馬改霞 田黎明 王鈺 邱磊 薛玲娜 鹿振輝 張惠勇 郭曉燕

2010年全國結(jié)核病基線報告顯示，我國結(jié)核病耐多藥率為6.8%，已經(jīng)成為一個嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題[1]，因有效治療藥物有限、藥物不良反應(yīng)及治療周期長等原因，耐多藥肺結(jié)核治療療效欠佳。近年來，隨著抗結(jié)核新藥如貝達(dá)喹啉的出現(xiàn)及短程化療的實施，一定程度縮短了耐多藥肺結(jié)核的療程，但是仍存在治療費用高、藥物不良反應(yīng)多的困擾[2]。

中醫(yī)藥治療結(jié)核病歷史悠久，在我國已逐漸用于耐藥結(jié)核病的治療[3]。近10年，國內(nèi)外已發(fā)表多篇關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的系統(tǒng)評價，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療在提高臨床痰菌陰轉(zhuǎn)率、改善患者生活質(zhì)量、減少不良反應(yīng)方面具有較好的有效性和安全性。高質(zhì)量的系統(tǒng)評價及Meta分析是為臨床提供可靠證據(jù)的前提，但多個系統(tǒng)評價文獻(xiàn)的質(zhì)量存在差異。目前，國內(nèi)外尚無針對中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的再評價。因此，筆者對有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核療效的系統(tǒng)評價及Meta分析進(jìn)行再評價，為耐多藥肺結(jié)核的治療提供更高的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

資料和方法

一、資料收集

1.研究類型：國內(nèi)外發(fā)表的有關(guān)中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的隨機(jī)對照試驗(RCT)的系統(tǒng)評價/Meta分析；語言限定為中文和英文。

2.研究對象：耐多藥肺結(jié)核患者，其病程、性別、年齡、種族等均不限，其診斷符合世界衛(wèi)生組織(WHO)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

3.干預(yù)措施：試驗組采用中藥或中藥+西藥治療；對照組采用西藥治療。

4.結(jié)局指標(biāo)：(1)主要結(jié)局指標(biāo)為治愈率與痰菌陰轉(zhuǎn)率；(2)次要結(jié)局指標(biāo)為：①肺部病灶吸收率；②空洞閉合率；③丟失率；④不良反應(yīng)發(fā)生率；⑤中醫(yī)證候改善率；⑥復(fù)發(fā)率；⑦治療有效率。

5.排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；(2)會議摘要；(3)單純質(zhì)量評價、數(shù)據(jù)不全或原文不規(guī)范的文獻(xiàn)；(4)中藥外治法(如針灸、穴位敷貼等)文獻(xiàn)；(5)非中、英文文獻(xiàn)。

二、文獻(xiàn)檢索策略

通過計算機(jī)檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CBM、萬方、CNKI和VIP數(shù)據(jù)庫，檢索時限為建庫至2019年8月。此外，追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲得相關(guān)文獻(xiàn)。檢索采取主題詞和自由詞相結(jié)合的方式。英文檢索詞包括：tuberculosis、multidrug-resistant tuberculosis、Chinese herbal medicine、Chinese and western medicine、systematic reviews、meta-analysis等；中文檢索詞包括：中藥、中草藥、中醫(yī)藥、中西醫(yī)結(jié)合、耐多藥肺結(jié)核、耐藥肺結(jié)核、Meta分析、系統(tǒng)評價、薈萃分析等，并根據(jù)具體數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整。

三、文獻(xiàn)篩選、資料提取和偏倚風(fēng)險評價

根據(jù)文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩位評價者獨立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取，提取內(nèi)容包括題目、作者、發(fā)表年份、納入標(biāo)準(zhǔn)、檢索策略、結(jié)局指標(biāo)、質(zhì)量評價方法和結(jié)論等。文獻(xiàn)篩選和資料提取完成后交叉核對，如遇分歧，由第三位評價者裁決。

