周彩存 王潔 步宏 王寶成 韓寶惠 盧鈾 王哲海 朱波 王子平 宋啟斌 任勝祥 林冬梅 何雅億 胡曉樺 趙洪云 秦叔逵

1 前言

肺癌是全球發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤，據(jù)2018年全球腫瘤統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告顯示，全球肺癌的男女發(fā)病率分別為：年齡標(biāo)化率（age standardized rate,ASR）1.5/10萬和14.6/10萬；死亡率為ASR 27.1/10萬和11.2/10萬[1]。按照病理組織學(xué)分類，肺癌可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）兩大類。其中NSCLC作為最常見的肺癌組織學(xué)類型，占到所有肺癌的85%，其5年生存率僅為16%[2]。含鉑雙藥作為驅(qū)動基因突變陰性的晚期NSCLC患者的傳統(tǒng)治療方案，其中位無進(jìn)展生存期（median progression free survival, mPFS）與中位總生存期（median overall survival, mOS）分別為5個月-6個月和11個月-12個月，患者的遠(yuǎn)期療效亟待提高[3]。免疫治療，特別是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）作為一種全新的抗腫瘤療法自20世紀(jì)90年代末問世以來，已在包括肺癌在內(nèi)的多個腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展，2013年被《Science》雜志評為年度十大科學(xué)突破之首[4]，而發(fā)現(xiàn)免疫療法的James P Alison和Tasuku Honjo也因?yàn)樵谀[瘤免疫領(lǐng)域的突出貢獻(xiàn)，榮獲2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。隨著美國食品藥品監(jiān)管局（Food and Drug Administration,FDA）與中國國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration, NMPA）相繼批準(zhǔn)ICIs用于肺癌治療，免疫治療為晚期NSCLC的治療帶來了新希望。然而NSCLC的免疫治療特別是ICIs的臨床應(yīng)用，在國內(nèi)剛剛起步，在如何選擇優(yōu)勢人群、確定治療方案、療效評估、不良反應(yīng)的處理以及藥物使用禁忌癥等方面尚缺乏經(jīng)驗(yàn)。為了更好地指導(dǎo)國內(nèi)臨床工作者正確使用免疫治療，特別是ICIs，中國臨床腫瘤學(xué)會（Chinese Society of Clinical Oncology, CSCO）NSCLC專家委員會牽頭，組織該領(lǐng)域的相關(guān)專家，在參考國內(nèi)外文獻(xiàn)、系統(tǒng)評價(jià)中外臨床研究結(jié)果、結(jié)合專家經(jīng)驗(yàn)與體會的基礎(chǔ)上，達(dá)成統(tǒng)一意見并制定本《中國非小細(xì)胞肺癌免疫治療專家共識（2019年版）》，供國內(nèi)同行參考，以期進(jìn)一步規(guī)范和指導(dǎo)NSCLC免疫治療的臨床實(shí)踐。

2 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制

2.1 機(jī)體正常的免疫監(jiān)視 在正常生理狀態(tài)下，機(jī)體免疫系統(tǒng)具有識別“自己”抗原和“異己”抗原的能力，在識別了“異己”抗原后，免疫系統(tǒng)將會被激活并殺傷“異己”。在腫瘤產(chǎn)生之初，腫瘤細(xì)胞會釋放特異性的腫瘤相關(guān)抗原，樹突狀細(xì)胞等抗原遞呈細(xì)胞（antigen presenting cells, APCs）識別攝取并加工腫瘤抗原，ACPs進(jìn)入淋巴組織激活T細(xì)胞，T細(xì)胞被激活后遷移至腫瘤部位，滲透至腫瘤組織，T細(xì)胞通過特異性的受體識別并殺死腫瘤細(xì)胞，而腫瘤細(xì)胞凋亡后又會表達(dá)和釋放更多的腫瘤相關(guān)抗原，進(jìn)一步激活更多的T細(xì)胞以維持機(jī)體有效的免疫監(jiān)視，避免機(jī)體內(nèi)腫瘤的發(fā)生[5]。

2.2 腫瘤的免疫逃逸機(jī)制和相應(yīng)的治療策略 正常情況下，腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中必然會累積眾多突變，這些不同的突變會編碼眾多“異己”抗原，使得產(chǎn)生突變的腫瘤細(xì)胞被免疫系統(tǒng)識別并清除。但是，腫瘤細(xì)胞在與免疫系統(tǒng)的抗?fàn)庍^程中，可以獲得多種逃脫免疫系統(tǒng)監(jiān)視的方法，最終導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。腫瘤的免疫逃逸機(jī)制，大致可分為以下三個方面[6]：①免疫原性喪失：腫瘤細(xì)胞雖能表達(dá)某些特殊抗原，可以被免疫系統(tǒng)識別，但是這些腫瘤細(xì)胞可以通過其他一些分子（如免疫檢查點(diǎn)）的表達(dá)，起到抑制免疫系統(tǒng)的作用。在這種情況下，雖然免疫系統(tǒng)可以識別腫瘤細(xì)胞，卻不能被有效激活，不能發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。針對腫瘤細(xì)胞免疫原性的喪失，以PD-1/PD-L1單抗為代表的ICIs療法已經(jīng)改變了腫瘤治療的格局。ICIs能夠抑制T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合，再次激活T細(xì)胞，發(fā)揮殺死腫瘤細(xì)胞的作用。②抗原性喪失：腫瘤細(xì)胞通過喪失特殊抗原的表達(dá)來避開免疫系統(tǒng)的識別，從而躲避免疫系統(tǒng)的殺傷。針對腫瘤細(xì)胞表面抗原的喪失，具有代表性的免疫療法是嵌合抗原受體T細(xì)胞（chimeric antigen receptor T-cell,CAR-T）治療，即通過細(xì)胞工程技術(shù)改造免疫細(xì)胞，使之可以識別腫瘤細(xì)胞表面的其他特定“異己”抗原而殺死腫瘤細(xì)胞。CAR-T治療已在血液腫瘤領(lǐng)域取得了重大進(jìn)展[7]，但在實(shí)體瘤領(lǐng)域，CAR-T治療尚未取得實(shí)質(zhì)性進(jìn)展。③免疫抑制微環(huán)境：雖然在實(shí)體腫瘤組織中浸潤的免疫細(xì)胞在體外環(huán)境下仍能發(fā)揮有效作用，但在實(shí)體腫瘤組織內(nèi)，存在多種負(fù)性調(diào)節(jié)的細(xì)胞和細(xì)胞因子，共同構(gòu)成了腫瘤組織周圍的免疫抑制的微環(huán)境，阻止免疫系統(tǒng)發(fā)揮正常的殺死腫瘤細(xì)胞的作用。針對免疫抑制微環(huán)境，可通過干擾腫瘤微環(huán)境中存在的多種抑制免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子來實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的目的。如利用間變性淋巴瘤激酶5（anaplastic lymphoma kinase, ALK-5）抑制劑抑制腫瘤轉(zhuǎn)移[8]，目前尚處于臨床研究階段。

