王云，殷小平

(1.河北大學(xué)附屬醫(yī)院，河北 保定 071000;2.河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，河北 保定 071000)

癌癥在世界范圍內(nèi)影響著人體健康，是人口死亡的主要原因[1]，而結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)是常見的惡性腫瘤之一。據(jù)有關(guān)研究統(tǒng)計(jì)，近年來其發(fā)病率及病死率不斷上升，在中國(guó)的惡性腫瘤中均居前5位[2]。因?yàn)楦闻K獨(dú)特的血流循環(huán)特點(diǎn)使得肝臟成為結(jié)直腸癌血行轉(zhuǎn)移最常見的器官，近半數(shù)的結(jié)直腸癌患者在疾病進(jìn)展過程中會(huì)發(fā)生肝臟轉(zhuǎn)移[3]，影響患者預(yù)后的因素之一就是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤(colorectal liver metastasis，CRLM)的治療。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，患者5 年生存率中完全切除肝轉(zhuǎn)移灶者比肝轉(zhuǎn)移灶未經(jīng)治療者高約40%。因此，改善結(jié)直腸癌患者預(yù)后的關(guān)鍵之一就是盡早發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移灶并治療。

1 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的診療進(jìn)展

近年來，醫(yī)學(xué)圖像分析領(lǐng)域快速發(fā)展，模式識(shí)別工具的進(jìn)展促進(jìn)了定量特征提取過程的開發(fā)，這種將圖像轉(zhuǎn)換為可挖掘數(shù)據(jù)并通過分析數(shù)據(jù)以輔助決策支持的技術(shù)被稱為影像組學(xué)[5]。影像組學(xué)通過從影像圖像中提取大量的影像定量特征從而詳盡地解析圖像信息，在腫瘤的診斷、分級(jí)分期、療效評(píng)估和預(yù)后預(yù)測(cè)等方面相對(duì)于傳統(tǒng)影像診斷明顯提高[5-7]，能為臨床提供專業(yè)指導(dǎo)，提高患者的生存質(zhì)量。

1.1 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷中的應(yīng)用

隨著影像技術(shù)的進(jìn)步，常規(guī)影像檢查技術(shù)對(duì)于腫瘤較大、表現(xiàn)典型的CRLM均能有效檢出，但因肝臟血流動(dòng)力學(xué)的復(fù)雜性以及肝實(shí)質(zhì)背景在人群中的差異性，對(duì)于不典型或微小肝轉(zhuǎn)移瘤，各種影像檢查方法表現(xiàn)不盡相同，現(xiàn)有的影像檢查方法發(fā)現(xiàn)部分微轉(zhuǎn)移灶或隱匿轉(zhuǎn)移灶難度較高，能夠及早發(fā)現(xiàn)患者有無肝轉(zhuǎn)移瘤是臨床工作中的重點(diǎn)及難點(diǎn)。有學(xué)者對(duì)29例結(jié)直腸癌患者的無病肝實(shí)質(zhì)的CT增強(qiáng)門靜脈期圖像進(jìn)行紋理分析[8]，按無肝轉(zhuǎn)移情況、同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移情況及18個(gè)月內(nèi)的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移情況將所有病例分為3組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移組的部分紋理特征與無肝轉(zhuǎn)移組的紋理特征有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Ganeshan等[9]研究了結(jié)直腸癌有肝轉(zhuǎn)移瘤及無肝轉(zhuǎn)移瘤患者的肝臟CT平掃圖像，發(fā)現(xiàn)兩者的熵值及均勻度存在差異。

1.2 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移療效評(píng)估中的應(yīng)用

CRLM患者中初始可切除的肝轉(zhuǎn)移患者不到所有肝轉(zhuǎn)移患者的30%，部分無法手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶的患者經(jīng)過轉(zhuǎn)化治療后，在手術(shù)前的肝臟影像圖像中可消失，但是術(shù)中仍能探及部分轉(zhuǎn)移灶，且其中約半數(shù)病灶含有活性的腫瘤細(xì)胞[10]。正因?yàn)橛跋窠M學(xué)方法可以深入地挖掘腫瘤治療前后相關(guān)特征的細(xì)微變化，使得CRLM患者能獲得精準(zhǔn)有效療效評(píng)估。

