馬俊杰，黃坤，倪欣，陳柔芬

華僑大學(xué)醫(yī)學(xué)院 (泉州 362021)

醫(yī)藥行業(yè)是我國(guó)國(guó)民經(jīng)濟(jì)的重要組成部分，同時(shí)也是國(guó)計(jì)民生和人民健康的重要高科技產(chǎn)業(yè)，新藥研發(fā)能力作為促進(jìn)其健康發(fā)展的驅(qū)動(dòng)力一直發(fā)揮著決定性的作用。因此，提高國(guó)家新藥創(chuàng)新研發(fā)能力，是促進(jìn)中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)健康、穩(wěn)定和持續(xù)發(fā)展的技術(shù)保障[1]。隨著科學(xué)技術(shù)手段的不斷進(jìn)步，中國(guó)的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)正在蓬勃發(fā)展，國(guó)內(nèi)的醫(yī)藥企業(yè)也逐漸從傳統(tǒng)的仿制藥領(lǐng)域轉(zhuǎn)型到創(chuàng)新藥物領(lǐng)域，這一轉(zhuǎn)型與之帶來(lái)的是醫(yī)藥企業(yè)對(duì)藥學(xué)創(chuàng)新型人才需求的轉(zhuǎn)變，傳統(tǒng)制藥型藥學(xué)人才由于其較弱的藥物創(chuàng)新和研發(fā)能力，已不能滿足醫(yī)藥企業(yè)對(duì)藥學(xué)人才的需求，而創(chuàng)新型藥學(xué)人才由于其較強(qiáng)的創(chuàng)新能力已逐漸受到各大醫(yī)藥企業(yè)的青睞[2,3]。

藥物化學(xué)作為藥學(xué)專業(yè)的重要基礎(chǔ)課程，是利用化學(xué)的概念和方法發(fā)現(xiàn)、確證和開(kāi)發(fā)藥物的一門學(xué)科，是培養(yǎng)學(xué)生藥物創(chuàng)新研發(fā)能力的基礎(chǔ)和入門課程[4]。目前藥學(xué)專業(yè)學(xué)生使用的藥物化學(xué)教材，主要還是以培養(yǎng)制藥型人才為目標(biāo)，以闡述藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系及藥物合成路線等為主要內(nèi)容。基于這種模式培養(yǎng)出來(lái)的學(xué)生盡管能很好地掌握藥物的制備路線、理化性質(zhì)、結(jié)構(gòu)和藥理作用等，但其新藥創(chuàng)新思維和創(chuàng)新能力較弱，無(wú)法滿足社會(huì)對(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的需求。同時(shí)，課程中大量的藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理作用、構(gòu)效關(guān)系、合成路線等內(nèi)容復(fù)雜煩瑣，傳統(tǒng)的教學(xué)方法主要是以講授為主，形式較為單一，學(xué)生在學(xué)習(xí)過(guò)程中常常感覺(jué)到枯燥難學(xué)，容易產(chǎn)生抵觸和自卑的心理，對(duì)課程容易產(chǎn)生厭倦情緒[5]。因此，改革藥物化學(xué)的教學(xué)內(nèi)容和教學(xué)模式，將藥物研究領(lǐng)域的新信息、新思想和新技術(shù)加入教學(xué)中，使學(xué)生在掌握基礎(chǔ)知識(shí)的前提下，開(kāi)闊視野，了解藥物研發(fā)的前沿信息，培養(yǎng)學(xué)生的創(chuàng)新思維和能力將是藥物化學(xué)教育工作者面臨的巨大挑戰(zhàn)[6]。

筆者通過(guò)幾個(gè)學(xué)年的藥物化學(xué)課程教學(xué)摸索與實(shí)踐，針對(duì)本國(guó)的醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展趨勢(shì)，結(jié)合目前醫(yī)藥行業(yè)對(duì)藥學(xué)人才的需求，現(xiàn)提出對(duì)藥物化學(xué)課程進(jìn)行創(chuàng)新型教育的幾點(diǎn)探索經(jīng)驗(yàn)和建議。