本共識推薦等級說明：

1.一級推薦為目前國內(nèi)已商業(yè)上市且有NMPA獲批適應(yīng)證的藥物；

2.二級推薦是國內(nèi)已商業(yè)上市且有充分證據(jù)的藥物，但目前尚未取得NMPA獲批相關(guān)適應(yīng)證；

3.三級推薦是國內(nèi)尚未商業(yè)上市，但在國外獲批或者有充分證據(jù)的數(shù)據(jù)。

3 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

T細(xì)胞活化時(shí)，相應(yīng)共抑制信號通路的免疫檢查點(diǎn)（CTLA-4, PD-1/PD-L1）的表達(dá)會增加，而ICIs通過阻斷上述檢查點(diǎn)恢復(fù)或增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫[9]。

3.1 CTLA-4（cytotoxic T lymphocyte antigen 4, CTLA-4）抗體 CTLA-4是由CTLA-4基因編碼的一種跨膜蛋白質(zhì)，表達(dá)在活化的CD4+和CD8+T細(xì)胞，與配體CD80（B7-1）和CD86（B7-2）結(jié)合。CTLA-4能夠中止已激活的T細(xì)胞的反應(yīng)（T cell response, TCR）以及介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（mediates regulatory T cells, Treg）的抑制功能；還能介導(dǎo)樹突細(xì)胞結(jié)合CD80/CD86并誘導(dǎo)色氨酸降解酶IDO的表達(dá)，從而導(dǎo)致TCR的抑制。CTLA-4抗體正是通過與CTLA-4的結(jié)合來減少Treg的抑制，激活TCR[10]。目前國內(nèi)尚無CTLA-4抗體獲批上市，國外已經(jīng)獲批上市的CTLA-4抗體有百時(shí)美施貴寶公司的伊匹木單抗（Ipilimumab），2011年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療晚期黑色素瘤。

3.2 程序性死亡因子1（programmed death 1, PD-1）/程序性死亡因子配體-1（programmed death-ligand 1, PD-L1）抗體 PD-1是表達(dá)在T細(xì)胞表面的一種重要的免疫抑制跨膜蛋白，其配體為PD-L1。在腫瘤的微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞能夠表達(dá)PD-L1，與PD-1結(jié)合，減少TCR信號通路的磷酸化，降低TCR通路下游的信號激活以及T細(xì)胞的激活和細(xì)胞因子的生成，因此抑制PD-1通路可以加速和增強(qiáng)機(jī)體的自身免疫[10]。PD-1/PD-L1抗體正是通過與PD-1/PD-L1的結(jié)合來阻斷該通路，恢復(fù)機(jī)體對腫瘤細(xì)胞的免疫殺傷功能。目前國內(nèi)獲批上市的PD-1抗體有：百時(shí)美施貴寶公司的納武利尤單抗（Nivolumab，商品名Opdivo“歐狄沃”）；默沙東公司的帕博利珠單抗（Pembrolizumab，商品名“可瑞達(dá)”）；君實(shí)的JS-001（商品名“拓益”）；信達(dá)公司的信迪利單抗（Sintilimab，商品名“達(dá)伯舒”）；恒瑞公司的卡瑞利珠單抗（Camrelizumab，商品名“艾瑞卡”）以及百濟(jì)神州公司的替雷利珠單抗（Tiselizumab，商品名“百澤安 ”）。國內(nèi)獲批上市的PD-L1抗體為阿斯利康公司的度伐利尤單抗（Durvalumab，商品名“英飛凡”）。國外上市的P D-L 1抗體有羅氏公司的阿特珠單抗（Atezolizumab）、輝瑞和默克公司聯(lián)合推出的Bavencio以及阿斯利康公司的度伐利尤單抗。

