吳迪珊 陳牧雷

射血分數(shù)保留的心力衰竭(HFpEF)定義為左心室射血分數(shù)(LVEF)≥50%的心力衰竭(簡稱心衰)[1]。由于預(yù)期壽命延長和人口老齡化、合并心房顫動(簡稱房顫)、糖尿病、肥胖、代謝綜合征等多種合并癥及臨床對HFpEF的認識增加等因素，其患病率正逐年增加。GWTG-HF研究[2]結(jié)果顯示，到目前為止，HFpEF在心衰患者中所占比例可達50%。在中國≥35歲的成年人中約有1370萬心衰患者，其中2.7%存在中重度左心室舒張功能障礙[3]。HFpEF即將成為心衰的主要類型，但其治療仍是臨床一大挑戰(zhàn)，現(xiàn)有臨床試驗尚未證實改善射血分數(shù)減低的心力衰竭(HFrEF)患者預(yù)后的藥物可使HFpEF患者明顯獲益。鑒于HFpEF本身也存在病因及病理生理方面的異質(zhì)性，很難制定一個統(tǒng)一有效的治療策略。目前指南對于該類患者強烈推薦的治療方案僅限于利尿劑緩解容量超負荷(Ⅰ,C)和控制收縮期、舒張期高血壓，防止并發(fā)癥(Ⅰ,B)[4]。本文現(xiàn)從目前主要藥物應(yīng)用和其他對HFpEF的治療措施進展進行綜述。

一、藥物治療

1．鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

TOPCAT試驗[5]納入3 445例有癥狀且LVEF≥45%的心衰患者，隨機分組接受螺內(nèi)酯和安慰劑治療，平均隨訪3.3年，結(jié)果顯示，螺內(nèi)酯顯著降低心衰住院風(fēng)險，但并未顯著降低心血管死亡、心跳驟?；蛞蛐乃プ≡褐饕獜?fù)合終點的發(fā)生率。目前指南[4]推薦，對于LVEF≥45%、利鈉肽水平升高或1年內(nèi)入院、估算的腎小球濾過率>30 ml/min、肌酐<2.5 mg/dl、血鉀<5.0 mmol/L的患者，建議在密切監(jiān)測血鉀和腎功能變化的前提下加入螺內(nèi)酯治療，以降低心血管死亡和住院風(fēng)險(Ⅱb,B-R)。

2．血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑(ARNI)

ARNI是一類作用于血管緊張素-腎素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)和中性內(nèi)肽酶系統(tǒng)的新型心衰治療藥物。PARADIGM-HF研究結(jié)果已證實ARNI較血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)進一步降低HFrEF患者心血管死亡和心衰住院風(fēng)險。PARAMOUNT-HF研究[6]證明ARNI可明顯降低HFpEF患者的氨基末端B型利鈉肽前體(NT-proBNP)水平后；PARAGON-HF研究[7]納入4 822例LVEF≥45%、利鈉肽水平升高、紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能Ⅱ～Ⅳ級的心衰患者，比較ARNI與單獨使用纈沙坦的臨床結(jié)局，中位隨訪35個月，試驗組患者較對照組心衰總住院和心血管死亡主要復(fù)合終點降低13%，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.059)。亞組分析結(jié)果提示，ARNI可改善LVEF≤57%患者和女性患者的主要終點。該研究預(yù)設(shè)試驗組較對照組主要終點減低19%～22%，但實際只降低13%，推測若增加樣本量或延長隨訪時間，有可能獲得陽性結(jié)果。中國2020年公布的《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》[8]建議，HFpEF治療重點是改善其主要病理生理變化，可給予HFrEF合并心室舒張功能障礙的患者ARNI治療以減少心衰住院率和心血管死亡風(fēng)險。

3.ACEI和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)

ACEI和ARB通過逆轉(zhuǎn)左心室肥厚改善心室舒張功能，使HFrEF患者明顯獲益，然而PEP-CHF研究[9]、CHARM-Preserved研究[10]、I-PRESERVE研究[11]三項大型隨機對照試驗均未證實ACEI、ARB能有效改善HFpEF患者的預(yù)后或降低其死亡風(fēng)險。HFpEF患者共存疾病較多，ACEI和ARB在高血壓、冠心病、糖尿病、慢性腎病治療中仍發(fā)揮著重要的治療作用，因此2017美國心臟病學(xué)會(ACC)/美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心衰學(xué)會(HFSA)指南建議，可使用β受體阻滯劑、ACEI和ARB控制HFpEF患者的血壓(Ⅱa,C)，可考慮使用ARB來降低HFpEF患者的住院率(Ⅱb,B)。

