茍慶 周澤健 趙明芳 陳曉明 周清

肺癌發(fā)病率、死亡率均高居前列[1]。其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）是原發(fā)性肺癌的主要類型，約占85%[2]。雖然近年來分子靶向治療、免疫治療在NSCLC中取得了里程碑式進(jìn)展，但對于特殊人群或疾病發(fā)展特定階段，有效的局部治療干預(yù)，可能給患者帶來更佳的臨床獲益。熱消融（thermal ablation, TAB）作為一種局部治療，對原發(fā)性和轉(zhuǎn)移肺癌均有高效局部殺傷作用，且具有對周圍正常組織損傷小、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)勢[3]。根據(jù)產(chǎn)熱原理不同，熱消融主要分為射頻消融（radiofrequency ablation, RFA）和微波消融（microwave ablation, MWA）[4]。熱消融為NSCLC治療提供了新的視角，但目前熱消融在NSCLC中的應(yīng)用仍然有待進(jìn)一步探索和研究，本文就熱消融在不同分期NSCLC中的應(yīng)用現(xiàn)狀、存在的爭議和挑戰(zhàn)等問題進(jìn)行綜述。

1 熱消融在早期NSCLC中的應(yīng)用

熱消融應(yīng)用于早期NSCLC（Ia期、Ib期），臨床療效及安全性良好。早期一項(xiàng)多中心、前瞻性研究（RAPTURE）[5]報(bào)道了RFA治療I期NSCLC的療效和安全性，結(jié)果顯示：2年生存（overall survival, OS）率和腫瘤特異性生存（cancer specific survival, CSC）率分別可達(dá)75%和92%，最常見的不良反應(yīng)為氣胸和胸腔積液。另一項(xiàng)研究[6]進(jìn)一步肯定了熱消融在I期NSCLC中的應(yīng)用價(jià)值，熱消融治療后2年和3年生存率可分別達(dá)到74%和68%，且無嚴(yán)重并發(fā)癥。

因全身合并疾病或其他因素，不適合外科手術(shù)的早期NSCLC，熱消融可以作為一種潛在的有效治療措施。熱消融應(yīng)用于早期不適合手術(shù)的NSCLC（表1），1年、3年局部控制率可分別達(dá)到86.0%-96.0%、64.0%-77.8%，中位OS達(dá)30-57個(gè)月，1年、2年、3年和5年OS率分別為81.0%-96.0%、63.0%-86.5%、40.0%-67.1%和16.0%-36.3%[7-14]。一項(xiàng)比較RFA和立體定向放射治療（stereotactic body radiotherapy,SBRT）不可手術(shù)I期NSCLC的系統(tǒng)評價(jià)及合并分析顯示：熱消融1年、2年和3年OS率接近SBRT，同時(shí)消融治療組和SBRT治療組OS無顯著差異（P＞0.05），但局部控制率方面，SBRT優(yōu)于熱消融[15]。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的一項(xiàng)研究對比了SBRT及熱消融治療I期NSCLC的臨床療效，傾向匹配分析顯示兩組OS無明顯差異（P=0.06），熱消融治療組1年、2年、3年和5年OS率（85.4%、65.2%、47.8%和24.6%）與SBRT組（86.3%、64.5%、45.9%和26.1%）相比，同樣無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.76, 0.43, 0.32, 0.81）[16]。熱消融還有可反復(fù)多次治療的優(yōu)點(diǎn)，Yang等[17]對早期NSCLC經(jīng)MWA治療后局部復(fù)發(fā)的患者，再次行MWA治療，局部控制率高達(dá)87.5%，1年、2年、3年和5年OS率分別達(dá)100%、74.6%、60.6%和27.0%。

