駱 強(qiáng)，卿山林，田 中，姜涵文

膿毒癥患者病情兇險(xiǎn)、進(jìn)展較快，具有極高的病死率，雖臨床已使用極強(qiáng)的抗生素及疫苗，但其總體病死率仍高居不下。文獻(xiàn)報(bào)道，膿毒癥患者門(mén)診治療的病死率為1%～5%，普通病房治療的病死率為5%～12%，重癥病房治療的病死率可高達(dá)50%以上。膿毒癥患者常易并發(fā)急性腎損傷，亦顯著增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)[1-2]。

連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy, CRRT)在危重患者的救治過(guò)程中發(fā)揮重要作用，其可替代機(jī)體腎臟功能清除炎性介質(zhì)、調(diào)節(jié)免疫功能、維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)及糾正內(nèi)環(huán)境紊亂[3-4]。CRRT需將血液引至體外，且治療時(shí)間長(zhǎng)，因管路及濾器中凝血等因素會(huì)導(dǎo)致治療中斷，增加醫(yī)療工作量及患者血液的流失，過(guò)度抗凝亦會(huì)導(dǎo)致出血而增加病死率[5]。因此，抗凝是確保CRRT順利進(jìn)行的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。低分子肝素及枸櫞酸是臨床常用的抗凝藥物，低分子肝素由于增加出血風(fēng)險(xiǎn)、造成肝素誘導(dǎo)血小板減少，不適用于具有出血傾向或活動(dòng)性出血的患者[6]。局部枸櫞酸抗凝是一種體外抗凝方法，相較于低分子肝素，能夠降低出血風(fēng)險(xiǎn)，且對(duì)患者凝血系統(tǒng)影響較少、抗凝效果好、出血并發(fā)癥少，被認(rèn)為是取代低分子肝素抗凝的理想抗凝技術(shù)[7]。本研究分別將局部枸櫞酸抗凝與低分子肝素抗凝應(yīng)用于實(shí)施CRRT治療的膿毒癥患者，旨在探討這兩種方式的療效及安全性?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《拯救膿毒癥運(yùn)動(dòng)(SSC)2012指南更新》[8]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；均于我院重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)行CRRT治療；采用全身低分子肝素或局部枸櫞酸抗凝治療；血管通路功能正常；所有患者均對(duì)本研究知情并簽署知情同意書(shū)，本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重活動(dòng)性出血；血液系統(tǒng)疾病患者；凝血功能障礙；維持性腹膜透析或血液透析患者；無(wú)法糾正的低氧血癥或低血壓；中心靜脈置管血流不暢，無(wú)法順利實(shí)施CRRT治療；肝、腎嚴(yán)重功能不全或障礙；對(duì)本研究藥物過(guò)敏或禁忌證患者。

1.2一般資料 選取我院2017年1月—2018年12月收治的80例實(shí)施CRRT治療的膿毒癥患者為研究對(duì)象，按抗凝方式不同分為枸櫞酸組和低分子肝素組，每組40例。枸櫞酸組男22例，女18例；年齡為55～78(63.59±5.86)歲；病程為1～3(1.62±0.51)d；原發(fā)?。褐匕Y急性胰腺炎16例，重癥膽管炎12例，感染性休克9例，腹腔感染2例，腸梗阻合并小腸壞死1例。低分子肝素組男20例，女20例；年齡為54～78(62.72±6.03)歲；病程為1～3(1.58±0.55)d；原發(fā)?。褐匕Y急性胰腺炎15例，重癥膽管炎12例，感染性休克10例，腹腔感染2例，腸梗阻合并小腸壞死1例。2組性別、年齡、病程及原發(fā)病等基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.3方法

1.3.1CRRT方法：2組患者均給予連續(xù)靜脈-靜脈血液濾過(guò)模式進(jìn)行CRRT治療。采用美國(guó)百特床旁血濾機(jī)(德國(guó)貝朗公司)，濾器(Diacap Acute)，血流量速率為(200～250)ml/min，血流滯緩速率為(2000～3000)ml/h，采用前稀液的方式進(jìn)行輸入，速率依據(jù)病情調(diào)整。