4.β受體阻滯劑

雖然多項臨床研究均未證實β受體阻滯劑與降低HFpEF患者心血管死亡率或因心衰住院率之間顯著相關(guān)[12-13]，但仍需進行前瞻性的大規(guī)模隨機試驗。根據(jù)現(xiàn)有證據(jù)不推薦使用β受體阻滯劑治療HFpEF，但在控制高血壓(Ⅱa,C)或治療房顫方面除外。

5．伊伐布雷定

伊伐布雷定通過選擇性抑制竇房結(jié)的If電流，從而起到減慢心率的作用。SHIFT隨機對照試驗證明了伊伐布雷定在降低HFrEF患者心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點方面的有效性[14]。隨后的EDIFY研究[15]評估了伊伐布雷定是否可改善HFpEF患者的心功能，包括3項主要終點指標(biāo)：超聲多普勒E/e’、6 min步行距離(6MWD)及血漿NT-proBNP濃度，結(jié)果顯示，3項終點指標(biāo)較對照組均無顯著差異。但對于運動時有癥狀的HFpEF患者，使用伊伐布雷定治療可改善異常的血流動力學(xué)狀態(tài)[16]。目前無明確證據(jù)支持伊伐布雷定可改善HFpEF患者的預(yù)后。

6．他汀類藥物

他汀類藥物有利于維持血管內(nèi)皮的氧化還原平衡，恢復(fù)NO的生物利用度，調(diào)節(jié)代謝，可以看作是一種靶向治療全身炎癥反應(yīng)從而改善HFpEF的措施。Alehagen等[17]在瑞典登記處3 427例接受他汀類藥物治療的患者中，選取2 074例根據(jù)年齡和傾向評分與未接受他汀治療的HFpEF患者進行1∶1匹配，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，他汀治療組患者的1年生存率明顯高于對照組(85.1%比80.9%)，且與降低心血管死亡率、全因死亡率或因心血管疾病住院率有關(guān)，但缺乏隨機對照臨床試驗數(shù)據(jù)。目前中國的《舒張性心力衰竭診斷和治療專家共識》推薦合并高膽固醇血癥的HFpEF患者可積極應(yīng)用他汀類藥物治療。

7．可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑

Vericiguat可不依賴于NO而激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(sGC)治療心血管疾病，其有望成為HFpEF新的治療靶點。SOCRATES-PRESERVED研究[18]發(fā)現(xiàn)，Vericiguat治療12周時HFpEF患者的NT-proBNP和左心房容積未發(fā)生變化，但患者生活質(zhì)量得到改善。未來需更大劑量、長時間的隨訪及額外的終點進一步驗證Vericiguat對HFpEF臨床結(jié)局的潛在影響。

8．部分腺苷A1受體激動劑

奈利腺苷(Nelenoson)是一種部分腺苷A1受體激動劑，可改善線粒體功能，優(yōu)化能量底物利用，逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，具有抗缺血和心臟保護作用。一項納入305例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ級、伴利鈉肽水平升高的HFpEF患者的多中心隨機臨床試驗[19]結(jié)果顯示，Nelenoson與安慰劑比較，主要終點(20周時6MWD)無顯著改善；堪薩斯城心肌病調(diào)查問卷(KCCQ)總分、體力活動水平或心臟生物標(biāo)志物等次要終點亦無明顯改善。該無效結(jié)果可能與參與者中冠狀動脈疾病患病率較低有關(guān)，β受體阻滯劑的廣泛使用也可能削弱了該藥的作用。應(yīng)繼續(xù)尋找新的替代方法研究該類藥物在HFpEF中的作用。

9．鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑(SGLT2i)

改善心外膜脂肪(EAT)的促炎特性是HFpEF治療干預(yù)的重要靶點。部分降糖藥物在減少炎癥和心外膜脂肪組織同時會引起鈉潴留和神經(jīng)激素激活的不良反應(yīng)，而二甲雙胍、SGLT2i抑制劑可減輕EAT異常、減輕水鈉潴留、降低HFpEF合并房顫等風(fēng)險。