對于高齡、基礎(chǔ)肺功能差或心功能不全的早期NSCLC，熱消融同樣安全有效。一項(xiàng)MWA治療高齡合并心肺功能不全的Ia期或Ib期（T1-2N0M0）NSCLC的研究結(jié)果顯示：1年、3年、5年局部控制率分別可達(dá)96%、64%和48%，中位CSC和中位OS分別為47.7個(gè)月和33.8個(gè)月，1年、2年、3年和5年OS率分別達(dá)89%、63%、43%和16%[9]。熱消融對肺功能影響甚小，在ACOSOG Z4033研究中，RFA治療后3個(gè)月及24個(gè)月第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in 1 second, FEV1）和肺彌散功能（carbon monoxide diffusing capacity of lung, DLCO）與基線值相比，無明顯降低，相反術(shù)后3個(gè)月、24個(gè)月用力肺活量（forced vital capacity, FVC）較熱消融治療前提高（P＜0.05）[12]。另一項(xiàng)研究顯示：熱消融治療前FVC為1.7 L-4.3 L（平均2.6 L；中位2.3 L），治療后為1.6 L-4.9 L（平均2.8 L；中位2.3 L）較治療前無明顯下降[11]。

熱消融應(yīng)用于不可手術(shù)切除的NSCLC患者安全性良好。術(shù)中常見的不良事件為氣胸、咯血，主要發(fā)生于穿刺過程。文獻(xiàn)報(bào)道氣胸發(fā)生率11%-64%，多數(shù)經(jīng)臥床休息、低流量吸氧等對癥治療后可好轉(zhuǎn)，僅4%-14%的患者需胸腔閉式引流治療，高齡、伴有慢性阻塞性肺部疾病的患者，氣胸風(fēng)險(xiǎn)相對較高[7-14]?？┭饕?yàn)榇┐虛p傷肺血管和支氣管引起，完善術(shù)前穿刺計(jì)劃及加強(qiáng)呼吸訓(xùn)練等措施可有效降低其發(fā)生率。Ambrogi等[14]報(bào)道的一項(xiàng)研究中，咯血發(fā)生率約4%。術(shù)后常見不良反應(yīng)為低熱（36%），在支持治療后均可恢復(fù)，考慮可能與消融術(shù)后局部壞死組織吸收有關(guān)[8]。另外，少量胸腔積液也較常見，發(fā)生率6%-34%，可能與熱消融后局部炎性滲出有關(guān)，給予支持治療后可以緩解[7-10,14]。在熱消融過程中，目前尚無死亡病例報(bào)道。

2 熱消融在局部晚期NSCLC中的應(yīng)用

局部晚期NSCLC（IIIa期、IIIb期），目前權(quán)威指南均推薦放化療為主要治療方案[18]。目前熱消融應(yīng)用于局部晚期NSCLC的文獻(xiàn)報(bào)道較少。一項(xiàng)國內(nèi)隨機(jī)對照研究初步探索了熱消融在局部晚期NSCLC中臨床療效，研究組肺內(nèi)病灶予CT引導(dǎo)下MWA，縱隔淋巴結(jié)行放射治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療，對照組給予放射治療聯(lián)合或不聯(lián)合化療，共98例IIIa期或IIIb期NSCLC患者被納入研究，結(jié)果顯示：兩組肺內(nèi)及縱隔淋巴結(jié)病灶的局部控制率未見差異，同樣兩組2年OS率也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.297）[19]。局部晚期NSCLC仍然以放化療為標(biāo)準(zhǔn)治療，熱消融是否可以真正給局部晚期NSCLC患者帶來生存獲益，目前尚未知，期待將來有更多的研究去探索。

3 熱消融在晚期NSCLC中的應(yīng)用

3.1 熱消融應(yīng)用于驅(qū)動基因陽性、TKI治療后局限性進(jìn)展的NSCLC 晚期NSCLC（IV期）主要以系統(tǒng)治療為主。表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）敏感突變陽性的晚期NSCLC，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-tyrosine kinase inhibitors, EGFR-TKIs）是目前標(biāo)準(zhǔn)一線治療策略。多項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）研究結(jié)果凸顯了EGFR-TKIs相對于化療在EGFR敏感突變陽性NSCLC中的優(yōu)勢，為吉非替尼、?？颂婺帷⒍蚵逄婺?、阿法替尼、達(dá)可替尼和奧希替尼等一線治療晚期NSCLC奠定了基礎(chǔ)[20]。