系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量評價采用AMSTAR量表[5]，其是用于衡量系統(tǒng)評價/Meta分析的避免或減少偏倚程度的一種方法學(xué)量表，包含11個條目，每個條目的評語有“是”“否”“不清楚”“未采用”4個選項，11條條目中包含了前期是否制定合理方案，研究對象和提取數(shù)據(jù)的可重復(fù)性，衡量指定的檢索策略是否全面，研究者交代發(fā)表情況時是否考慮了納入的一些標(biāo)準(zhǔn)等方面。證據(jù)質(zhì)量評價采用GRADE工具[6]，其是用于評價證據(jù)質(zhì)量和推薦等級的證據(jù)評級系統(tǒng)，此工具描述了影響質(zhì)量的因素并對質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級。其將證據(jù)質(zhì)量分為“高、中、低、極低”，證據(jù)質(zhì)量越高表示確信真實的效應(yīng)值越接近效應(yīng)評估，越低表示真實值可能與估計值大不相同；將推薦強(qiáng)度分為“強(qiáng)推薦和弱推薦”，證據(jù)質(zhì)量越高表示越支持使用某種干預(yù)措施，高質(zhì)量證據(jù)為無嚴(yán)重缺陷的RCT，低質(zhì)量證據(jù)為有嚴(yán)重缺陷或無突出優(yōu)勢的觀察性研究。療效評價采用描述分析。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

初步檢出相關(guān)文獻(xiàn)30篇，具體檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)如下：CNKI(11篇)、VIP(7篇)、萬方(10篇)、EMbase(0篇)、PubMed(2篇)、Cochrane Library(0篇)，剔除中文數(shù)據(jù)庫重復(fù)文獻(xiàn)15篇，非耐多藥肺結(jié)核患者10篇，最終納入5篇系統(tǒng)評價/Meta分析文獻(xiàn)[7-11]。

二、納入文獻(xiàn)的基本特征

本研究共納入已發(fā)表的5篇系統(tǒng)評價/Meta分析文獻(xiàn)[7-11]，其中中文文獻(xiàn)3篇[8-10]，英文文獻(xiàn)2篇[6,10]。納入的所有系統(tǒng)評價/Meta分析發(fā)表于2010—2017年，均比較了中西醫(yī)結(jié)合治療與單用西藥治療耐多藥肺結(jié)核的療效。在RCT偏倚風(fēng)險評價工具的選擇中，有1篇采用Modified Newcastle-Ottawa Scale的偏倚風(fēng)險評估工具，1篇采用Jadad量表，3篇偏倚風(fēng)險評估工具不明確。納入研究的基本特征見表1。

三、納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

運用AMSTAR量表對5篇系統(tǒng)評價/Meta分析進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果見表2。共有3篇分值為6分，屬于中等質(zhì)量；1篇分值為7分，1篇分值為9分，屬于高質(zhì)量。所有文獻(xiàn)均未在Cochrane library 等相關(guān)網(wǎng)站注冊，將會影響制定系統(tǒng)評價的嚴(yán)謹(jǐn)性。所有文獻(xiàn)檢索策略的要素不齊全；Jiang等[7]檢索時未檢索文獻(xiàn)后參考文獻(xiàn)，對灰色文獻(xiàn)并未檢索；金昕等[8]檢索范圍偏窄，如對EMbase、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫未進(jìn)行檢索，可能獲得的文獻(xiàn)資源偏少；郭曉燕等[9]只利用英文文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)評價，未考慮多個國家、多個語種，可能造成語言偏倚；尹柯等[10]未對國外大型數(shù)據(jù)庫如Medline進(jìn)行檢索，未對教科書、專業(yè)注冊庫或?qū)＜疫M(jìn)行額外咨詢，獲得的信息相對較少；Wang等[11]只檢索英文和中文的出版物，對一些灰色文獻(xiàn)如未發(fā)表的文獻(xiàn)，以及其他語種的文獻(xiàn)未進(jìn)行檢索，都可能造成發(fā)表偏倚。所納入文獻(xiàn)均檢索了英文數(shù)據(jù)庫。3篇文獻(xiàn)提供了納入文獻(xiàn)的基本信息[7，10-11]。郭曉燕等[9]未評估發(fā)表偏倚的可能性，可能存在較大發(fā)表偏倚。所有文獻(xiàn)均未交代利益沖突，可能存在潛在利益沖突對結(jié)果報告造成影響的可能性。