4 非小細(xì)胞肺癌的免疫治療

4.1 驅(qū)動基因突變陰性非小細(xì)胞肺癌

4.1.1 晚期NSCLC一線免疫治療 見表1。

主要證據(jù)來源：（1）單藥 PD-L1 ≥50%：帕博利珠單抗單藥（KN-024研究），F(xiàn)DA批準(zhǔn)；（2）單藥 PD-L1≥1%：帕博利珠單抗單藥（KN-042研究）；（3）免疫聯(lián)合化療：不論P(yáng)D-L1 表達(dá)：非鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合培美/鉑類（KN-021G，KN-189研究），F(xiàn)DA與NMPA批準(zhǔn)；鱗癌：帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇/白蛋白紫杉醇（KN-407研究）；（4）免疫聯(lián)合化療和抗血管：阿特珠單抗+貝伐珠單抗+紫杉醇+卡鉑（IMpower 150研究）。

KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗在PD-L1表達(dá)≥50%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC人群中，與標(biāo)準(zhǔn)的含鉑化療相比，使用帕博利珠單抗的患者其PFS（HR為0.50）與OS（HR為0.60）都得到了顯著的改善，且任何級別的治療相關(guān)不良事件（73%vs90%）和≥3級的不良事件發(fā)生率少于化療組（27%vs53%）[11]。基于KEYNOTE-024研究，2016年FDA 批準(zhǔn)帕博利珠單抗用于PD-L1≥50%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC的一線治療。在此研究基礎(chǔ)之上，KEYNOTE-042研究進(jìn)一步探索了在PD-L1表達(dá)≥50%、≥20%和≥1%的NSCLC患者帕博利珠單抗單藥一線治療的效果。結(jié)果顯示帕博利珠單抗組的mOS均優(yōu)于單獨(dú)化療組，其中PD-L1≥50%的人群的療效最為顯著[12]。KEYNOTE-042臨床研究將帕博利珠單抗治療的優(yōu)勢人群由PD-L1≥50%擴(kuò)展至PD-L1≥1%的驅(qū)動基因陰性晚期NSCLC人群，擴(kuò)大了PD-1治療的獲益人群，中國人群數(shù)據(jù)與全球數(shù)據(jù)保持一致。基于KEYNOTE-042的研究結(jié)果，2019年FDA和NMPA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗作為單一療法，用于一線治療PD-L1≥1%、人表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）/ALK陰性晚期NSCLC患者。

表1 晚期NSCLC一線免疫治療Tab 1 First-line immunotherapy for advanced NSCLC

KEYNOTE-021G研究對晚期非鱗癌NSCLC患者評估了帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/卡鉑對比單純培美曲塞/卡鉑的療效，研究獲得了陽性結(jié)果[13]。基于KeyNote-021G的研究，III期的KEYNOTE-189臨床試驗(yàn)探索晚期無突變基因的非鱗癌NSCLC患者，采用帕博利珠單抗聯(lián)合培美曲塞/鉑類相比于傳統(tǒng)的培美曲塞/鉑類聯(lián)合方案的療效。經(jīng)過10.5個月的隨訪，聯(lián)合治療組在各方面都展現(xiàn)出了壓倒性的優(yōu)勢：一年生存率69.2%vs49.4%，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)50%；mPFS為8.8個月vs4.9個月，降低48%的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)；治療有效率47.6%vs18.9%，提高了2.5倍；兩種治療方案的副作用相當(dāng)，≥3級的副作用比例分別是67.2%vs65.8%，基本都是可控。值得一提的是：不管PD-L1表達(dá)水平的高低，聯(lián)合組的患者生存期均明顯延長[14]。基于上述結(jié)果FDA及NMPA均批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合含鉑雙藥一線治療晚期無突變基因的非鱗癌NSCLC患者。

KEYNOTE-407研究采用帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇對比化療一線治療晚期鱗癌NSCLC患者的療效。與單純化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療組顯著改善OS（HR=0.64），且不論P(yáng)D-L1 TPS的表達(dá)水平，其中TPS<1%的人群中，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低39%（HR=0.61）；TPS 1%-49%死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%（HR=0.57）；TPS≥50%的人群，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低43%（HR=0.64），應(yīng)用帕博利珠單抗聯(lián)合化療組同樣改善了PFS（HR=0.56）和完全緩解率（overall respsnoe rate,ORR），且緩解更持久，兩組的不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度基本相似，研究數(shù)據(jù)建議帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇或白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為一線治療轉(zhuǎn)移性鱗癌NSCLC新的標(biāo)準(zhǔn)方案，而不必考慮PD-L1的表達(dá)水平[15]?；贙EYNOTE407的研究結(jié)果，2018年美國FDA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合卡鉑與紫杉醇或白蛋白紫杉醇一線治療晚期鱗狀NSCLC。2019年我國CSCO指南將帕博利珠單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類（1A類證據(jù)）作為無驅(qū)動基因、鱗癌NSCLC一線治療的II類推薦寫入指南。

IMpower150臨床試驗(yàn)探索在抗血管生成靶向治療結(jié)合傳統(tǒng)化療的基礎(chǔ)上聯(lián)合免疫治療，是否能進(jìn)一步提高療效。研究采用PD-L1單抗阿特珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合或不聯(lián)合貝伐珠單抗治療用于一線治療晚期非鱗NSCLC的療效和安全性，患者隨機(jī)分配至3個治療組：阿特珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ACP組），或阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（ABCP組），或貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇（BCP組）。ABCP組合療法，在野生型意向治療（ITT-WT）患者群中，與BCP療法相比，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)22%，ABCP組患者的mOS為19.2個月，顯著優(yōu)于BCP組的14.7個月（HR=0.78）[16]。基于上述研究結(jié)果，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)Aezolizumab與貝伐單抗，紫杉醇和卡鉑構(gòu)成的ABCP組合療法，作為一線療法治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。由于ABCP組有57%的患者出現(xiàn)了3度-4度不良反應(yīng)，這提示在實(shí)際使用該治療方案時(shí)，需要充分評估患者可能的獲益及潛在風(fēng)險(xiǎn)，謹(jǐn)慎作出選擇，同時(shí)進(jìn)一步探索與療效及不良反應(yīng)有關(guān)的分子標(biāo)志物，實(shí)現(xiàn)個體化治療。此外由于我國的醫(yī)療體系與國外有所不同，這一聯(lián)合方案在我國是否符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)原則，尚需要更多探索。

