞程序性死亡-配體1（programmed cell deathligand 1, PD-L1）表達(dá)＜1%或情況未知者，都推薦以鉑類為基礎(chǔ)的雙藥聯(lián)合化療作為一線治療方案。

3.2 TKIs單藥治療 以吉非替尼（Gefitinib）、厄洛替尼（Erlotinib）為代表的一代EGFR-TKIs，以可逆性共價(jià)鍵形式，與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合EGFR，選擇性地作用在攜帶有19del或L858R的NSCLCEGFR突變陽(yáng)性的患者，ORR為62.1%-84.6%，PSF為9.2個(gè)月-10.8個(gè)月。相比而言，攜帶ex20ins突變的患者，幾乎對(duì)一二代的EGFR-TKIs耐藥，緩解率（response rate, RR）為0%-11%，PFS為2個(gè)月-3個(gè)月[29-33]。

以阿法替尼（Afatinib）、達(dá)克替尼（Dacomitinib）為代表的二代EGFR-TKIs，以不可逆性共價(jià)鍵形式與EGFR受體特異性的殘基（C797）結(jié)合。在現(xiàn)有的為數(shù)不多的關(guān)于EGFR20外顯子插入突變的臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)中提示，阿法替尼在攜帶EGFRex20ins突變患者的療效并不佳，僅有8.7%的RR（n=23），2.7個(gè)月的中位無(wú)進(jìn)展期（median progress-free survival, mPFS），9.2個(gè)月的中位總生存期（median overall survival, mOS）[34]。而達(dá)克替尼[35]的臨床試驗(yàn)中，也僅有1例患者取得PR療效（n=6）。以?shī)W希替尼（Osimertinib）為代表的三代EGFRTKIs，針對(duì)NSCLC中一代EGFR-TKIs耐藥突變T790M患者，選擇性地與EGFR的C797處氨基酸殘基共價(jià)結(jié)合，抑制其磷酸化和下游信號(hào)底物蛋白激酶B（protein kinase B, PKB）和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（extracellular signal-regulated kinase, ERK）的磷酸化[36]。在體外實(shí)驗(yàn)中，奧希替尼在攜帶EGFRex20ins突變的細(xì)胞株中，表現(xiàn)出抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性，和比阿法替尼稍弱的結(jié)合力。在腫瘤異種移植模型中，奧希替尼在160 mg/d的劑量下，顯示出了一定的抗腫瘤療效[12,37-39]。在現(xiàn)有的小樣本的研究[40]中，報(bào)道6位攜帶EGFRex20ins突變患者使用奧希替尼后，腫瘤均得到了控制，ORR 100%，mPFS為6.2個(gè)月。由此可見(jiàn)，奧希替尼在該人群中存在一定的療效，但由于樣本量過(guò)小，療效仍需要進(jìn)一步研究及探索。而以?shī)W希替尼作為攜帶EGFRex20ins患者治療手段的II期臨床試驗(yàn)（NCT03414814）數(shù)據(jù)報(bào)道[41]，mPFS為3.5個(gè)月（1.6個(gè)月-未達(dá)到），1年總生存率（overall survival,OS）為56.3%，目前研究仍在進(jìn)行中。

3.3 TKIs聯(lián)合西妥昔單抗 EGFR-TKIs聯(lián)合西妥昔單抗（Cetuximab）或許是可行的治療方案之一。與單獨(dú)使用EGFR-TKIs相比，EGFR-TKIs和西妥昔單抗的聯(lián)合使用顯示，可以更徹底地消耗磷酸化和總的EGFR，進(jìn)而在患有L858R/T790M厄洛替尼耐藥的小鼠中引起近乎完全的腫瘤消退[42]。在厄洛替尼聯(lián)合西妥昔單抗的臨床試驗(yàn)中，1例患者D770＞GY取得了3.5年P(guān)FS[43]。而在阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗臨床試驗(yàn)中[44]，根據(jù)早期的報(bào)告示，四位攜帶EGFR 20外顯子插入突變患者中的3例取得PR療效，mPFS為5.4 個(gè)月。近期Fang等[45]報(bào)道的個(gè)案中，奧希替尼聯(lián)合西妥昔單抗二線治療EGFRex20ins突變NSCLC有效，目前該患者PFS大于5個(gè)月。目前為止，這些臨床數(shù)據(jù)都提示了TKIs聯(lián)合西妥昔單抗對(duì)EGFRex20ins突變具有一定的效力，但是不同的插入類型對(duì)該方案的敏感性及療效是否存在差異需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)探索。