表1 系統(tǒng)評價/Meta分析5篇文獻(xiàn)所研究內(nèi)容的一般情況與基本特征

表2 系統(tǒng)評價/Meta分析5篇文獻(xiàn)的AMSTAR量表評分結(jié)果

四、納入文獻(xiàn)證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果

運用GRADE系統(tǒng)對所納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級，總共包含了8個結(jié)局指標(biāo)。結(jié)果顯示，大多數(shù)結(jié)局指標(biāo)證據(jù)質(zhì)量為中級或低級，主要體現(xiàn)在痰菌陰轉(zhuǎn)率、中醫(yī)證候積分方面，僅有1篇文獻(xiàn)中的痰菌陰轉(zhuǎn)率為極低質(zhì)量。見表3。

五、主要觀察指標(biāo)及療效評價

1.治愈率、有效率：金昕等[8]分析了有效率，Wang等[11]分析了治愈率。具體為：(1)中西醫(yī)結(jié)合治療有效率較單純西藥高(RR=1.30，95%CI=1.21～1.39，P<0.001)[8]；(2)中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西藥治療治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.19，95%CI=0.82～1.73)[11]。

2.痰菌陰轉(zhuǎn)率：4篇文獻(xiàn)分析了痰菌陰轉(zhuǎn)率[7, 9-11]，顯示中西醫(yī)結(jié)合治療比單純西藥治療痰菌陰轉(zhuǎn)率高。具體為：(1)中西醫(yī)結(jié)合治療的痰菌陰轉(zhuǎn)率高于單純西藥治療(RR=1.30，95%CI=1.22～1.39，P<0.001)，中西醫(yī)結(jié)合治療在第3、第18、第24個月后的痰菌陰轉(zhuǎn)率均高于單純西藥治療(治療3個月后RR=1.41，95%CI=1.22～1.55，P<0.001；治療18個月后RR=1.23，95%CI=1.14～1.33，P<0.001；治療24個月后RR=1.32，95%CI=1.24～1.46，P<0.003[8])；(2)在西藥化療的基礎(chǔ)上予以中藥治療較單純西藥治療的痰菌陰轉(zhuǎn)率高 (RR=1.31，95%CI=1.11～1.55)[9]；(3)中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療的痰菌陰轉(zhuǎn)率高 (RR=1.36，95%CI=1.25～1.49)[10]；(4)中西醫(yī)結(jié)合治療與單純西藥治療相比較，在第3個月時痰菌陰轉(zhuǎn)率明顯提高(RR=1.37，95%CI=1.25～1.51)，第12個月時RR=1.30(95%CI=1.11～1.52)，第18個月時RR=1.30(95%CI=1.11～1.27)[11]。

表3 系統(tǒng)評價/Meta分析5篇文獻(xiàn)的GRADE證據(jù)質(zhì)量分級結(jié)果

3.肺部病灶吸收率：3篇文獻(xiàn)分析了肺部病灶吸收率[8-9,11]。具體為：(1)在西藥治療的基礎(chǔ)上加中藥治療的病灶吸收率較高(RR=1.33，95%CI=1.13～1.57，P>0.10)[9]；(2)中西醫(yī)結(jié)合治療的病灶吸收率高于單純西藥化療(RR=1.08，95%CI=1.01～1.14，P<0.001)；中西醫(yī)結(jié)合治療各測量時間的病灶吸收率均高于單純西藥治療，治療3個月后RR=1.41，95%CI=1.28～1.25，P<0.001；治療6個月后RR=1.30，95%CI=1.22～1.39，P<0.001；治療12個月后RR=1.31，95%CI=1.22～1.42，P<0.001；治療18個月后RR=1.23，95%CI=1.14～1.33，P<0.001；治療24個月后RR=1.32，95%CI=1.10～1.59[10]；(3)與單純西藥治療相比較，中西醫(yī)結(jié)合治療在第3個月時肺部病灶吸收率有明顯改善 (RR=1.22，95%CI=1.11～1.34)；6個月時RR=1.10(95%CI=0.91～1.32)；12個月時RR=1.26(95%CI=1.10～1.45)；18個月時RR=1.19(95%CI=1.08～1.32)[11]。