1 教學(xué)內(nèi)容

1.1 增加藥物靶標(biāo)知識(shí)內(nèi)容，夯實(shí)藥物設(shè)計(jì)的理論

藥物靶標(biāo)是指體內(nèi)具有藥效功能并能被藥物作用的生物大分子。如某些蛋白質(zhì)和核酸等生物大分子。事先確定與靶向特定疾病有關(guān)的靶標(biāo)分子是現(xiàn)代新藥開(kāi)發(fā)的基礎(chǔ)。根據(jù)藥物靶標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)的理化性質(zhì)設(shè)計(jì)與結(jié)合位點(diǎn)能有效結(jié)合的藥物分子已經(jīng)成為現(xiàn)代藥物設(shè)計(jì)的典型模式。目前，大部分藥物作用的靶標(biāo)主要分為三類：酶，受體和離子通道。在藥物化學(xué)教學(xué)過(guò)程中，教師增加藥物靶標(biāo)內(nèi)容的講解，可以讓學(xué)生熟悉靶標(biāo)的生物學(xué)功能以及疾病與靶標(biāo)之間的關(guān)系，有助于學(xué)生理解靶標(biāo)結(jié)合位點(diǎn)的理化性質(zhì)，如靶標(biāo)的空間形狀、大小、親水性/疏水性以及周圍氨基酸殘基的電性等，可促進(jìn)他們更加全面地了解藥物分子與靶標(biāo)的作用模型，為培養(yǎng)學(xué)生形成系統(tǒng)的藥物創(chuàng)新思維打下堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)。

1.2 詳細(xì)介紹藥物研發(fā)流程，重點(diǎn)講授先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

藥物化學(xué)是一門設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥的課程，傳統(tǒng)的藥物化學(xué)課程培養(yǎng)學(xué)生的目的主要是用于傳統(tǒng)制藥型企業(yè)的生產(chǎn)和銷售，因此，導(dǎo)致學(xué)生經(jīng)過(guò)藥物化學(xué)學(xué)習(xí)主要掌握的是已上市藥物的結(jié)構(gòu)、合成、理化性質(zhì)和構(gòu)效關(guān)系等，而對(duì)藥物的研發(fā)流程還是一知半解，無(wú)法滿足目前研發(fā)型企業(yè)的需求。詳細(xì)介紹藥物研發(fā)流程，可以讓學(xué)生了解到藥物研發(fā)中的每一項(xiàng)流程和每一流程中的具體工作內(nèi)容，其包括疾病的出現(xiàn)、致病機(jī)理的確證、靶標(biāo)的確證、苗頭化合物的出現(xiàn)、先導(dǎo)化合物的確證和優(yōu)化、候選化合物的確定、候選化合物的臨床試驗(yàn)以及上市等過(guò)程以及這些過(guò)程中的具體工作內(nèi)容，這樣有利于學(xué)生對(duì)新藥開(kāi)發(fā)周期、成本以及技術(shù)要求等方面有一個(gè)全面的了解[7]。同時(shí)，在這些流程中，教師對(duì)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化作為重點(diǎn)進(jìn)行詳細(xì)講解，因?yàn)橄葘?dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化是藥物設(shè)計(jì)過(guò)程中最重要的環(huán)節(jié)之一，沒(méi)有先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)就不會(huì)有候選藥物的出現(xiàn)，沒(méi)有先導(dǎo)化合物的優(yōu)化也無(wú)法開(kāi)發(fā)出兼具藥理活性和理化性質(zhì)的藥物分子。在先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法中，教師將生物電子等排原理作為重要和經(jīng)典的方法之一進(jìn)行講授，一方面讓學(xué)生理解生物電子等排原理的內(nèi)容和意義，另一方面通過(guò)實(shí)例分析，使他們掌握如何利用生物電子等排原理去優(yōu)化藥物分子的成藥性，比如溶解性、親脂性、代謝穩(wěn)定性、生物利用度以及毒性等。

1.3 結(jié)合藥學(xué)專業(yè)媒體，及時(shí)掌握藥物研發(fā)的最新動(dòng)態(tài)