Dohan等[11]對(duì)230例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者(訓(xùn)練組120例、驗(yàn)證組110例)化療前和化療2個(gè)月后的CT門靜脈期圖像進(jìn)行紋理分析，建立一個(gè)療效預(yù)測(cè)模型，該模型與化療6個(gè)月的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果相同，可見影像組學(xué)特征能比實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)更早地評(píng)價(jià)腫瘤的化療效果。Dercle等[12]用治療放射學(xué)特征預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者對(duì)伊立替康、5-氟尿嘧啶和亞葉酸(FOLFIRI化療方案)單獨(dú)或聯(lián)合西妥昔單抗的腫瘤敏感性，發(fā)現(xiàn)該特征在提供治療敏感性的早期預(yù)測(cè)方面優(yōu)于KRAS突變狀態(tài)和腫瘤收縮率等，并可用于指導(dǎo)西妥昔單抗治療的持續(xù)決策，放射學(xué)反應(yīng)特征可以作為整體生存的中間替代標(biāo)記。張菁等[13]應(yīng)用影像組學(xué)分析了82例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移接受化療聯(lián)合靶向治療的患者治療前的CT門靜脈期圖像，根據(jù)療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)將病例分為反應(yīng)組和無反應(yīng)組，發(fā)現(xiàn)2組在治療前的CT圖像中的熵、方差、偏度和百分位數(shù)95th等均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。胡飛翔等[14]研究了34 例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的132 枚轉(zhuǎn)移瘤病灶，根據(jù)化療效果分為治療緩解組和非緩解組，通過直方圖紋理參數(shù)分析治療前 CT 門靜脈期圖像，發(fā)現(xiàn)這2組的均值、偏度、方差和百分位數(shù)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

已報(bào)道的大部分研究都是基于CT圖像，也有部分專家研究了MRI圖像，同樣發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征可以預(yù)測(cè)肝轉(zhuǎn)移瘤療效。Zhang等[15]研究26例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者化療前全肝MRI中的T2加權(quán)圖像，提取5個(gè)直方圖特征和5個(gè)灰度共生矩陣特征，最終發(fā)現(xiàn)方差和角二矩陣(ASM)的預(yù)測(cè)性能最好。

1.3 影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移預(yù)后預(yù)測(cè)中的應(yīng)用

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者經(jīng)過積極的手術(shù)切除、射頻和化療靶向治療等主要手段治療，有些患者可獲得長(zhǎng)達(dá)10年的高質(zhì)量的生存期，也有部分患者僅獲得短的無瘤生存間期。個(gè)體差異使得個(gè)體化治療尤為重要，識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)因素可以使臨床醫(yī)生為復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高的患者制定監(jiān)測(cè)策略。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)于CRLM不同腫瘤負(fù)荷患者的評(píng)分分層及預(yù)測(cè)預(yù)后，提出了諸多評(píng)分系統(tǒng)[16]，但效果也是不盡相同。而影像組學(xué)可以深度發(fā)現(xiàn)個(gè)體圖像的紋理差異，使得預(yù)測(cè)預(yù)后成為可能。梁和月等[17]搜集了對(duì)治療后短期復(fù)發(fā)與無復(fù)發(fā)患者的全肝MRI 門靜脈期圖像，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行強(qiáng)化率直方圖分析，證實(shí)了在肝轉(zhuǎn)移瘤患者中肝實(shí)質(zhì)背景存在異質(zhì)性。Miles 等[18]在研究結(jié)直腸癌患者的肝臟增強(qiáng) CT 門靜脈期圖像和灌注CT圖像時(shí)發(fā)現(xiàn)，與灌注定量參數(shù)相比，門靜脈期影像的紋理特征能更好地預(yù)測(cè)患者的生存期。

但也有學(xué)者應(yīng)用影像組學(xué)并未發(fā)現(xiàn)相關(guān)特征能夠預(yù)測(cè)患者預(yù)后。Lee等[19]搜集了29例CRLM患者(在CT檢測(cè)到的肝轉(zhuǎn)移灶前的最后一次掃描)及60例無肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者，應(yīng)用影像組學(xué)的方法分析肝臟CT門靜脈圖像，并未找到差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的紋理特征。