4.1.2 晚期NSCLC二線免疫治療 見表2。

主要證據(jù)來源：（1）納武利尤單抗單藥（CM-017、CM-057研究），不論P(yáng)D-L1表達(dá)，F(xiàn)DA與NMPA批準(zhǔn)；（2）帕博利珠單抗單藥（KN-001、KN-010研究），PD-L1≥1%，F(xiàn)DA批準(zhǔn)；（3）阿特珠單藥（POPLAR、OAK），不論P(yáng)D-L1表達(dá)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)。

KEYNOTE-001臨床試驗(yàn)帕博利珠單抗治療晚期NSCLC的療效與安全性進(jìn)行研究。數(shù)據(jù)顯示至少50%的腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)PD-L1表達(dá)且與帕博利珠單抗的療效提高具有相關(guān)性，且治療時(shí)所發(fā)生的副反應(yīng)在可接受的范圍內(nèi)[17]。在此研究基礎(chǔ)上，KEYNOTE-010研究納入PD-L1表達(dá)陽性（TPS≥1%）且既往接受過至少一種化療方案的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，對比帕博利珠單抗與化療藥物多西他賽的臨床療效。研究結(jié)果顯示，無論是帕博利珠單抗標(biāo)準(zhǔn)劑量2 mg/kg組還是高劑量10 mg/kg組的OS，均明顯優(yōu)于多西他賽組（10.4個月vs12.7個月vs8.5個月）。進(jìn)一步亞組分析的結(jié)果顯示，PD-L1表達(dá)水平>50%的患者在應(yīng)用帕博利珠單抗時(shí)，其緩解率明顯升高，OS明顯延長。而在弱陽性組中，同樣也觀察到了OS的獲益，但獲益程度相對較小[18]?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了帕博利珠單抗二線治療既往接受過至少一種化療的PD-L1≥1%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者。

CheckMate-017與CheckMate-057兩項(xiàng)III期臨床研究結(jié)果奠定了納武利尤單抗在治療晚期鱗癌NSCLC與晚期非鱗癌NSCLC上的療效。納武利尤單抗是完全人源化的抗PD-1 IgG4單克隆抗體，用于二線治療接受過含鉑化療方案治療的驅(qū)動基因陰性的患者，3 mg/kg，1次/2周。在針對晚期鱗癌NSCLC治療的臨床研究中，納武利尤單抗單藥改善患者的mOS（9.2個月vs6.0個月，HR=0.59）[19]。在針對晚期非鱗癌NSCLC治療的臨床研究中，納武利尤單抗單藥相較于多西他賽改善患者的mOS（12.2個月vs9.4個月，HR=0.73）[20]。且2項(xiàng)研究中≥3級的不良反應(yīng)的發(fā)生率納武利尤單抗明顯低于化療組[21]。目前美國FDA及我國NMPA均批準(zhǔn)納武利尤單抗用于治療突變基因陰性的晚期非鱗癌NSCLC的二線治療，且不論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平。

POPLAR研究（II期）[22]和OAK研究（III期）[23]分別評估了PD-L1抗體阿特珠單抗對比多西他賽，二線治療復(fù)發(fā)性局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的患者的療效和安全性。研究顯示與傳統(tǒng)的多西他賽治療組相比阿特珠單抗可以顯著提高患者的mOS，由9.6個月顯著延長至13.8個月，死亡風(fēng)險(xiǎn)下降27%，且無論P(yáng)D-L1表達(dá)水平的高低患者均能獲益，但PD-L 1高表達(dá)者獲益更加明顯?；谏鲜鲅芯?，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿特珠單抗單藥二線治療晚期NSCLC，且無論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平。

4.1.3 晚期NSCLC三線免疫治療 見表3。

主要證據(jù)來源：納武利尤單抗單藥（CA209-003研究）：CA209-003III臨床試驗(yàn)中，納武利尤單抗相比于多西他賽明顯改善了經(jīng)治的晚期NSCLC患者的總生存。

表2 晚期NSCLC二線免疫治療Tab 2 Second-line immunotherapy for advanced NSCLC

表3 晚期NSCLC三線免疫治療Tab 3 Third-line immunotherapy for advanced NSCLC

該試驗(yàn)研究了經(jīng)治的晚期NSCLC患者接受納武利尤單抗治療的I期臨床研究的隨訪結(jié)果，并描述了5年生存患者的特征。數(shù)據(jù)顯示經(jīng)評估所有接受納武利尤單抗治療的患者，5年生存率為16%（N=129）；其中鱗癌（16%）與腺癌（15%）患者的生存率相似[24]。研究顯示出部分經(jīng)治的晚期NSCLC患者使用納武利尤單抗能取得長期以及持續(xù)的療效，且長期生存者具有不同的基線與治療的特征。

4.1.4 III期不可切除的NSCLC免疫治療 見表4。

主要證據(jù)來源：度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療（PACIFIC研究），F(xiàn)DA和NMPA批準(zhǔn)。

