云南阜外心血管病醫(yī)院

甲狀腺功能亢進(jìn)（甲亢）與心房顫動(dòng)（房顫）有顯著關(guān)聯(lián)性，甲亢患者9-22%合并房顫。甲狀腺激素受體位于細(xì)胞核，其與靶器官受體結(jié)合發(fā)揮直接作用，但甲狀腺激素的某些作用是通過(guò)激活其他系統(tǒng)如腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS)、交感神經(jīng)系統(tǒng)等，再產(chǎn)生間接作用。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）是生成血管緊張素Ⅱ（Ang Ⅱ）的關(guān)鍵酶，Ang Ⅱ是RAS 關(guān)鍵產(chǎn)物，Ang Ⅱ可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。已證實(shí)甲亢時(shí)RAS 被激活，Ang Ⅱ高表達(dá)。絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）亞家族成員p38MAPK 參與凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)，p38MAPK是凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1(ASK1)的底物；ASK1 在Ang Ⅱ誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大心臟損傷中起關(guān)鍵作用。高甲狀腺素致房顫?rùn)C(jī)制之一可能是RAS 被激活，Ang Ⅱ高表達(dá)，后者促進(jìn)心房肌細(xì)胞凋亡、心房重構(gòu)，導(dǎo)致房顫，此過(guò)程可能有ASK1-p38MAPK信號(hào)通路參與，但未被證實(shí)。

作者長(zhǎng)期致力于心律失?；A(chǔ)及臨床研究，本項(xiàng)目中以高甲狀腺素可能通過(guò)激活RAS，Ang Ⅱ高表達(dá)，后者促進(jìn)心房肌細(xì)胞凋亡、心房重構(gòu)，導(dǎo)致房顫為切入點(diǎn)；通過(guò)兔腹腔內(nèi)注射甲狀腺素制備甲亢相關(guān)性房顫易患模型并給予厄貝沙坦灌胃，實(shí)施甲狀腺素和厄貝沙坦雙重暴露，乳兔左心房肌細(xì)胞體外培養(yǎng)藥物干預(yù)，觀察左心房電生理特征和房顫易患性，左心房肌細(xì)胞凋亡現(xiàn)象，檢測(cè)與RAS 過(guò)度激活相關(guān)的Ang Ⅱ等多種細(xì)胞因子表達(dá)水平，檢測(cè)ASK1-p38MAPK 信號(hào)通路及凋亡相關(guān)基因、蛋白表達(dá)情況，明確甲狀腺素、RAS 與左心房肌細(xì)胞凋亡和房顫發(fā)生的相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)：采用的兔甲亢源性房顫易患模型制作方法簡(jiǎn)便、可行、成功率高；在高甲狀腺素導(dǎo)致房顫過(guò)程中有左心房肌細(xì)胞凋亡發(fā)生。高劑量甲狀腺素暴露導(dǎo)致房顫的機(jī)制之一，可能是前者間接過(guò)度激活RAS 使循環(huán)和組織內(nèi)Ang Ⅱ高表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)左心房肌細(xì)胞凋亡，引發(fā)左心房電-解剖重構(gòu)ASK1-p38MAPK 信號(hào)通路可能參與了甲亢源性房顫的發(fā)生和持續(xù)，機(jī)理可能是過(guò)多的甲狀腺素通過(guò)間接作用經(jīng)線粒體途徑誘導(dǎo)左心房肌細(xì)胞凋亡。

本研究新穎性及創(chuàng)新性：①經(jīng)腹腔注射甲狀腺素制作甲亢房顫易患模型之前未見(jiàn)報(bào)道；經(jīng)食道電生理檢查誘發(fā)房顫，國(guó)內(nèi)鮮有報(bào)道；本課題為制作甲亢源性房顫易患模型提供方法學(xué)基礎(chǔ)。具有方法學(xué)創(chuàng)新性。②高甲狀腺素導(dǎo)致心房顫動(dòng)，其可能的機(jī)制之一RAS 被激活，并產(chǎn)生一系列病理過(guò)程，但此病理過(guò)程及具體分子學(xué)機(jī)制尚不清楚，國(guó)內(nèi)研究甚少，研究?jī)?nèi)容具有先進(jìn)性。研究得出了陽(yáng)性結(jié)果，并與臨床實(shí)踐相結(jié)合，為甲亢源性房顫的治療提供了新思路，也為RAS 抑制劑相關(guān)藥物治療甲亢源性房顫進(jìn)一步臨床推廣應(yīng)用提供依據(jù)和支撐。