EMPA-REG OUTCOME研究[20]證實了在2型糖尿病合并心血管疾病患者中，恩格列凈可降低全因死亡、心血管死亡和心衰住院率；DAPA-HF研究[21]證實在LVEF<40%、NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級患者中，達格列凈較安慰劑顯著降低心血管死亡率和心衰惡化住院率；CANVAS研究[22]納入了10 142例患有2型糖尿病和高心血管風(fēng)險的受試者，結(jié)果顯示，卡格列凈較安慰劑顯著降低心血管死亡、非致命性心肌梗死或非致命性腦卒中這一主要聯(lián)合終點的發(fā)生率，且在HFrEF和HFpEF患者中無明顯差異。EMPEROR-Preserved研究正在進行中，該研究旨在評價恩格列凈對于伴或不伴2型糖尿病、LVEF>40%的心力衰竭受試者在心血管死亡、全因死亡、腎功能和再住院等事件的影響。目前，達格列凈已獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ級成人HFrEF治療，對于HFpEF的療效仍有待驗證。

10．二肽基肽酶-4(DPP-Ⅳ)抑制劑

DPP-Ⅳ抑制劑已被廣泛用于治療2型糖尿病，該類藥物可通過防止心肌細胞肥大和血管周圍纖維化及改善內(nèi)皮功能降低心血管事件。TOPLEVEL研究[23]為一項多中心隨機平行對照試驗，將左心室舒張功能正常(E/e’<8)或左心室舒張功能受損(E/e’≥8)兩個亞組的2型糖尿病患者隨機分配到利格列汀或標(biāo)準(zhǔn)治療組，治療2年后隨訪E/e’變化，證實了DPP-Ⅳ抑制劑對左心室舒張功能障礙的有效性。

二、其他治療

1．運動與減重

運動不耐受和肥胖在HFpEF患者中較常見，現(xiàn)有的證據(jù)表明運動訓(xùn)練和減重可作為改善HFpEF患者運動耐量和生活質(zhì)量的策略，能否降低長期不良事件的風(fēng)險及不同運動方式與其相關(guān)性仍有待進一步研究[24]。

2．射頻消融治療房顫

HFpEF合并房顫(HFpEF-AF)是一種發(fā)病機制相互交織的復(fù)雜臨床表型。Machino-Ohtsuka等[25]首次證明房顫消融在HFpEF-AF中的安全性和有效性，并改善了舒張功能。Fukui等[26]對85例連續(xù)接受導(dǎo)管消融或抗心律失常藥物的HFpEF-AF患者進行了單中心回顧性分析，多因素分析結(jié)果顯示，房顫消融是心衰再住院的唯一預(yù)防因素。但仍需考慮到消融成功率的不確定性和潛在手術(shù)并發(fā)癥的風(fēng)險。

3．其他侵入性治療

研究表明植入式血流動力學(xué)檢測裝置[27]、經(jīng)導(dǎo)管心房間分流裝置(IASD)[28]對HFrEF患者的治療有一定效果，但對于HFpEF患者仍需進行更大規(guī)模的試驗來評估其對臨床癥狀、生活質(zhì)量、運動耐量、心衰住院等結(jié)局的影響。

三、不建議應(yīng)用的治療

目前無證據(jù)表明地高辛[29]、磷酸二酯酶-5抑制劑(PDE-5)[30]、硝酸酯類藥物[31]對HFpEF患者治療有效，因此現(xiàn)有指南不建議使用這些藥物治療HFpEF患者，但硝酸酯類藥物可用于合并冠心病的HFpEF患者緩解癥狀。

綜上所述，大多數(shù)HFpEF治療方面的臨床試驗均借鑒了HFrEF成功的治療理念，其結(jié)果進一步反映了HFpEF在病因?qū)W和病理生理學(xué)機制方面的異質(zhì)性，從而無單一療法可循。目前根據(jù)LVEF對心衰進行分類的方法已成為國際爭論的焦點，近期葛均波[32]提出將HFpEF的危險因素、病因、病理生理學(xué)和臨床特點進一步結(jié)構(gòu)化，進行同質(zhì)的亞組研究更有助于指導(dǎo)靶向治療。未來更具針對性的表型分類及更深入地了解疾病機制、潛在的治療靶點，將更好地推動HFpEF這一特殊心衰群體治療方面的發(fā)展。