PACIFIC研究：對接受含鉑療同步放療后未發(fā)生疾病進(jìn)展的III期不可切除的NSCLC患者，接受ICIs劑鞏固治療的III期臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)入組患者在完成同步放化療且達(dá)到SD以上療效之后，接受PD-L1抑制劑度伐利尤單抗對比安慰劑治療，持續(xù)12個月，平均隨訪時(shí)間是25.2個月。結(jié)果顯示度伐利尤單抗組的24個月的生存率相較于安慰機(jī)組為66.3%vs55.6%，顯著延長了患者的總生存時(shí)間[25]。PACIFIC臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)確定了度伐利尤單抗在局部晚期（III期）NSCLC的治療地位，美國FDA批準(zhǔn)度伐利尤單抗用于不可切除III期NSCLC同步放化療后的鞏固治療。

4.2 驅(qū)動基因敏感突變陽性NSCLC 對于EFGR/ALK陽性的NSCLC進(jìn)行免疫治療目前尚缺乏充分證據(jù)，在Impower 150研究的亞組分析結(jié)果顯示以下方案具有一定效果：阿特珠單抗+貝伐珠單抗+卡鉑+紫杉醇。

主要證據(jù)來源：IMpower 150研究亞組分析中EFGR/ALK陽性人群可以從阿特珠單抗聯(lián)合化療（卡鉑和紫杉醇）聯(lián)合貝伐珠單抗更大獲益。

在IMpower150研究中，納入的ITT人群中包括108例EGFR突變或ALK易位患者。對這群患者進(jìn)行的亞組生存分析顯示，阿特珠單抗+貝伐+化療組的mPFS較貝伐聯(lián)合化療組更長（9.7個月vs6.1個月，HR=0.59）[16]。IMpower150是第一個采用ICIs在EGFR/ALK突變患者中顯示出有臨床獲益的隨機(jī)III期研究。在貝伐+化療的標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上增加ICIs，對于EGFR/ALK突變的晚期NSCLC患者，該方案有可能成為一種新的治療選擇。

表4 III期不可切除的NSCLC免疫治療Tab 4 Immunotherapy for stage III non-resectable NSCLC

4.2.1 生物標(biāo)志物 PD-L1表達(dá)：目前認(rèn)為腫瘤組織PD-L1的表達(dá)是抗PD-1/PD-L1治療前選擇優(yōu)勢人群比較合理的標(biāo)志物。KEYNOTE-024研究結(jié)果顯示帕博利珠單抗在PD-L1表達(dá)≥50%的驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC人群中，一線治療效果優(yōu)于化療[11]。KEYNOTE-042研究進(jìn)顯示帕博利珠單抗能顯著改善PD-L1表達(dá)≥1%NSCLC患者的mOS[12]。2項(xiàng)臨床研究均證實(shí)了PD-L1表達(dá)水平與免疫治療療效的相關(guān)性。CheckMate-057研究對比了納武利尤單抗單藥與多西他賽二線治療NSCLC的療效，無論P(yáng)D-L1的表達(dá)水平，免疫治療相較于化療均能獲益，但在PD-L1低表達(dá)或者不可檢測的患者中，研究人員未觀察到相似的OS獲益[20]。因此PD-L1是晚期NSCLC的免疫治療療效預(yù)測的生物標(biāo)志物之一。

4.2.2 腫瘤基因突變負(fù)荷（tumor mutational burden,TMB）/血液腫瘤基因突變負(fù)荷（blood tumor mutational burden, bTMB） 目前研究顯示TMB/bTMB作為ICIs治療效果的預(yù)測標(biāo)志物尚存在較大爭議。在CheckMate-026[26]和POPLAR[22]/OAK[23]研究的探索性分析中提示高TMB/bTMB患者能從免疫治療中獲益。但在KEYNOTE系列研究的探索性分析的結(jié)果顯示tTMB與療效無相關(guān)性，無論tTMB的高或低，帕博利珠單抗+化療在鱗狀和非鱗狀NSCLC患者的一線治療中均顯示出生存獲益[27]。

4.2.3 錯配修復(fù)缺陷（mismatch repair def icient,dMMR）或微衛(wèi)星不穩(wěn)定-高（microsatellite instabilityhigh, MSI-H） 有研究報(bào)道基于錯配修復(fù)（mismatch repair, MMR）表達(dá)水平指導(dǎo)臨床應(yīng)用帕博利珠單抗治療晚期腫瘤，預(yù)測帕博利珠單抗的臨床療效[28]。CheckMate-142臨床研究評估納武利尤單抗單藥與納武利尤單抗聯(lián)合伊匹木單抗治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的效果，在MSI-H的結(jié)直腸癌患者中，單藥治療組和聯(lián)合治療組患者的ORR優(yōu)于微衛(wèi)星穩(wěn)定患者[29]。MMR狀態(tài)雖然有可能用于預(yù)測PD-1/PD-L1抑制劑的療效，但由于其在肺癌中的發(fā)生率很低，dMMR/MSI-H對肺癌免疫治療療效的預(yù)測價(jià)值還需要更多的研究和數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。

4.3 晚期NSCLC的治療路徑圖 見圖1。

圖1 晚期NSCLC的治療路徑Fig 1 Treatment pathways for advanced NSCLC.Non-Sq.: non-squamous; Sq.: squamous; EGFR: epidermal growth factor receptor; ALK:anaplastic lymphoma kinase; MT: mutation; TKI: tyrosine kinase inhibitors; Chemo: chemotherapy; I.O.mono: immuno monotherapy.