3.4 波齊替尼 波齊替尼（Poziotinib，前身為HM781-36B），一種選擇性與EGFR和HER2不可逆共價(jià)結(jié)合的阻滯劑[46]。在體外研究中，Cha等評(píng)估了HM781-36B的治療潛力，發(fā)現(xiàn)HM781-36B在多種EGFR和HER2依賴性腫瘤異種移植模型中顯示處優(yōu)異的功效[47]。體外實(shí)驗(yàn)中的優(yōu)異表現(xiàn)，為當(dāng)下進(jìn)行中的波齊替尼的II期臨床研究（NCT03066206）打下理論基礎(chǔ)。在該研究中，研究者使用3D建模技術(shù)，發(fā)現(xiàn)20外顯子的突變改變了藥物結(jié)合區(qū)的空間大小，進(jìn)而阻滯了體積較大的抑制劑的結(jié)合，而波齊替尼則是利用其體積較小、靈活性好等優(yōu)勢(shì)，克服了突變帶來(lái)的空間阻滯作用。目前，波齊替尼的II期臨床試驗(yàn)中，相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道[48]，8周時(shí)的ORR為58%（95%CI: 40.9-73.0），疾病控制率（disease control rate, DCR）為90%（95%CI: 76.3-97.2），mPFS為5.6個(gè)月（95%CI: 5.06-NA）。

3.5 Luminespib Luminespib是一種熱休克蛋白90阻滯劑（前身為AUY922）。熱休克蛋白90是一種分子伴侶，是維持和協(xié)助蛋白質(zhì)折疊穩(wěn)定性所需要的細(xì)胞蛋白，其中包括驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)生相關(guān)的受體和信號(hào)通路成分[49]。在其基礎(chǔ)研究結(jié)果提示，熱休克蛋白阻滯劑可通過(guò)熱休克蛋白90相關(guān)分子系統(tǒng)，降解EGFRex20ins及其下游信號(hào)通路，最后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Luminespib的II期臨床試驗(yàn)結(jié)果[50]表明ORR為17%（n=29），這相比于阿法替尼所帶來(lái)的8.7% RR，是明顯獲益的，但是短暫的PFS為2.9個(gè)月，OS為13個(gè)月使得Luminespib在臨床治療中能否為患者帶來(lái)更大的治療效益，需要進(jìn)一步得臨床研究來(lái)探索。

3.6 TAK-788 TAK-788（前身為AP32788）被設(shè)計(jì)為選擇性作用于20外顯子插入突變體（包括EGFR和HER2）的阻滯劑[51]。通過(guò)Ba/F3細(xì)胞株對(duì)AP32788的活性評(píng)估，AP32788能抑制EGFR的14種突變類型及HER2的6種突變類型。在其進(jìn)行中的I期/II期臨床試驗(yàn)中（NCT02716116），TAK-788顯示出了不錯(cuò)的療效。在28例患者中得到療效評(píng)估PR的患者有14例，ORR為43%，mPFS為7.3個(gè)月[52]。

3.7 新型TKIs CLN-081（前身為T(mén)AS6417）是一種新型的EGFR抑制劑，針對(duì)EGFRex20ins突變。在體外的Ba/F3細(xì)胞株實(shí)驗(yàn)中，CLN-081表現(xiàn)出相比于野生型，對(duì)EGFRex20ins更強(qiáng)的抑制。與此相關(guān)的腫瘤異種移植模型實(shí)驗(yàn)中，CLN-081的應(yīng)用使得腫瘤明顯消退[53]。其I期/IIa期臨床試驗(yàn)（NCT04036682）正在進(jìn)行中。

DZD9008為針對(duì)EGFR及HER2ex20ins突變的口服TKI制劑。DZD9008在表達(dá)EGFR L858R、Exon19del、L858R/T790M，各種Exon20ins或罕見(jiàn)突變的腫瘤細(xì)胞系中，以半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration, IC50）1 nmol/L-22 nmol/L下調(diào)磷酸化的EGFR，而在表達(dá)野生型EGFR的腫瘤細(xì)胞中調(diào)節(jié)磷酸化的EGFR的作用較弱，IC50＞80 nmol/L。在細(xì)胞增殖測(cè)定中以半數(shù)生長(zhǎng)抑制濃度（50% growth inhibition concentration, GI50）1 nmol/L-60 nmol/L，抑制了攜帶EGFRex20ins突變不同類型的腫瘤細(xì)胞的增殖。在CDX及PDX模型中，DZD9008介導(dǎo)了劑量依賴性腫瘤生長(zhǎng)抑制的關(guān)系[54]。進(jìn)一步的臨床獲益，則需要臨床試驗(yàn)來(lái)探索，目前相關(guān)I期/II期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（NCT03974022）。