及時(shí)掌握藥物研發(fā)的最新動(dòng)態(tài)是創(chuàng)新型藥學(xué)人才必備技能之一。隨著手機(jī)和電腦的在日常生活中的普及，各式各樣的平臺(tái)軟件也更加人性化和便利化，人與人之間的交流方式也變得更加多樣化。為了能夠及時(shí)跟進(jìn)學(xué)科前沿和研發(fā)熱點(diǎn)，結(jié)合藥物化學(xué)課程和網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)，首先，教師可以推薦學(xué)生關(guān)注藥學(xué)方向的專業(yè)公眾號(hào)或網(wǎng)站，如藥渡、X-mol等[8]，讓學(xué)生從中了解到更多正在發(fā)生或即將發(fā)生的藥學(xué)研究進(jìn)展，拓寬他們的藥學(xué)視野。同時(shí)，教師為了能增強(qiáng)學(xué)術(shù)交流，及時(shí)跟進(jìn)了解學(xué)生的情況，可以每節(jié)課的課前或課后花5分鐘左右挑選部分學(xué)生上臺(tái)對(duì)其近期所閱讀的藥學(xué)重要研究進(jìn)展進(jìn)行分享。其次，在教學(xué)過(guò)程中，教師還可以引入一些藥學(xué)專業(yè)期刊文獻(xiàn)進(jìn)行講授，如藥學(xué)權(quán)威雜志《美國(guó)藥物化學(xué)》(J.Med.Chem)，把近期一些典型的、精彩的藥物設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)案例搬進(jìn)課堂，引導(dǎo)學(xué)生精讀相關(guān)文獻(xiàn)，使其充分理解和學(xué)習(xí)文獻(xiàn)中的藥物設(shè)計(jì)方法，使理論和實(shí)際應(yīng)用相結(jié)合，促進(jìn)藥學(xué)生創(chuàng)新能力的培養(yǎng)。

1.4 利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件(CADD)輔助教學(xué)

藥物化學(xué)作為一門綜合性交叉學(xué)科，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)(CADD，Computer Aided Drug Design)對(duì)于拓寬藥學(xué)本科生的學(xué)術(shù)視野，提高學(xué)生對(duì)知識(shí)的綜合應(yīng)用能力和創(chuàng)新能力具有重要作用[9-10]。在醫(yī)藥大數(shù)據(jù)和“互聯(lián)網(wǎng)+”迅速發(fā)展的背景下，教師利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件如Autodock、Discovery Studio和Schrodinger等進(jìn)行教學(xué)，可以將藥物-受體的作用方式通過(guò)計(jì)算機(jī)更為直觀生動(dòng)地呈現(xiàn)出來(lái)，不僅提高了學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)的興趣，還能讓學(xué)生更好地理解氫鍵作用、疏水作用、離子作用、π-π作用等藥物和受體的相互作用。與此同時(shí)，還能幫助學(xué)生掌握藥效團(tuán)(Pharmacophore)、構(gòu)效關(guān)系(SAR)、分子對(duì)接(molecular docking)和虛擬篩選(virtual screening)等藥物設(shè)計(jì)的常用手段。最后，教師可利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件結(jié)合具有代表性的藥物設(shè)計(jì)案例進(jìn)行教學(xué)，如非小細(xì)胞肺癌的分子靶向藥物ALK抑制劑克唑替尼(Crizotinib)的設(shè)計(jì)或者第一個(gè)酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼(Imatinib)的設(shè)計(jì)等，可以讓學(xué)生對(duì)藥物設(shè)計(jì)快速入門并學(xué)以致用，增強(qiáng)藥學(xué)生對(duì)藥物創(chuàng)新的理解。

2 教學(xué)方式

藥物化學(xué)的其中一部分教學(xué)內(nèi)容是大量的藥物結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、藥理作用、構(gòu)效關(guān)系和合成路線等，內(nèi)容復(fù)雜繁瑣，傳統(tǒng)的教學(xué)方法主要以講授為主，形式較為單一，學(xué)生在學(xué)習(xí)過(guò)程中常常感到內(nèi)容枯燥難學(xué)，經(jīng)常將藥物結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)混淆，容易產(chǎn)生抵觸和自動(dòng)放棄的心理。為了解決這一問(wèn)題，提高學(xué)生的參與度和積極性，新興的教學(xué)方法和策略顯得尤為重要，隨著移動(dòng)通信技術(shù)和智能手機(jī)及新媒體的飛速發(fā)展，當(dāng)前大學(xué)生的移動(dòng)學(xué)習(xí)進(jìn)入了一個(gè)新臺(tái)階。