4.空洞閉合率：3篇文獻(xiàn)分析了空洞閉合率[9-11]。具體為：(1)中西醫(yī)結(jié)合治療的空洞閉合率高于單純西藥治療(RR=1.73，95%CI=1.30～2.31)[9]；(2)中西醫(yī)結(jié)合治療3、6個月后空洞閉合率相比單純西藥治療，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療12個月后RR=1.60(95%CI=1.25～2.04；P=0.002)，治療18個月后RR=1.16(95%CI=1.06～1.27；P=0.001)，治療24個月后RR=1.28(95%CI=1.09～1.51；P=0.003)[10]；(3)中西醫(yī)結(jié)合治療與單獨西藥治療3個月時(RR=1.12，95%CI=0.90～1.40)和6個月時(RR=1.10，95%CI=1.06～2.07)空洞閉合率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，12個月后空洞閉合率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(RR=1.48，95%CI=1.06～2.07)[11]。

5.中醫(yī)證候改善率：僅金昕等[8]報道了中醫(yī)證候改善率情況。結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療較單純西藥治療中醫(yī)證候改善率高 (RR=1.23，95%CI=1.17～1.29，P<0.001)。

6.失訪率：5篇文獻(xiàn)均未明確提出退出、失訪患者例數(shù)，未明確分析其脫失原因。

7.不良反應(yīng)發(fā)生率：4篇文獻(xiàn)分析了不良反應(yīng)發(fā)生情況[7-9,11]。具體為：(1)治療期間不良反應(yīng)主要為肝功能異常、消化道異常、皮疹，經(jīng)對癥處理后消失[9]；(2)中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單純采用西藥治療 (RR=0.65，95%CI=0.58～0.74，P<0.001)[8]；(3)中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核肝功能異常發(fā)生率為10.1%，低于單純西藥治療(17.58%；RR=0.56，95%CI=0.46～0.69)，中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核腎功能異常發(fā)生率為10.1%，低于單純西藥治療(25.8%；RR=0.43，95%CI=0.21～0.89)，中西醫(yī)結(jié)合治療胃腸道癥狀發(fā)生率為16%，低于單純西藥治療(27%；RR=0.62，95%CI=0.42～0.91)[11]；(4)中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的胃腸道紊亂、肝功能異常、皮疹發(fā)生率較低 (OR=0.64，95%CI=0.51～0.81，P<0.001)[7]。

六、同質(zhì)性分析

5篇文獻(xiàn)中，除文獻(xiàn)[7]納入研究間存在高度異質(zhì)性且未分析異質(zhì)性來源外，其余研究同質(zhì)性均較高。

七、發(fā)表偏倚報告情況

5篇文獻(xiàn)中，除文獻(xiàn)[9]無發(fā)表偏倚報道，其他文獻(xiàn)均使用漏斗圖報道了發(fā)表偏倚。

討 論

系統(tǒng)評價的再評價是對于同一疾病或健康問題的病因、診斷、治療和預(yù)后等因素的相關(guān)系統(tǒng)評價全面收集后進(jìn)行再次評價的一種綜合研究方法。因其更全面地整合了系統(tǒng)評價的證據(jù)，所包含的信息量更大，從而能為臨床工作者提供更為高質(zhì)量的證據(jù)。本研究旨在通過概述系統(tǒng)評價，總結(jié)并嚴(yán)格評估中西醫(yī)結(jié)合治療在耐多藥肺結(jié)核中的有效性、安全性，以便在臨床實踐中進(jìn)行循證決策。