5 免疫治療的評估

目前，對于腫瘤治療的療效評價(jià)，通常采用實(shí)體腫瘤療效評估標(biāo)準(zhǔn)1.1（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST1.1），其主要依據(jù)影像學(xué)上腫塊大小的變化作為判定標(biāo)準(zhǔn)，但是可能會低估免疫治療對患者的獲益。

2017年初，RECIST工作組正式提出實(shí)體腫瘤免疫療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Modified RECIST 1.1 for immune based therapeutics, iRECIST）[30]，iRECIST標(biāo)準(zhǔn)引入了即待證實(shí)的疾病進(jìn)展（immune unconfirmed progressive disease, iUPD）和已證實(shí)的疾病進(jìn)展（immune confirmed progressive disease, iCPD）的概念，而將之前RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評定的PD暫視為iUPD，依據(jù)患者的腫瘤類型、疾病分期和臨床情況綜合判斷是否繼續(xù)治療，在4周-6周進(jìn)行再次評估以確認(rèn)iCPD。在此評價(jià)模式下，iUPD之后可分別出現(xiàn)病情穩(wěn)定（immune stable disease, iSD）、部分緩解（immune partial response, iPR）或免疫完全緩解（immune complete response, iCR）等幾種可能，只要iCPD未得到證實(shí)，就要循環(huán)持續(xù)評價(jià)并記錄未證實(shí)的原因。iRECIST標(biāo)準(zhǔn)提出了循環(huán)反復(fù)評價(jià)的模式，一定程度上可捕獲免疫治療時(shí)代下非典型緩解類型（如假性進(jìn)展和延遲反應(yīng)）的出現(xiàn)。

為了探究iR ECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在接受PD-1/PD-L1抑制劑的NSCLC患者中接受療效評價(jià)的差別，已有研究團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)回顧性分析，應(yīng)用新老評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分別對患者的短期療效結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。從2013年2月-2016年12月，共有160例患者納入該回顧性分析。最終，共有20例患者（13%）確認(rèn)為不典型應(yīng)答，其中8例患者（5%）為假性進(jìn)展（腫瘤先增大后縮?。?，12例（8%）患者呈現(xiàn)分離性應(yīng)答（混合型反應(yīng)，即某些腫瘤增大，另一些卻縮?。?。這些患者的OS明顯優(yōu)于確定進(jìn)展的患者。有13例（11%）患者根據(jù)RECIST 1.1評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評估為PD，但卻最終確認(rèn)為臨床獲益。根據(jù)RECIST 1.1進(jìn)行評價(jià)，37例（23%）為應(yīng)答或SD，123例（77%）為PD。但是根據(jù)iRECIST療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，80例可評價(jià)，15例患者難以進(jìn)行評估。NSCLC患者接受免疫治療時(shí)，可能會發(fā)生13%左右的不典型應(yīng)答，其中包括假性進(jìn)展和分離性應(yīng)答，這些患者的OS明顯優(yōu)于真正確認(rèn)為PD的患者。約11%接受免疫治療超過6個月患者可能被RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)為PD，其實(shí)卻能夠從治療中獲益[31]。

6 免疫治療的不良反應(yīng)

以ICIs為代表的免疫治療改變了腫瘤治療的格局，但免疫治療在延長患者生存期的同時(shí)也帶來了藥物不良反應(yīng)等問題，尤其是免疫治療所特有的不良反應(yīng)即免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse events,irAEs）[32,33]。雖然irAEs的總體發(fā)生率較低，但有些irAEs可導(dǎo)致嚴(yán)重后果[34]，需要高度重視和積極防治。

6.1 irAEs的發(fā)生機(jī)制 irAEs的發(fā)生可能與ICIs改變了機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。CTLA-4通路在T細(xì)胞反應(yīng)的早期階段（免疫致敏階段）起抑制作用，激活中央淋巴組織的T細(xì)胞，同時(shí)影響Treg細(xì)胞的功能。因此CTLA-4抗體引起的irAEs比較廣泛、發(fā)生率較高，特異性較小，毒性較強(qiáng)?？筆D-1/PD-L1抗體在T細(xì)胞反應(yīng)后期（免疫效應(yīng)階段）發(fā)揮作用，主要多激活外周組織中的T細(xì)胞（如腫瘤微環(huán)境），因此引起的irAEs比較局限，發(fā)生率較低，特異性較強(qiáng)，毒性相對弱。由于腫瘤免疫治療可以增加機(jī)體自身的免疫系統(tǒng)活性，所以ICIs除作用于腫瘤細(xì)胞之外，也會潛在地對健康組織產(chǎn)生毒性作用，從而引起其他系統(tǒng)的irAEs[35]。

6.2 irAEs的處理原則 2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（American Society of Clinical Oncology, ASCO）聯(lián)合NCCN共同發(fā)布了免疫治療相關(guān)不良反應(yīng)管理指南以指導(dǎo)臨床實(shí)踐[36]，2019年CSCO發(fā)布了免疫檢查點(diǎn)抑制劑毒性管理指南[37]。

irAEs的基本處理原則包括：預(yù)防、檢測、評估、治療和監(jiān)控。

6.2.1 預(yù)防 對患者及其家屬做好治療開始前、治療過程中以及治療后生存期內(nèi)的與治療相關(guān)的不良反應(yīng)的教育。注意是否存在自身免疫性疾病的既往史和家族史。臨床醫(yī)師必須熟悉irAEs的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，密切關(guān)注使用ICIs后是否出現(xiàn)不適或原有一些癥狀的加重，早期識別和處理可減少irAEs的持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度[38]。

