穆超，鄧紅

1 維生素D

維生素D是一種脂溶性維生素，具有調(diào)節(jié)免疫作用，通過(guò)補(bǔ)充維生素D能夠降低患者血液中腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細(xì)胞介素(IL)-6的水平[7]。免疫異常目前被認(rèn)為是精神分裂癥發(fā)病的重要原因之一，Mathew Chiang等[8]研究發(fā)現(xiàn)，首發(fā)或慢性期精神分裂癥患者的癥狀嚴(yán)重程度與血TNF-α、IL-6、C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平呈正相關(guān)；這成為維生素D能夠起到輔助治療精神分裂癥作用的可能機(jī)制之一。從神經(jīng)生化角度來(lái)看，5-羥色胺(5-HT)作為重要的神經(jīng)遞質(zhì)，具有維持正常執(zhí)行功能、感覺(jué)門(mén)控、親社會(huì)行為的功能。充足的維生素D能夠提高色氨酸通路中色氨酸羥化酶-2的表達(dá)， 從而維持正常的色氨酸代謝為5-HT通路[7]。從腦影像學(xué)來(lái)看，精神分裂癥患者血清25-羥基維生素D3(25-OH-VD3)水平與大腦體積呈正相關(guān)[9]；精神分裂癥患者以及發(fā)展為精神分裂癥的高危個(gè)體存在腦體積減少[10]；提示精神分裂癥發(fā)病與維生素D缺乏可能存在相關(guān)性。

1.1 對(duì)患病的影響 Akinlad等[11]的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏者更容易罹患精神分裂癥。Valipour等[12]的Meta分析指出，精神分裂癥患者本身就是罹患維生素D缺乏的高危人群，約65.3%精神分裂癥患者缺乏維生素D。從患病風(fēng)險(xiǎn)上來(lái)看，維生素D缺乏者較維生素D充足者罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)高了2.16倍。McGrath等[13]的一項(xiàng)出生隊(duì)列研究，通過(guò)對(duì)1966年出生于芬蘭北部的9 114人進(jìn)行維生素D補(bǔ)充的干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，早期預(yù)防維生素D缺乏癥可降低精神分裂癥發(fā)病率；在出生后第1年補(bǔ)充維生素D可以降低男性患精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外，針對(duì)特定人群，Zhu等[14]研究發(fā)現(xiàn)CRP水平升高的精神分裂癥患者，高水平維生素D可能對(duì)精神分裂癥的發(fā)病起到保護(hù)性作用。

1.2 與精神癥狀的關(guān)系 目前對(duì)于維生素D水平與精神癥狀的關(guān)系、以及補(bǔ)充維生素D能否改善精神癥狀尚存在許多爭(zhēng)議。Akinlade等[11]研究表明維生素D缺乏與精神分裂癥相關(guān)，但維生素D缺乏程度和陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)分間無(wú)相關(guān)性。Cieslak等[15]研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者維生素D缺乏與興奮、社交快感缺乏和言語(yǔ)障礙這3個(gè)維度相關(guān)；從性別角度來(lái)看，維生素D缺乏與男性精神分裂癥患者的陰性癥狀、病前適應(yīng)能力下降、幻覺(jué)和情感退縮程度密切相關(guān)，與女性患者反社會(huì)攻擊行為有關(guān)。Krivoy等[16]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究，通過(guò)給予試驗(yàn)組精神分裂癥患者至少口服維生素D(14 000 IU/周) 18周，最終發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組的蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MOCA)分值有所提高。提示補(bǔ)充維生素D可能對(duì)患者認(rèn)知功能的改善有益。

1.3 改善藥物不良反應(yīng) 長(zhǎng)期服用非典型抗精神病藥會(huì)增加患者罹患骨質(zhì)疏松[17]、維生素D缺乏[11]的風(fēng)險(xiǎn)。維生素D作為防治骨質(zhì)疏松的有效藥物之一，通過(guò)補(bǔ)充維生素D能夠降低骨轉(zhuǎn)換，增加骨密度，從而改善骨質(zhì)疏松[18]。