3.8 JNJ-372 JNJ-372，一個(gè)新型的EGFR-cMET特異性雙抗體[55]，可阻斷原發(fā)性及繼發(fā)性EGFR突變體和cMET通道。JNJ-372通過(guò)阻斷配受體結(jié)合來(lái)抑制激活，其次通過(guò)降解受體誘導(dǎo)其失活，最后利用通過(guò)Fc段介導(dǎo)抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC）對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行殺傷。體外腫瘤異種移植模型實(shí)驗(yàn)中，與三代EGFR-TKI合用，取得持續(xù)完全的腫瘤消退。且在食蟹猴的實(shí)驗(yàn)中未出現(xiàn)明顯的不良事件。其近來(lái)的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)更新顯示[56,57]，20例入組的攜帶EGFRex20ins突變的患者中，有6例得到最佳療效為PR。更多進(jìn)一步的數(shù)據(jù)則需要等待臨床試驗(yàn)的進(jìn)行。

3.9 免疫治療 免疫治療在NSCLC患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)如火如荼地進(jìn)行。根據(jù)NCCN指南（v5.2019），PD-L1＞1%且EGFR、ALK陰性或者未知的患者推薦使用帕博利珠單抗（Pembrolizumab）等免疫制劑。但指南中關(guān)于EGFR非敏感突變患者的使用卻未見(jiàn)說(shuō)明。Yamada等[58]的回顧性研究中，攜帶EGFR罕見(jiàn)突變病人或者是敏感突變耐藥后，使用PD-1/PD-L1受體抑制劑作為后線治療，罕見(jiàn)突變病人較敏感突變病人獲益更大（疾病控制率57%vs7%，P＜0.01）。但在暫時(shí)缺乏針對(duì)EGFRex20ins突變的免疫治療的臨床試驗(yàn)。PD-1/PD-L1受體抑制劑對(duì)EGFRex20ins突變患者是否能帶來(lái)相比于化療更大的獲益，這需要進(jìn)一步的臨床研究來(lái)證實(shí)。

4 結(jié)語(yǔ)

EGFR-TKIs的藥物毒性來(lái)自于正常組織中WTEGFR的限制，但由于EGFR突變的存在，腫瘤組織對(duì)EGFR抑制劑的敏感性增高，使得TKIs成為具有臨床效益的藥物。晶體結(jié)構(gòu)上來(lái)看，EGFRex20ins突變不同于經(jīng)典的敏感突變（19del和L858R），而更像WT型[27,59]，由于一二代EGFR-TKIs對(duì)ex20ins突變的選擇性并不高，增加藥物濃度帶來(lái)的毒性反應(yīng)的限制，使得藥物在腫瘤內(nèi)未能達(dá)到有效的濃度，這或許是臨床結(jié)果欠佳的原因之一[60,61]。隨著波齊替尼、TAK-788和JNJ-372等藥物的問(wèn)世與臨床試驗(yàn)的進(jìn)行，攜帶EGFRex20ins的NSCLC患者在治療上的選擇會(huì)越來(lái)越多。奧希替尼3.5個(gè)月的mPFS，波齊替尼5.6個(gè)月的mPFS，TAK-788 7.3個(gè)月的mPFS，都預(yù)示著EGFRex20ins突變的前路只會(huì)越來(lái)越寬。但同時(shí)，這些新型藥物使用的后續(xù)問(wèn)題也是未知而且需要關(guān)注的，這些藥物長(zhǎng)期使用后是否會(huì)引起耐藥突變，耐藥的機(jī)制及應(yīng)對(duì)的策略，這都是至關(guān)重要的。在EGFRex20ins突變中，突變位點(diǎn)可在c-螺旋區(qū)、c-螺旋后環(huán)結(jié)構(gòu)區(qū)，具有高異質(zhì)性。不同的突變位點(diǎn)對(duì)藥物的敏感性可能不同，因而這需要對(duì)受體蛋白結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步了解，進(jìn)而有助于藥物的研發(fā)及個(gè)體化治療。隨著對(duì)EGFRex20研究的不斷深入，會(huì)有更多針對(duì)該罕見(jiàn)突變的藥物出現(xiàn)，為患者帶來(lái)更多的獲益。