表1 熱消融治療不適合外科手術(shù)的早期NSCLCTab 1 Thermal ablation for inoperable patients with early stage NCSLC

表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）治療終會面臨耐藥，有研究認(rèn)為對于局限性進(jìn)展的患者，在繼續(xù)原EGFR-TKIs治療的基礎(chǔ)上，同時(shí)予局部治療的干預(yù)可能給患者帶來更多的臨床獲益，相反過早停用EGFR-TKIs可能導(dǎo)致疾病的快速進(jìn)展[21,22]。一項(xiàng)開放性、單臂II期研究（ASPIR ATIO）結(jié)果也支持上述觀點(diǎn)，對EGFR敏感突變陽性的IV期NSCLC，在厄洛替尼治療進(jìn)展后繼續(xù)維持厄洛替尼治療，可得到無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）延長3.1個(gè)月的生存獲益，尤其對于存在19外顯子缺失或L585R突變的患者[23]。Li等[24]對205例EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者予EGFR-TKI治療，15例患者出現(xiàn)單個(gè)病灶進(jìn)展后，維持EGFR-TKI治療，同時(shí)進(jìn)展病灶予MWA治療，結(jié)果中位PFS1、PFS2分別達(dá)9.5個(gè)月和8個(gè)月，中位OS達(dá)23個(gè)月。Ni等[25]探索了M WA在晚期NSCLC非中樞性寡轉(zhuǎn)移中的優(yōu)勢，納入EGFR敏感突變陽性的晚期NSCLC患者予EGFR-TKI治療，直至出現(xiàn)非中樞性寡轉(zhuǎn)移，實(shí)驗(yàn)組在維持EGFR-TKI治療的基礎(chǔ)上對寡轉(zhuǎn)移病灶行MWA治療，對照組則停用EGFR-TKI，接受細(xì)胞毒類藥物系統(tǒng)化療，結(jié)果顯示：維持EGFR-TKI治療并聯(lián)合寡轉(zhuǎn)移灶MWA治療的患者，中位OS較系統(tǒng)化療組顯著延長（27.7個(gè)月vs20.0個(gè)月，HR=0.238），中位PFS也明顯延長（8.8個(gè)月vs5.8個(gè)月，HR=0.357）。Wei等[26]報(bào)道的另外一項(xiàng)研究中，對晚期NSCLC治療后出現(xiàn)寡轉(zhuǎn)移的患者，輔以微波消融治療，中位PFS可達(dá)14個(gè)月。目前，于對棘皮動物微管相關(guān)蛋白樣4（echinoderm microtubule-associated protein-like 4, EML4）和間變淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）和ROS1基因融合等其他靶點(diǎn)陽性晚期NSCLC患者，尚無研究報(bào)道TKI聯(lián)合熱消融的治療模式。

3.2 熱消融聯(lián)合化療應(yīng)用于驅(qū)動基因陰性NSCLC 驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC，一線治療方案仍然以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主導(dǎo)。國內(nèi)學(xué)者將MWA聯(lián)合化療應(yīng)用于晚期NSCLC，患者經(jīng)MWA治療后序慣行鉑類為基礎(chǔ)的雙藥化療，總體客觀反應(yīng)率（overall objective response,ORR）和疾病控制率（disease control rate, DCR）分別可達(dá)到28.2%和74.4 %，中位PFS和中位OS分別為8.7個(gè)月（95%CI: 5.5-11.9）和21.3個(gè)月（95%CI: 17.0-25.4），3級不良反應(yīng)僅7.9%[27]。隨后該團(tuán)隊(duì)設(shè)立了單獨(dú)化療為對照組，對比M WA聯(lián)合化療與單獨(dú)化療的療效，聯(lián)合組ORR和腫瘤局部進(jìn)展時(shí)間（time to local progression, TTLP）未顯優(yōu)勢（P=0.961），但聯(lián)合治療組中位PFS顯著延長［10.9個(gè)月（95%CI: 5.11-16.7）vs4.8個(gè)月（95 %CI: 3.9-5.8），P=0.001］，中位OS同樣較單獨(dú)化療顯著延長［23.9個(gè)月（95%CI: 15.2-32.6）vs17.3個(gè)月（95%CI: 15.2-19.3），P=0.140］[28]。Li等[29]開展的另外一項(xiàng)研究得到了類似結(jié)果，即化療聯(lián)合M WA治療組的中位PFS及中位OS均顯著優(yōu)于單獨(dú)化療組。Du等[30]報(bào)道的另外一項(xiàng)R FA聯(lián)合化療和單獨(dú)化療治療晚期NSCLC的研究顯示：聯(lián)合治療組2年OS率明顯優(yōu)于單獨(dú)化療組（9.31%vs19.9%,P＜0.05）。Li等[31]在晚期NSCLC一線化療后，對于部分緩解（partial remission, PR）或穩(wěn)定（stable disease, SD）的患者，輔以MWA治療后再次評估，63.3%、24.5%和12.2%分別達(dá)到完全緩解（complete response, CR）、PR、SD。