1.3.2抗凝方案：①枸櫞酸組患者采用局部枸櫞酸抗凝。通過(guò)血管動(dòng)脈端輸入濃度為4%的枸櫞酸鈉(成都青山利康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20045612)，輸入速率為血流速率的2.5%，同時(shí)通過(guò)外周靜脈補(bǔ)充10%的葡萄糖酸鈣，速率為枸櫞酸鈉速率的6.1%。依據(jù)血鈣、血?dú)夥治鼋Y(jié)果及置換液量調(diào)整輸入量和速度，濾器前的鈣離子每變化0.1 mmol/L時(shí)，補(bǔ)鈣速度則應(yīng)隨之發(fā)生變化0.5 mmol/h。②低分子肝素組患者采用低分子肝素抗凝。采用低分子肝素注射液(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20030429，規(guī)格：5000 IU/0.4 ml)，初始劑量為15～20 IU/(kg·h)，追加劑量5～10 IU/(kg·h)。動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)及血管路動(dòng)靜脈壓變化、管路、濾器等情況以合理調(diào)整劑量，在CRRT治療結(jié)束前1～2 h停用。

1.4觀察指標(biāo)及方法

1.4.1凝血功能和血濾效果：2組患者均于CRRT治療前后采集靜脈血3～5 ml，以3000 r/min離心10 min后收集血清，于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)2組治療前后的凝血功能[凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、活化的部分凝血活酶時(shí)間(APTT)]及血濾效果[總膽紅素(TB)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)水平]。

1.4.2腎功能：2組患者均于治療前后清晨空腹采集靜脈血3～5 ml，以3000 r/min離心10 min后收集血清，于-20℃低溫保存。采用酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血尿素(BUN)、肌酐(Cr)水平。

1.4.3濾器使用壽命：記錄2組濾器使用時(shí)間。

1.4.4不良反應(yīng)：記錄2組治療過(guò)程中切口出血、氣管出血等、新發(fā)消化道出血發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1凝血功能比較 2組治療前PT、TT及APTT水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后PT、TT及APTT水平均較治療前顯著上升，且枸櫞酸組PT、TT及APTT水平顯著低于低分子肝素組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組膿毒癥患者凝血功能比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；PT為凝血酶原時(shí)間，TT為凝血酶時(shí)間，APTT為活化的部分凝血活酶時(shí)間；與治療前比較，aP<0.05；與低分子肝素組比較，cP<0.05

2.2腎功能比較 2組治療前BUN、Cr水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后BUN、Cr水平均較治療前顯著下降(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組膿毒癥患者腎功能指標(biāo)比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；BUN為尿素，Cr為肌酐；與治療前比較，aP<0.05

2.3血濾效果比較 2組治療前TB、CK-MB水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；2組治療后TB、CK-MB水平均治療前較顯著下降(P<0.05)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組膿毒癥患者血濾效果比較

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；TB為總膽紅素，CK-MB為肌酸激酶同工酶；與治療前比較，aP<0.05；與低分子肝素組比較，cP<0.05

2.4濾器使用壽命比較 枸櫞酸組的濾器使用時(shí)間為(35.62±10.22)h，低分子肝素組濾器使用時(shí)間為(30.03±11.96)h。枸櫞酸組的濾器使用時(shí)間顯著長(zhǎng)于低分子肝素組(P<0.05)。

2.5不良反應(yīng)比較 枸櫞酸組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于低分子肝素組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 2組膿毒癥患者不良反應(yīng)比較(例)