2.1 采用新興線上教學(xué)模式

雨課堂作為一種新興的教學(xué)模式，它將復(fù)雜的信息技術(shù)手段融入PowerPoint和手機(jī)微信[11]。課堂開(kāi)始時(shí)，教師使用掃碼點(diǎn)名的方式，不僅能節(jié)省課堂時(shí)間，提高點(diǎn)名效率，還能及時(shí)了解學(xué)生的出席和遲到情況。同時(shí)，在課堂上，學(xué)生不僅可以通過(guò)投影大屏幕查看課堂內(nèi)容，還可以通過(guò)手機(jī)直接查看課程PPT，如果遇到不懂的知識(shí)，比如一些藥物的作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系以及作用模型時(shí)，學(xué)生可以通過(guò)匿名提問(wèn)或者彈幕互動(dòng)的方式及時(shí)反饋，一方面增加了課堂的趣味性和參與度，另一方面，能讓教師及時(shí)掌握學(xué)生的學(xué)習(xí)動(dòng)態(tài)以及自己的授課效果，有效調(diào)整接下來(lái)的課程安排。最后，教師在考查學(xué)生一些典型藥物的結(jié)構(gòu)式、理化性質(zhì)、藥理作用以及合成路線的掌握程度時(shí)，通過(guò)隨機(jī)點(diǎn)名的方式來(lái)提問(wèn)，這樣可以提高學(xué)生的熱情和積極性，同時(shí)也能提高學(xué)生的記憶效率，最終使得生硬繁瑣的知識(shí)通過(guò)靈活有趣的方式變得簡(jiǎn)單易懂。

2.2 建立有效的線下溝通渠道

除了線上課堂講授外，建立有效的線下溝通渠道，也是使教學(xué)效果最大化，拓寬學(xué)生學(xué)習(xí)時(shí)間和學(xué)習(xí)空間的有效方法。隨著移動(dòng)新媒體時(shí)代的到來(lái)，越來(lái)越多的溝通交流學(xué)習(xí)的平臺(tái)也出現(xiàn)在了大家的生活中。筆者利用微信公眾號(hào)、TIM、雨課堂和學(xué)習(xí)通等移動(dòng)平臺(tái)，將帶有視頻、習(xí)題、語(yǔ)音的課前預(yù)習(xí)課件推送到學(xué)生手機(jī)上，并對(duì)課件中的一些重點(diǎn)難點(diǎn)進(jìn)行標(biāo)注，這樣可以及時(shí)了解學(xué)生的預(yù)習(xí)情況并解答預(yù)習(xí)問(wèn)題。同時(shí)，還可通過(guò)這些平臺(tái)給學(xué)生布置課后作業(yè)和批改作業(yè)，使得學(xué)習(xí)不再局限在教室之中。最后，利用這些移動(dòng)平臺(tái)，教師還可以定期向?qū)W生推送一些藥物化學(xué)學(xué)科方向的最新研究進(jìn)展，拓寬學(xué)生的知識(shí)結(jié)構(gòu)。

3 教學(xué)實(shí)踐

3.1 開(kāi)放性和綜合性藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)

為了進(jìn)一步推進(jìn)學(xué)生創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，筆者所在學(xué)院每年都會(huì)開(kāi)展創(chuàng)新能力培養(yǎng)教學(xué)工作，其中以“開(kāi)放性和綜合性藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)”為典型代表，其目的是培養(yǎng)本科生基本的科研素養(yǎng)與創(chuàng)新能力?！伴_(kāi)放性和綜合性藥物化學(xué)實(shí)驗(yàn)”項(xiàng)目流程包括選題、文獻(xiàn)查閱、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、論文撰寫、答辯和考核評(píng)定等，在開(kāi)放性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目開(kāi)展時(shí)，教師結(jié)合自己的科研方向和實(shí)驗(yàn)室條件，制定出一個(gè)主要的科研課題，學(xué)生圍繞這一課題的部分內(nèi)容，在導(dǎo)師和研究生的協(xié)助下進(jìn)行研究。課題涉及的相關(guān)文獻(xiàn)的檢索、實(shí)驗(yàn)方案的設(shè)計(jì)和操作、論文的撰寫均由學(xué)生自己獨(dú)立完成。并且學(xué)生還要參加課題組定期舉辦的學(xué)術(shù)研討會(huì)，定期進(jìn)行實(shí)驗(yàn)進(jìn)展和文獻(xiàn)匯報(bào)。最后，學(xué)生根據(jù)自己課題的工作內(nèi)容制作PPT和結(jié)題報(bào)告，以答辯的形式參加學(xué)院驗(yàn)收。這一過(guò)程不僅可以培養(yǎng)學(xué)生的科研態(tài)度和實(shí)踐能力，還能加深學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)專業(yè)知識(shí)的理解。同時(shí)在不斷的實(shí)驗(yàn)操作中，學(xué)生可靈活地掌握儀器設(shè)備的使用方法，養(yǎng)成良好的科研習(xí)慣，為創(chuàng)新型人才培養(yǎng)打下了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.2 大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目