表2 熱消融治療NSCLC的臨床研究Tab 2 Clinical study of thermal ablation for NSCLC

3.3 熱消融聯(lián)合免疫治療在NSCLC中的探索 隨著免疫治療的迅速崛起，為驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC帶來了新的曙光。Pembrolizumab作為程序性死亡分子1（programmed death-1, PD-1）抑制劑已獲批一線治療驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC（PD-L1≥50%）。然而Pembrolizumab對于PD-L1低表達(dá)的患者，療效仍有限。熱消融可以使局部腫瘤組織凝固性壞死及腫瘤抗原釋放，刺激機(jī)體的免疫功能[32]。有研究認(rèn)為熱消融與免疫治療具有一定協(xié)同作用，可以增進(jìn)免疫抑制劑的抑癌作用[33]。Shi等[34]對結(jié)腸癌肝臟轉(zhuǎn)移腫瘤行RFA治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤灶T淋巴細(xì)胞浸潤增加、PD-L1的表達(dá)上調(diào)，隨后經(jīng)動物模型研究發(fā)現(xiàn)，在RFA治療初期，促進(jìn)了腫瘤組織中T淋巴細(xì)胞所介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Schneider等[35]首次探討了RFA對NSCLC免疫功能的影響，在RFA治療的早期，腫瘤組織中的T淋巴細(xì)胞增殖明顯，同時(shí)激活樹突狀細(xì)胞刺激T細(xì)胞表型。然而目前熱消融聯(lián)合PD-1免疫抑制劑的臨床研究報(bào)道甚少。一項(xiàng)探索熱消融聯(lián)合Nivolumab應(yīng)用于一線治療后進(jìn)展的晚期NSCLC的II期臨床研究正在進(jìn)行，期待后期研究結(jié)果能給晚期NSCLC帶來新的臨床治療策略。

4 熱消融在NSCLC中面臨的挑戰(zhàn)

熱消融作為局部治療，同樣面臨術(shù)后復(fù)發(fā)難題。熱消融后復(fù)發(fā)可分為三種模式，即局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)。Beland等[36]報(bào)道RFA治療NSCLC，6個(gè)月、1年、2年復(fù)發(fā)率分別為11.3%、32.9%、68.2%，最常見的是局部復(fù)發(fā)，占38%。對于不可手術(shù)切除的I期NSCLC，有研究顯示：熱消融術(shù)后6個(gè)月、1年、2年復(fù)發(fā)率分別為4%、6%、22%，但5年復(fù)發(fā)率高達(dá)78%[8]。熱消融術(shù)后復(fù)發(fā)與腫瘤直徑密切相關(guān)，多篇研究均認(rèn)為腫瘤直徑＜2 cm，復(fù)發(fā)率明顯低于直徑≥2 cm的患者[8,10,12]。如何保證消融范圍，既可以有效滅活腫瘤，又可以降低術(shù)后復(fù)發(fā)率，顯得極為重要。尚待進(jìn)一步研究精準(zhǔn)選擇特定患者群體，使熱消融給NSCLC患者帶來更多的臨床獲益。未來熱消融技術(shù)的革新，也將進(jìn)一步推動其臨床應(yīng)用。