2 影像基因組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的診療進(jìn)展

影像基因組學(xué)是將影像學(xué)特征(如病灶大小、形狀、密度、強(qiáng)化特點(diǎn)、紋理特征等)與基因組學(xué)的數(shù)據(jù)整合，并深度開采兩者之間的關(guān)聯(lián)信息，發(fā)現(xiàn)能夠反映基因表達(dá)或多態(tài)的影像特征，從而深刻認(rèn)識(shí)疾病的發(fā)生、發(fā)展?fàn)顟B(tài)[20]，影像基因組學(xué)有望通過無創(chuàng)、常規(guī)的影像學(xué)檢查方法了解疾病的基因表達(dá)譜。隨著技術(shù)的不斷進(jìn)步，近幾年影像基因組學(xué)在全身疾病中得到了廣泛研究。許多學(xué)者對(duì)肺癌影像組學(xué)特征與EGFR突變[21-23]、ALK重排[24-25]的相關(guān)性都做了研究報(bào)道。在乳腺癌的診療中，不少學(xué)者發(fā)現(xiàn)乳腺癌在基因序列水平[26]、基因表達(dá)水平[27]及分子亞型水平[28]均與影像特征相關(guān)聯(lián)。張旭婷等[29]對(duì)15例Xpll.2/TFE3基因融合相關(guān)性腎癌患者的影像圖像進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)該類型腎癌的CT及MRI圖像中存在一定的特征性表現(xiàn)。而影像基因組學(xué)在前列腺癌方面的研究也取得了一些進(jìn)展[30]。

結(jié)直腸癌是一種異質(zhì)性腫瘤，它的發(fā)生、發(fā)展由多種因素共同作用影響。人類的生活習(xí)慣如高脂肪飲食等是增加結(jié)直腸癌發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素[31]，而除了外界因素影響，也受內(nèi)在遺傳基因的影響[32]。朱曉麗等[33]研究認(rèn)為，獲知結(jié)直腸癌中基因突變情況能有效地為臨床制定治療方案和判斷預(yù)后提供方向，從而為患者制定復(fù)發(fā)監(jiān)視策略。

2.1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中關(guān)于KRAS/NRAS/BRAF突變的影像基因組學(xué)研究

2.1.1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的KRAS/NRAS/BRAF突變臨床意義

KRAS基因與結(jié)直腸癌的發(fā)病和進(jìn)展有關(guān)[34-35]。其突變可造成患者對(duì)EGFR抑制劑耐藥，腫瘤對(duì)分子靶向藥物的反應(yīng)較差[36]。林奇等[37]研究了139例同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的病理資料，發(fā)現(xiàn)如果結(jié)直腸癌患者的原發(fā)灶中存在KRAS 突變，則肝轉(zhuǎn)移灶中發(fā)生該基因的突變率就很高。

NRAS基因突變可使細(xì)胞無序的惡性增殖和促進(jìn)轉(zhuǎn)移[38]，在現(xiàn)有報(bào)道中結(jié)直腸癌中NRAS基因突變的情況并不多見。

BRAF基因突變可致藥物效果變差，使癌細(xì)胞凋亡效果降低，從而加重細(xì)胞擴(kuò)散患者的病情，有研究[39]發(fā)現(xiàn)，腫瘤分化程度較低的患者BRAF基因突變率較高。轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者癌組織中常見BRAF基因V600E突變[40]。

2.1.2 影像學(xué)與KRAS/NRAS/BRAF突變?cè)诮Y(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的聯(lián)合應(yīng)用

Yang等[41]研究分析了117例結(jié)直腸癌患者(訓(xùn)練組61例、驗(yàn)證組56組)治療前的CT增強(qiáng)門靜脈期圖像及KRAS/NRAS/BRAF 基因的突變，采用RELIEFF算法和支持向量機(jī)方法選擇關(guān)鍵特征并建立放射學(xué)特征，最后發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與KRAS/NRAS/BRAF突變有顯著相關(guān)性。何家鴻等[42]分析了58 例結(jié)直腸癌患者的治療前18F-FDG PET 數(shù)據(jù)及其 KRAS 基因資料(其中19 例為 KRAS 基因突變型，39 例為野生型)，最終篩選出14個(gè)PET紋理參數(shù)可用于預(yù)測(cè)KRAS 基因表達(dá)狀態(tài)。Lubner等[43]對(duì)77例結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者治療前的肝臟CT增強(qiáng)圖像中的單個(gè)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行了紋理分析，發(fā)現(xiàn)紋理參數(shù)與腫瘤分級(jí)、血清CEA和KRAS突變狀態(tài)相關(guān)，其中偏度與KRAS突變呈負(fù)相關(guān)。