2 B族維生素

在B族維生素中，維生素B12、B6和葉酸在大腦的發(fā)育、維持和功能中發(fā)揮著重要的作用[19]。精神分裂癥患者一碳單位代謝異常導(dǎo)致維生素B12、葉酸的缺乏，進(jìn)而發(fā)展為高同型半胱氨酸血癥[20]。而高同型半胱氨酸血癥、B族維生素缺乏可能導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育問(wèn)題、認(rèn)知能力下降和情緒障礙[19]?；谏鲜鲆蛩?，可能使患者最終罹患精神疾病。

2.1 對(duì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響 B族維生素嚴(yán)重缺乏會(huì)增加高危人群罹患精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn)[19]。其中，適宜濃度的血清葉酸水平在精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)中起到了保護(hù)性因素[21]。Muntjewerff等[22]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)指出精神分裂癥患者血葉酸水平與精神分裂癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在顯著的劑量-反應(yīng)關(guān)系。Cao等[23]的一項(xiàng)病例對(duì)照研究，通過(guò)對(duì)比正常人群、首發(fā)精神分裂癥患者以及復(fù)發(fā)精神分裂癥患者的B族維生素水平發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥可能與低維生素B6水平相關(guān)。但因?yàn)榇搜芯康木窒扌裕袩o(wú)法說(shuō)明二者之間的因果關(guān)系。

2.2 對(duì)精神癥狀的影響 通過(guò)補(bǔ)充B族維生素可以改善患者的陽(yáng)性癥狀、陰性癥狀以及部分認(rèn)知功能。Roffman等[24]對(duì)55例精神分裂癥患者進(jìn)行為期12周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，給予試驗(yàn)組處方15 mg/d的左旋甲基葉酸；最終發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組陽(yáng)性與陰性癥狀量表(PANSS)總分、陰性癥狀分以及一般精神病理分得到改善。Sakuma等的[25]Meta分析表明在服用非典型抗精神病藥基礎(chǔ)上額外服用葉酸，能夠更好地改善患者的陰性癥狀。Allott等[26]的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)補(bǔ)充維生素B12、B6以及葉酸可以改善患者的注意維度的認(rèn)知功能。此外，對(duì)于女性患者以及高同型半胱氨酸血癥的患者補(bǔ)充B族維生素可能可以帶來(lái)更好的收益。

3 Ω-3多元不飽和脂肪酸(Ω-3PUFAs)、維生素E、維生素C

Ω-3 PUFAs是人體必需脂肪酸，其主要作用是抗炎、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等[27]。Ω-3 PUFAs通過(guò)改變細(xì)胞膜的理化特性，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的產(chǎn)生減少炎癥反應(yīng)，增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)抗氧化防御系統(tǒng)，降低多巴胺毒性，達(dá)到神經(jīng)保護(hù)、改善精神癥狀的目的[28]。從神經(jīng)生化方面來(lái)看，其中的二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)在5-HT的調(diào)節(jié)釋放中起到重要作用，EPA不足會(huì)導(dǎo)致5-HT從突觸前膜的釋放減少，DHA不足會(huì)導(dǎo)致5-HT于突觸后膜的接收減少，這最終導(dǎo)致5-HT神經(jīng)傳遞異常。這可能成為患者執(zhí)行功能下降、感覺(jué)異常以及沖動(dòng)行為的原因[7]。Smesny等[29]隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)攝入Ω-3 PUFAs，能夠減少精神障礙高危人群發(fā)展成為精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

維生素C、維生素E作為具有抗氧化作用的維生素，需要外源性補(bǔ)充；它們能清除體內(nèi)自由基對(duì)細(xì)胞的毒性，從而起到保護(hù)細(xì)胞的作用[30]。D'Souza等[31]研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者更容易受到氧化損傷，維生素E和維生素C水平亦較正常人群偏低。通過(guò)服用這兩種維生素的抗氧化劑，可能防止精神分裂癥患者進(jìn)一步的氧化損傷和相關(guān)神經(jīng)功能障礙的惡化。這成為這兩種維生素能夠輔助治療精神分裂癥的可能機(jī)制之一。