大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目是培養(yǎng)適應(yīng)創(chuàng)新型國(guó)家建設(shè)需要的高水平創(chuàng)新人才的重要平臺(tái)。藥物化學(xué)作為一門應(yīng)用型學(xué)科，將其融入大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目中，不僅可以增強(qiáng)學(xué)生對(duì)藥物化學(xué)知識(shí)體系的理解和掌握，同時(shí)還可以通過(guò)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)平臺(tái)培養(yǎng)和檢驗(yàn)學(xué)生的創(chuàng)新能力，做到知識(shí)轉(zhuǎn)化，教學(xué)指導(dǎo)科研[12]。

筆者在指導(dǎo)藥學(xué)本科生申請(qǐng)大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目時(shí)，首先，針對(duì)目前藥學(xué)研究熱點(diǎn)，比如抗腫瘤領(lǐng)域的酪氨酸激酶抑制劑和PD-1/PD-L1抑制劑、阿爾茲海默癥領(lǐng)域的β淀粉樣蛋白抑制劑以及糖尿病領(lǐng)域的DPP-IV抑制劑和SGLT-2抑制劑等，引導(dǎo)學(xué)生從中選擇適合自身的研究領(lǐng)域。然后，指導(dǎo)學(xué)生結(jié)合課程中所學(xué)到的藥物設(shè)計(jì)手段，利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)軟件，模擬并分析藥物與受體蛋白的作用模式。在充分理解作用模型的基礎(chǔ)上，引導(dǎo)學(xué)生發(fā)揮自身優(yōu)勢(shì)，提出更新的藥物設(shè)計(jì)思想。然后基于設(shè)計(jì)思想，設(shè)計(jì)出全新結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥物合成，活性驗(yàn)證和總結(jié)構(gòu)效關(guān)系。經(jīng)過(guò)整個(gè)過(guò)程，無(wú)論是基礎(chǔ)理論、專業(yè)知識(shí)和專業(yè)軟件，學(xué)生都能很好地理解、掌握和應(yīng)用，更重要的是，結(jié)合大學(xué)生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)項(xiàng)目，學(xué)生的學(xué)習(xí)熱情得到了更大程度的激發(fā)，科研思維得到了進(jìn)一步的鍛煉，創(chuàng)新能力也得到了進(jìn)一步提高。

4 小結(jié)

為了適應(yīng)當(dāng)今醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展對(duì)創(chuàng)新型藥學(xué)人才的需求，本文以培養(yǎng)創(chuàng)新型藥學(xué)人才為導(dǎo)向，結(jié)合當(dāng)今醫(yī)藥行業(yè)快速發(fā)展、競(jìng)爭(zhēng)激烈的特點(diǎn)，針對(duì)藥物化學(xué)課程的不足之處，在教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方式和教學(xué)實(shí)踐方面提出了探索性的經(jīng)驗(yàn)和建議，對(duì)今后的藥物化學(xué)教學(xué)工作起到了一定的指導(dǎo)作用。藥物化學(xué)課程改革是一個(gè)連續(xù)的、循序漸進(jìn)的過(guò)程，為了能激發(fā)學(xué)生的學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)學(xué)生的自主創(chuàng)新能力，教師需要在教學(xué)過(guò)程中不斷總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，與時(shí)俱進(jìn)，結(jié)合社會(huì)發(fā)展需求，對(duì)教學(xué)內(nèi)容、教學(xué)方式方法和考核評(píng)價(jià)體系不斷優(yōu)化，這樣才能培養(yǎng)出更多更專業(yè)的創(chuàng)新型高素質(zhì)藥學(xué)人才，為了達(dá)到這一目標(biāo)，還需要廣大藥物化學(xué)教學(xué)工作者不斷地探索和創(chuàng)新。