2.2 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中關(guān)于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的影像基因組學(xué)

2.2.1 結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中微衛(wèi)星不穩(wěn)定性臨床意義

微衛(wèi)星(microsatellite)是一種短串聯(lián)重復(fù)序列[44]，該序列DNA復(fù)制穩(wěn)定性差，容易發(fā)生錯(cuò)配即為發(fā)生微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)。MSI能夠?qū)е抡；蛲蛔兗安粩喾e累，從而產(chǎn)生多重突變，形成腫瘤基因，使得機(jī)體產(chǎn)生腫瘤[45]。高頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite high instability,MSI-H)指在2個(gè)或者2個(gè)以上位點(diǎn)發(fā)生MSI現(xiàn)象；低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite low instability,MSI-L)則是MSI現(xiàn)象僅在一個(gè)位點(diǎn)發(fā)生；無位點(diǎn)發(fā)生MSI現(xiàn)象稱為微衛(wèi)星穩(wěn)定(microsatellite stability,MSS)[46-47]。MSI對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤惡性程度、發(fā)病機(jī)制有指導(dǎo)作用，還可以為臨床選擇治療方案和預(yù)后判斷提供方向[48]。研究[49-50]表明，MSI-H可作為生物標(biāo)志物指導(dǎo)臨床對(duì)結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者行免疫治療，通過免疫藥物的轉(zhuǎn)化治療，使得轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)成為可能，從而進(jìn)一步延長(zhǎng)生存期，提高患者生活質(zhì)量。

2.2.2 影像學(xué)與MSI在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的聯(lián)合應(yīng)用

武敬君等[51]分析了23例MSI結(jié)直腸癌(MSI組)及46例MSS結(jié)直腸癌(MSS組)患者的能譜CT的動(dòng)脈期及靜脈期碘(水)圖像，發(fā)現(xiàn)MSI組動(dòng)脈期及靜脈期最小值、最大值、平均值、中位值、均勻性均明顯低于MSS組，MSI組靜脈期的熵明顯高于MSS組，ROC曲線分析顯示單一參數(shù)在術(shù)前預(yù)測(cè)結(jié)直腸癌MSI狀態(tài)的AUC為0.64～0.82，多參數(shù)聯(lián)合的Logistic回歸模型聯(lián)合預(yù)測(cè)的AUC為0.83。雖然肝轉(zhuǎn)移灶與原發(fā)灶有同一性，但是基于肝轉(zhuǎn)移灶的紋理特征與MSI尚無相關(guān)報(bào)道。

3 小結(jié)

影像組學(xué)及影像基因組學(xué)能夠以無創(chuàng)性、成本較低等特點(diǎn)在臨床醫(yī)學(xué)的研究中廣泛應(yīng)用，但其作為新興領(lǐng)域，現(xiàn)還處于初級(jí)階段，尚有許多局限性，例如：(1)應(yīng)用影像組學(xué)的研究數(shù)據(jù)大多來自小樣本、單中心，而多中心的大數(shù)據(jù)因掃描設(shè)備、掃描條件等的不同，是否能在影像組學(xué)方面廣泛應(yīng)用；(2) 圖像勾畫及分割缺乏可重復(fù)性等。

未來對(duì)于影像工作者的要求也越來越嚴(yán)格，(1)盡可能地?cái)?shù)據(jù)共享，建立多中心、大數(shù)據(jù)的病例集；(2)在影像組學(xué)及影像基因組學(xué)廣泛應(yīng)用中，做好圖像的質(zhì)量控制，盡量減少甚至解決圖像采集校準(zhǔn)、采集參數(shù)和機(jī)型不同造成的差異；(3)盡可能開發(fā)出通用于所有醫(yī)學(xué)圖像的分割算法，從而解決圖像勾畫和分割缺乏可重復(fù)性的問題；(4)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移方面，影像基因組學(xué)的研究尚不多，尋找更多的組學(xué)特征進(jìn)一步指導(dǎo)臨床工作。

盡管各位專家的研究對(duì)象缺乏一致性，研究目的不盡相同，研究結(jié)果也各有差異，但影像組學(xué)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的可應(yīng)用性是有目共睹的，這將支持影像組學(xué)及影像基因組學(xué)在臨床腫瘤診療中的進(jìn)一步應(yīng)用。