3.1 與精神癥狀的關(guān)系 Sivrioglu等[32]研究提示了Ω-3 PUFAs、維生素C、維生素E增效效應(yīng)，但還不能說(shuō)明具體是三者之中的哪種物質(zhì)真正起效。Paweczyk等[33]的一項(xiàng)首發(fā)精神分裂癥患者的隨機(jī)對(duì)照研究，給予試驗(yàn)組患者額外補(bǔ)充2.2 g/d的Ω-3 PUFAs(EPA及DHA)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這組患者的PANSS評(píng)分、抑郁癥狀、功能水平、臨床療效總評(píng)量表(CGI)評(píng)分均有顯著改善。遺憾的是該研究的樣本量偏少，價(jià)值有限。Dakhale等[34]研究在非典型抗精神病藥的基礎(chǔ)上額外補(bǔ)充維生素C發(fā)現(xiàn)，患者的簡(jiǎn)明精神病評(píng)定量表(BPRS)評(píng)分降低更顯著。

3.2 改善藥物不良反應(yīng) 補(bǔ)充Ω-3 PUFAs、維生素E、維生素C，能夠緩解由抗精神病藥物帶來(lái)的不良反應(yīng)。對(duì)于服用氟哌啶醇的精神分裂癥患者，通過(guò)額外補(bǔ)充三者，能夠改善錐體外系反應(yīng)，尤其是靜坐不能[32];補(bǔ)充Ω-3 PUFAs可以改善服用氯氮平的精神分裂癥患者代謝指標(biāo)，例如體脂量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍等[35]。然而，對(duì)精神分裂癥患者額外攝入Ω-3 PUFAs仍有一些反面觀點(diǎn)[36]，他們認(rèn)為精神分裂癥患者Ω-3 PUFAs缺乏并非來(lái)源于攝入因素，而可能是內(nèi)源性膜磷脂代謝異常。因此，如果一味地?cái)z入Ω-3 PUFAs，可能增加導(dǎo)致嚴(yán)重的軀體并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，并可能進(jìn)一步加重抗精神病藥所致的代謝相關(guān)不良反應(yīng)。

4 總結(jié)

目前尚沒(méi)有一種方法能夠使精神分裂癥完全治愈，因此，在抗精神病藥之外尋找其他補(bǔ)充治療也很有必要。最好能夠在不額外增加患者嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)的同時(shí)，通過(guò)一些手段來(lái)增加精神分裂癥治療的整體療效。而B(niǎo)族維生素、維生素D、維生素C、維生素E、不飽和脂肪酸的使用恰恰滿足了這一需求。對(duì)于精神分裂癥患者，尤其是這些維生素或不飽和脂肪酸缺乏的患者，通過(guò)補(bǔ)充這些物質(zhì)，一方面能夠減少這些物質(zhì)缺乏本身帶來(lái)的相關(guān)疾病的風(fēng)險(xiǎn)；另一方面對(duì)降低精神分裂癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，改善陰性癥狀、陽(yáng)性癥狀、認(rèn)知功能，改善錐體外系反應(yīng)、體質(zhì)量增加等不良反應(yīng)亦有所幫助。然而，大多數(shù)研究給予的補(bǔ)劑劑量為這些補(bǔ)劑缺乏時(shí)的需要量，并沒(méi)有統(tǒng)一這些補(bǔ)劑在精神分裂癥患者人群中作為輔助治療這一目的所需并能獲益的具體用量，這需要在以后的研究中進(jìn)一步明確[37]。此外，目前的相關(guān)研究仍存在一些問(wèn)題，例如樣本量較少，干擾因素過(guò)多(如吸煙、飲酒、不同地域的飲食結(jié)構(gòu)不同等)等，這是未來(lái)研究需要改善的。