張開國，黃安延，林宇行，黃燕虹

精神分裂癥的病因不明，一般認(rèn)為是遺傳素質(zhì)、表觀遺傳、神經(jīng)發(fā)育、環(huán)境因素共同作用的結(jié)果[1]。首發(fā)精神分裂癥患者發(fā)病后由于各種原因，往往不會立即到精神科就診，從特異性精神病性癥狀出現(xiàn)到接受正規(guī)的抗精神病藥物治療這段時間稱為精神分裂癥未治療期(duration of untreated psychosis，DUP)[2]。越來越多的研究[3-4]提示延遲治療會對患者預(yù)后產(chǎn)生重要影響。本研究探究DUP對患者住院時間、用藥劑量及預(yù)后的影響。

1 對象和方法

1.1 對象

為2017年3月至2019年3月在汕頭大學(xué)精神衛(wèi)生中心住院的患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)《國際疾病分類》第10版(ICD-10)診斷標(biāo)準(zhǔn)，至少由2名以上主治醫(yī)師明確診斷為精神分裂癥；②首次發(fā)病，既往未服用過任何抗精神病藥；③漢族，年齡為15～55歲，性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有慢性軀體疾病(高血壓病、糖尿病等)；②精神活性物質(zhì)濫用。

1.2 方法

1.2.1 資料搜集 搜集入組患者一般人口學(xué)資料(性別、年齡)；回顧性資料分析，推算患者的DUP時間；以入組者DUP中位數(shù)為分界線，將患者分為短DUP組和長DUP組，比較兩組間用藥劑量(依據(jù)通用的氯丙嗪等效劑量換算)[5]、住院時間(d)、入院及出院時的陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分。

2 結(jié)果

2.1 兩組人口學(xué)及臨床資料比較

共193例患者符合入組條件，入組者DUP中位數(shù)為48周；其中短DUP組(<48周)90例，長DUP組(≥48周)103例。兩組性別、年齡人口學(xué)資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。長DUP組患者首次住院時間(71.7±34.5)d較短DUP組(35.9±17.6)d有顯著統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。短DUP組平均用藥劑量565 mg/d，而長DUP組為637 mg/d，兩組用藥劑量差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。統(tǒng)計了兩組患者聯(lián)合使用抗精神病藥物人數(shù)，短DUP組聯(lián)合用藥28例(31.1%)，長DUP組34例(33.0%)，兩組聯(lián)合用藥比例無差異(P>0.05)。見表1。

表1 兩組人口學(xué)及臨床資料比較

2.2 兩組PANSS評分及其差值比較

入院時：兩組PANSS量表總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；短DUP組陽性癥狀評分明顯高于長DUP組，陰性癥狀評分明顯低于長DUP組(P均<0.001)。出院時：短DUP組PANSS總分及陰性癥狀評分明顯少于長DUP組(P均<0.01)，兩組陽性癥狀評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義。短DUP組出入院PANSS總分差值明顯大于長DUP組(P<0.01)。見表2。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)入院時兩組患者PANSS量表總分差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但經(jīng)住院治療后，出院總分差異