通過全面搜索，研究確定了包括121個RCT在內(nèi)的5個系統(tǒng)評價/Meta分析，文獻(xiàn)發(fā)表時間為2010—2018年，近4年發(fā)表的4項研究說明近年來中醫(yī)藥治療耐多藥肺結(jié)核的系統(tǒng)評價/Meta分析越來越受到關(guān)注。采用AMSTAR量表進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，結(jié)果顯示有2篇為高質(zhì)量，3篇為中等質(zhì)量。從所納入的中醫(yī)藥治療耐多藥肺結(jié)核系統(tǒng)評價方法學(xué)質(zhì)量水平來看，其在一定程度上對臨床具有指導(dǎo)作用。但方法學(xué)質(zhì)量仍有不足：納入的文獻(xiàn)均未提及注冊，影響了系統(tǒng)評價/Meta分析的質(zhì)量；納入文獻(xiàn)中未全面考慮發(fā)表情況(如未查閱紙質(zhì)文獻(xiàn))可能造成發(fā)表偏倚；所有系統(tǒng)評價均未提供排除的研究文獻(xiàn)清單，僅對納入研究的特征進(jìn)行描述，其證據(jù)可能缺乏一定的說服力，臨床上可能存在異質(zhì)性。國內(nèi)發(fā)表的中醫(yī)藥治療耐多藥肺結(jié)核的系統(tǒng)評價/Meta分析存在未在研究前發(fā)布研究方案、尚未說明利益沖突和未提供研究文獻(xiàn)清單等問題。

研究結(jié)果顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核對比單純西藥治療，均明顯提高了強(qiáng)化期和鞏固期痰菌陰轉(zhuǎn)率、肺部病灶吸收率，改善了患者臨床癥狀，治療12個月、18個月后空洞可有效閉合，且不良反應(yīng)發(fā)生率相對較低，具有較好的安全性和有效性。通過對單個結(jié)局指標(biāo)的GRADE系統(tǒng)證據(jù)質(zhì)量分級來看，10個證據(jù)質(zhì)量為低或極低，主要體現(xiàn)在總有效率、空洞閉合率、中醫(yī)證候積分等結(jié)局指標(biāo)方面，表明真實情況可能與系統(tǒng)評價的結(jié)論相差很大。降級的主要原因為所納入研究的局限性，或者采用隨機(jī)、盲法及分配隱藏方案不合理。因此，即使文獻(xiàn)中結(jié)論得出中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核的療效是肯定的，由于方法學(xué)質(zhì)量不可靠且證據(jù)質(zhì)量較差，得出明確的結(jié)論有待商榷。未來需要研究者采用嚴(yán)格的方法來最大程度減少這種偏見，根據(jù)AMSTAR和PRISMA聲明進(jìn)行報告。

另外，本研究中4項系統(tǒng)評價報告了不良反應(yīng)，總體上不良反應(yīng)發(fā)生率較低，均未報道有致命的不良反應(yīng)，也未評估不良反應(yīng)與中西醫(yī)結(jié)合治療之間的關(guān)系。因此，未來的臨床研究應(yīng)詳細(xì)報告中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核中的不良事件，評估其相關(guān)性，以確認(rèn)中醫(yī)藥在耐多藥肺結(jié)核治療中的安全性。

本研究的局限性：(1)未納入灰色文獻(xiàn)，研究限制語種為中文和英文，可能存在一定程度的發(fā)表偏倚；(2)未檢索國外的學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫；(3)納入系統(tǒng)再評價的文獻(xiàn)較少，再評價結(jié)果可能存在偏倚；(4)未查閱紙質(zhì)文獻(xiàn)，僅進(jìn)行了電子查閱，可能存在漏查、失查情況，一定程度上會造成發(fā)表偏倚。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療耐多藥肺結(jié)核具有一定的有效性和安全性，但由于系統(tǒng)評價的方法學(xué)質(zhì)量、證據(jù)質(zhì)量的欠缺，將來需要進(jìn)行更嚴(yán)格的臨床隨機(jī)對照試驗，提供更高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

利益沖突聲明：本研究不涉及任何利益沖突。