其次，如何把握熱消融治療的適應(yīng)證是臨床較為關(guān)注的問題。有合并疾病的患者，是否適合根治性外科手術(shù)及如何評判顯得至關(guān)重要。目前由美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians, ACCP）提出的臨床實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)，主要將年齡、肺功能（FEV1、DLCO）、左心室功能等作為重要參考指標(biāo)[37]。在ACOSOGZ4033研究中，除參考上述標(biāo)準(zhǔn)外，還將胸外科醫(yī)師的評估結(jié)果作為重要的參考因素[12]?？v覽近年研究，對于早期不可手術(shù)NSCLC的定義不盡相同。其中一些研究中將高齡、心肺功能較差作為不適合手術(shù)切除的標(biāo)準(zhǔn)[11]。隨著外科手術(shù)的發(fā)展，迫切需要新的、適合目前治療理念的標(biāo)準(zhǔn)來指導(dǎo)臨床決策，以避免超適應(yīng)證的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。晚期NSCLC，熱消融聯(lián)合EGFRTKIs、系統(tǒng)化療的時(shí)機(jī)和方式，目前尚缺乏規(guī)范化。有觀點(diǎn)認(rèn)為聯(lián)合治療優(yōu)于單獨(dú)治療，但臨床證據(jù)級別較低。基于熱消融對腫瘤局部微環(huán)境的改變，多項(xiàng)研究認(rèn)為熱消融與免疫治療具有協(xié)同作用，可以促進(jìn)免疫治療的抗腫瘤治療。然而多數(shù)研究均處于機(jī)制研究探索階段，真正的臨床研究數(shù)據(jù)仍然有限。故熱消融聯(lián)合其他標(biāo)準(zhǔn)治療應(yīng)用于晚期NSCLC，同樣面臨爭議和挑戰(zhàn)。

熱消融治療后療效評價(jià)也是臨床亟待解決的問題。實(shí)體腫瘤的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST）以腫瘤最大徑為標(biāo)準(zhǔn)。然而熱消融治療后壞死的腫瘤區(qū)域仍然存在，同時(shí)消融誘發(fā)局部炎癥反應(yīng)，CT平掃常表現(xiàn)為肺實(shí)質(zhì)周圍模糊片狀影，可能需要數(shù)月時(shí)間才吸收。增強(qiáng)CT掃描可根據(jù)病灶強(qiáng)化特征來評價(jià)，但熱消融后病灶周圍組織炎性充血出現(xiàn)的強(qiáng)化表現(xiàn)可能影響CT療效評價(jià)[38,39]。MRI在其他實(shí)體腫瘤療效評估方面較CT理想，但由于肺組織是含氣體器官，MRI在肺腫瘤療效的評估中有一定局限性[40]。氟脫氧葡萄糖正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描術(shù)（fluodeoxyglucose-positron emission tomography, FDG-PET）可以通過葡萄糖攝取判斷腫瘤活性，較其他影像評估具有明顯優(yōu)勢[41]。但FDG-PET臨床費(fèi)用昂貴，尤其對于需長期復(fù)查隨訪的患者。在未來新的療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)或評價(jià)技術(shù)可以進(jìn)一步推動熱消融的臨床應(yīng)用。

綜上，熱消融在早期不可手術(shù)NSCLC，以及系統(tǒng)治療后局部進(jìn)展的晚期NSCLC中具有一定應(yīng)用前景。如何規(guī)范熱消融治療NSCLC的適應(yīng)證，深入探索其在聯(lián)合分子靶向治療、免疫治療中的臨床價(jià)值，開發(fā)更為理想的療效評價(jià)體系，均是熱消融未來探索的方向。目前已有多項(xiàng)關(guān)于熱消融治療NSCLC的臨床研究正在進(jìn)行中（表2），期待其結(jié)果提供更多高級別的臨床證據(jù)來指導(dǎo)臨床決策。