6.2.2 檢測 在患者治療開始前進(jìn)行病史詢問、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)檢查作為基線參考對判斷是否可能出現(xiàn)irAEs尤為重要。當(dāng)患者用藥后出現(xiàn)新的癥狀，或原有癥狀加重，應(yīng)完善體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查等，必要時(shí)進(jìn)行其他相關(guān)檢查后進(jìn)行評估。

6.2.3 評估 當(dāng)患者用藥后出現(xiàn)新癥狀或原有癥狀加重，可能為疾病進(jìn)展、偶然事件或出現(xiàn)irAEs，而且癌癥患者在使用ICIs前可能已合并一些基礎(chǔ)疾病， 因此關(guān)注已有的癥狀，并根據(jù)患者基線時(shí)的特殊病史、癥狀或伴隨疾病等，與基線值對比，判斷是否為irAEs并評估其嚴(yán)重程度。

6.2.4 治療 irAEs的總體處理原則和irAEs的級別有關(guān)，按處理原則來分，總體分為以下幾種情況。

6.2.4.1 一級irAE毒性反應(yīng) 出現(xiàn)一級毒性反應(yīng)時(shí)，一般均可在密切監(jiān)測下繼續(xù)治療，但是神經(jīng)系統(tǒng)及一些血液系統(tǒng)的毒性反應(yīng)除外。

6.2.4.2 二級irAE毒性反應(yīng) 出現(xiàn)大部分二級毒性反應(yīng)時(shí)，應(yīng)當(dāng)停止治療，直到癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)恢復(fù)到一級毒性反應(yīng)或更低水平；可給予糖皮質(zhì)激素（初始劑量為潑尼松0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d或等劑量的其他激素）。

6.2.4.3 三級irAE毒性反應(yīng) 出現(xiàn)三級毒性反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)停止治療，并且立即使用高劑量糖皮質(zhì)激素（潑尼松1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，或甲潑尼龍1 mg/kg/d-2 mg/kg/d）。糖皮質(zhì)激素減量應(yīng)持續(xù)4周-6周以上；對于某些毒性反應(yīng)如果使用高劑量糖皮質(zhì)激素48 h-72 h后癥狀沒有改善，可選擇英夫利昔單抗（Infliximab）。當(dāng)癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)恢復(fù)到一級毒性反應(yīng)或更低水平，可以恢復(fù)治療，但應(yīng)慎重，尤其是對于治療早期就出現(xiàn)不良事件的患者，同時(shí)不推薦進(jìn)行劑量調(diào)整。

6.2.4.4 四級irAE毒性反應(yīng) 出現(xiàn)四級毒性反應(yīng)，一般意味著永久停止治療，已用激素替代療法控制的內(nèi)分泌不良事件除外。

irAEs發(fā)生的時(shí)間和累及器官有關(guān)，一般在給藥后幾周至幾月內(nèi)發(fā)生，但實(shí)際上是irAE可發(fā)生于接受ICIs治療的任何時(shí)間，甚至是延遲到ICIs治療結(jié)束后。

6.2.4.5 NSCLC常見irAEs 一項(xiàng)針對不同腫瘤組織類型及采用不同ICIs治療后irAEs表現(xiàn)與發(fā)生率差異的系統(tǒng)性分析研究顯示。在ICIs治療中，最常見的irAEs多累及內(nèi)分泌器官（如甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進(jìn)、垂體和腎上腺功能障礙）、胃腸道（如腹瀉、結(jié)腸炎和惡心）、肺臟（如肺炎）、皮膚（如皮疹、瘙癢和白癜風(fēng)）和骨骼肌肉系統(tǒng)（如關(guān)節(jié)痛和肌痛）。對ICIs治療黑色素瘤與NSCLC irAEs的比較分析顯示，結(jié)腸炎、腹瀉、瘙癢、皮疹等胃腸道與皮膚irAEs的發(fā)生率在黑色素瘤中較高，而肺炎等肺部irAEs的發(fā)生率在NSCLC中較高，這可能與NSCLC患者合并慢性阻塞性氣道疾病或接受過肺部放療等既往治療有關(guān)[39]。

6.3 irAEs 的分級和主要處理原則[40,41]見表5。

6.3.1 嚴(yán)密監(jiān)測 因?yàn)閕rAEs可發(fā)生于治療全程以及治療結(jié)束后，因此隨訪監(jiān)測很重要。推薦治療結(jié)束后第一年每月，之后每6個月進(jìn)行隨訪評估，與基線數(shù)值進(jìn)行對比，若懷疑發(fā)生irAEs，及時(shí)按上訴治療原則進(jìn)行處理。同時(shí)，注意激素不良反應(yīng)的管理，如預(yù)防機(jī)會性感染、補(bǔ)鈣以及護(hù)胃等處理。

6.3.2 irAEs恢復(fù)后再次接受免疫治療的原則 影響患者再次使用ICIs的關(guān)鍵因素取決于末次irAEs出現(xiàn)的程度、患者的一般狀況以及是否存在其它治療模式。如果二級irAEs的癥狀和/或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)降至一級或以下，可以考慮再次使用ICIs，但是需要謹(jǐn)慎使用，特別對于出現(xiàn)早發(fā)irAEs的患者，不推薦劑量調(diào)整。嚴(yán)重irAEs緩解后，患者再次接受ICIs治療，irAEs可能再次出現(xiàn)；如果再次出現(xiàn)irAEs，則這類ICIs應(yīng)永久停用。

表5 irAEs 的分級和主要處理原則[40,41]Tab 5 irAEs classifications and main principles of management[40,41]