表2 兩組患者PANSS量表評分比較

有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)，入院與出院總分差值反映臨床療效，提示長DUP組臨床療效相對較差。對癥狀維度評分進(jìn)行對比，長DUP組陰性癥狀評分明顯高于短DUP組，提示隨著DUP的延長患者陰性癥狀逐漸明顯，即使經(jīng)過有效的抗精神病藥物治療，出院時其殘留的陰性癥狀仍較明顯，研究結(jié)果與Oosthuizen等[6]的研究基本一致。入院時短DUP組陽性癥狀評分略高于長DUP組，考慮長DUP組患者因癥狀長期未得到治療，幻聽、被害妄想等癥狀持續(xù)存在，患者與這些癥狀長期共存，可能癥狀敏感性會逐漸降低。Boonstra等[7]進(jìn)行的一項大型Meta分析，共納入3 339名患者的數(shù)據(jù)，研究報道較短的DUP與陰性癥狀的嚴(yán)重程度密切相關(guān)，在治療前、治療1～2年、治療5～8年以及以后的隨訪中短DUP組陰性癥狀均較輕，尤其是DUP短于9個月的患者，其癥狀減輕更加明顯。不論是第1代或第2代抗精神病藥，對于患者的陽性癥狀，尤其是幻覺妄想、敵對猜疑等癥狀均具有較好的療效，但是對于陰性癥狀卻基本無效或只有微弱療效，而精神分裂癥患者的長期預(yù)后又與陰性癥狀息息相關(guān)[8]。流行病學(xué)研究[9]表明，陽性與陰性癥狀的發(fā)展軌跡隨著時間的推移會呈現(xiàn)較明顯的異質(zhì)性，其中陽性癥狀傾向于逐漸減輕或緩解，而陰性癥狀則恰好相反，趨向于逐漸穩(wěn)定或惡化?？梢姳M早干預(yù)治療，縮短DUP，改善患者預(yù)后陰性癥狀，對患者長期社會功能恢復(fù)以及長期預(yù)后具有重要意義[10-11]。 本研究發(fā)現(xiàn)長DUP組患者的用藥劑量明顯大于短DUP組，住院時間幾乎延長一倍，提示隨著DUP的延長患者對抗精神病藥物的治療反應(yīng)相對較差，癥狀的控制程度也更差，需要更大的用藥劑量以及更長的住院時間，與其他國外研究[12-13]的結(jié)論基本一致。一項Meta分析[14]結(jié)果顯示，DUP的長短與臨床療效存在明顯的負(fù)相關(guān)，較長的DUP會導(dǎo)致患者社會殘疾水平的增高，另外還會導(dǎo)致患者10年內(nèi)的死亡率明顯升高。Cechnicki等[15]對患者連續(xù)隨訪20年，對患者的BPRS量表總分，陽性以及陰性癥狀評分進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)較長的DUP與患者較差的預(yù)后存在持續(xù)的相關(guān)性。本研究對兩組患者聯(lián)合用藥情況進(jìn)行對比，但并未發(fā)現(xiàn)存在差異，考慮與臨床醫(yī)生用藥習(xí)慣有關(guān)。研究表明精神分裂癥發(fā)病的前5年是治療的“黃金期”，該時期癥狀進(jìn)展較快，對藥物治療反應(yīng)較好，是修復(fù)腦損傷和預(yù)防疾病退縮的最佳時機，隨后會進(jìn)入一個相對比較平緩的平臺期，早期干預(yù)治療，縮短DUP，阻止或延緩疾病進(jìn)展，對精神分裂癥患者的預(yù)后起著至關(guān)重要的作用[16-17]。世界衛(wèi)生組織和國際精神疾病早期干預(yù)協(xié)會建議首發(fā)精神分裂癥患者應(yīng)該盡可能在3個月內(nèi)接受正規(guī)治療[18]。那么抗精神病藥物是否能阻止腦損傷的進(jìn)展，Amminger等[19]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過連續(xù)6周足量的抗精神病藥物治療后，患者大腦前額葉以及基底節(jié)等腦區(qū)功能活動明顯增強，提示抗精神病藥物對大腦結(jié)構(gòu)可能具有激活保護(hù)作用。一項對首發(fā)未服藥精神分裂癥患者腦部的MRI影像學(xué)研究[20]發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過8周足量的非典型抗精神病藥物治療后，患者前額葉皮質(zhì)厚度明顯增加。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[21]第2代抗精神病藥能夠降低氧化應(yīng)激損傷，對大腦結(jié)構(gòu)起到保護(hù)作用。

精神分裂癥仍是一種不可預(yù)防的疾病，現(xiàn)有的抗精神病藥物只是針對患者的癥狀進(jìn)行治療，無法真正意義上阻斷疾病病理生理機制的進(jìn)展，經(jīng)歷了半個多世紀(jì)的抗精神病藥物治療，患者的發(fā)病率以及死亡率仍未有明顯下降，患者的預(yù)后結(jié)局也未有較大改變。延遲治療導(dǎo)致患者住院時間明顯延長，用藥劑量明顯增加，陰性癥狀更加明顯，早期干預(yù)治療對患者預(yù)后具有重要意義。