注：枸櫞酸組采用局部枸櫞酸抗凝，低分子肝素組采用低分子肝素抗凝；與低分子肝素組比較，aP<0.05

3 討論

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是重癥病房患者死亡的主要原因。我國(guó)膿毒癥病死率高達(dá)45%～70%；國(guó)外報(bào)道為30%～50%[9]。在嚴(yán)重膿毒癥患者的搶救中，CRRT作為非體外循環(huán)技術(shù)，在大多數(shù)情況下需要抗凝治療。嚴(yán)重膿毒癥患者的骨髓造血系統(tǒng)受到抑制，骨髓巨核細(xì)胞系成熟受阻致血小板生成減少。另外膿毒癥患者因機(jī)體嚴(yán)重感染易發(fā)生凝血功能障礙，大量微血栓形成，血小板消耗過(guò)度，導(dǎo)致血小板數(shù)量急劇減少[10-11]。因此選取合理的抗凝方案對(duì)于膿毒癥患者治療的安全性及有效性具有重要意義。

低分子肝素是臨床常用抗凝藥物，其是通過(guò)酶解反應(yīng)或化學(xué)降解反應(yīng)得到的分子量較小的普通肝素片段，能夠與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合成復(fù)合物以阻斷凝血連鎖反應(yīng)。同時(shí)，低分子肝素還可通過(guò)抗Xa活性抑制凝血酶原形成，從而有效阻止血栓形成，還具有保護(hù)血管內(nèi)皮完整性及臟器功能的作用[12-14]。局部枸櫞酸抗凝是一種體外抗凝方法，枸櫞酸通過(guò)螯合反應(yīng)降低局部鈣離子濃度，抑制凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，發(fā)揮抗凝作用，且該過(guò)程具有可逆性，補(bǔ)充足量鈣離子后即可恢復(fù)正常的凝血功能。局部枸櫞酸抗凝能避免全身抗凝，抗凝效果肯定，并可延長(zhǎng)濾器使用壽命，提高濾器的組織相容性。既往文獻(xiàn)報(bào)道，枸櫞酸是人體生理性物質(zhì)，具有較好的生物相容性，不會(huì)產(chǎn)生肝素相關(guān)性的白細(xì)胞、血小板降低；不僅能降低鈣離子濃度，還可抑制補(bǔ)體激活，改善膜的生物相容性，具有抗氧化及抗炎作用[15-17]。

本研究結(jié)果顯示，CRRT治療后枸櫞酸組的凝血功能明顯優(yōu)于低分子肝素組，說(shuō)明低分子肝素會(huì)影響嚴(yán)重膿毒癥患者的凝血功能，損傷血小板數(shù)量，增加出血風(fēng)險(xiǎn)；局部枸櫞酸能在抗凝的同時(shí)保證機(jī)體的凝血功能處于正常范圍，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果顯示，2組CRRT治療后腎功能及血濾效果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明這兩種抗凝方案對(duì)于膿毒癥患者的療效相同，可能原因是抗凝方案只會(huì)影響凝血功能及濾器使用壽命，調(diào)整抗凝藥物并更換濾器仍能保證濾過(guò)療效[18-19]。本研究經(jīng)比較不同抗凝方案，未進(jìn)行濾器及流量的比較，因此單純調(diào)整抗凝方案對(duì)于患者的預(yù)后改善意義較小。本研究結(jié)果顯示，枸櫞酸組濾器使用時(shí)間顯著長(zhǎng)于低分子肝素組，提示局部枸櫞酸抗凝能夠延長(zhǎng)濾器使用壽命。枸櫞酸組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說(shuō)明局部枸櫞酸抗凝安全性更高，能避免對(duì)機(jī)體凝血功能的影響，降低出血風(fēng)險(xiǎn)[20]。另外，本研究選取樣本量較少，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析可能存在偏倚。

綜上所述，在膿毒癥的CRRT治療中，局部枸櫞酸抗凝相較于低分子肝素抗凝，能避免凝血功能受到影響，減少血小板消耗，降低出血風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)濾器使用壽命，且兩者的抗凝效果均較好。