6.3.3 免疫治療超進(jìn)展（hyperprogression, HP） HP是相對于通常的進(jìn)展而言，HP被定義為腫瘤反常的加速生長，包括：①在ICIs治療后第一次評價(jià)時(shí)出現(xiàn)進(jìn)展，或至治療失敗時(shí)間（TTF） 2個月；②腫瘤體積增加>50%；③腫瘤增長速度（TGR）增加>2倍。目前關(guān)于HP的機(jī)制尚不明確。HP可發(fā)生于ICIs治療過程中任何階段，且無明確的預(yù)測指標(biāo)，初步估計(jì)達(dá)10%，對于老年患者更需關(guān)注。尚未發(fā)現(xiàn)HP與腫瘤負(fù)荷、腫瘤類型、治療線數(shù)、PD-L1表達(dá)水平之間存在相關(guān)性。發(fā)生HP的患者總體預(yù)后較差，OS僅為3個月-4個月；一旦出現(xiàn)HP的癥狀，需盡早由免疫治療轉(zhuǎn)為搶救化療[42,43]。

7 免疫治療的相對禁忌證

7.1 自身免疫性疾病 一直以來，合并自身免疫性疾病的患者，都是ICIs使用的相對禁忌人群。不過，患有自身免疫性疾病的患者，可根據(jù)疾病控制的現(xiàn)狀分為三類：①病情處于活動期；②目前處于治療期且病情得到控制；③目前未治療但病情已得到控制。有研究對上述三種情況的患者進(jìn)行了研究，匯總了56例NSCLC合并自身免疫性疾病的患者接受PD-1抗體治療的最新研究，總體來說，接受PD-1抗體治療后，發(fā)生自身免疫病的反彈或爆發(fā)的絕大多數(shù)都是第一類患者，且大部分患者需要激素治療才能控制[44]。因此，對于合并自身免疫病的患者，如果病情已經(jīng)控制得當(dāng)，接受PD-1抗體的治療，總體而言是安全的。但是，對于病情尚未控制的人群，使用PD-1抗體大概率會加重病情。

7.2 體弱和高齡 患者 一般從臨床經(jīng)驗(yàn)而言，患者的體力活動狀態(tài)評分（performance status, PS） 0分-1分的患者可以耐受放化療；2分的患者可考慮接受靶向藥物治療或者ICIs治療；3分-4分的患者則需要慎重接受抗癌治療。

近期，有學(xué)者分析報(bào)告了高齡（>70歲）、體弱（PS 2分）的腫瘤患者，接受PD-1抗體治療的情況。數(shù)據(jù)顯示在安全性方面無差異：3級-5級嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率，總?cè)巳簽?%，高齡患者為6%，體弱患者為9%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。治療相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生率，總?cè)巳簽?7%，高齡患者為38%，體弱患者為29%，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在生存獲益方面，總?cè)巳簃OS為9.1個月，高齡患者mOS為10.4個月，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組的2年生存率分別為26%和25%，也沒有差異。但是，對體弱患者而言，相比于PS 0分-1分的患者，其mOS只有4.0個月，2年生存率僅為9%[45]。綜上所述，年齡>70歲，并不是使用PD-1抗體的禁忌證。單純的高齡可能并不顯著影響PD-1抗體的療效和安全性。不過，體力與體能狀態(tài)較差的患者，接受PD-1抗體治療后生存期可能會縮短。

7.3 長期使用激素者 已有研究表明基線時(shí)使用皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）與免疫治療的療效相關(guān)。有研究分析了640例接受單藥PD-L1抑制劑治療的晚期NSCLC患者，其中90例患者（占14%）在接受PD-L1治療前就已開始使用皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松），分析顯示這14%接受皮質(zhì)類固醇（≥10 mg潑尼松）治療的患者的OS和PFS明顯變差[46]。目前，尚不清楚這些患者療效變差是否與使用皮質(zhì)類固醇的免疫抑制作用直接相關(guān)，但我們建議在開始免疫治療時(shí)謹(jǐn)慎使用皮質(zhì)類固醇，除非必須進(jìn)行激素治療（如腦轉(zhuǎn)移）。

7.4 HIV感染患者 HIV病毒感染會摧毀機(jī)體的免疫系統(tǒng)，因此多種腫瘤的發(fā)生率明顯提高。另一方面，PD-1抗體本身并不能直接殺死癌細(xì)胞，而是通過激活人體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此PD-1抗體需要一個基本完整的免疫系統(tǒng)，才能發(fā)揮抗腫瘤的療效，因此一般認(rèn)為，感染HIV病毒是免疫治療的禁忌證。有研究對30例合并HIV病毒感染的癌癥患者接受PD-1抗體治療的相關(guān)情況進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，在安全性方面，經(jīng)過PD-1抗體治療后，22例患者出現(xiàn)了1級-2級較輕微不良反應(yīng)，6例患者出現(xiàn)了3級不良反應(yīng)，而不良反應(yīng)的表現(xiàn)形式與普通人群基本相同，包括乏力、甲減、惡心、皮疹、肺炎等。在療效方面：1例肺癌患者腫瘤完全消失、2例淋巴瘤患者腫瘤明顯緩解、2例卡西波肉瘤患者疾病穩(wěn)定，總體的抗癌療效和普通人群無太大差異。治療期間HIV病毒數(shù)量沒有出現(xiàn)明顯的反彈，病情未處于活動，但是CD4+T細(xì)胞數(shù)目也沒有出現(xiàn)明顯的恢復(fù)[47]。所以，對于病情基本控制的HIV感染患者來說，使用PD-1抗體治療的療效和毒副作用與非感染患者基本相似。