孔春芳，李安娜，丁偉榮，金成豪

（江西省人民醫(yī)院血液內(nèi)科，南昌 330006）

慢性淋巴細(xì)胞白血病 （Chronic lymphocyte leukemia，CLL）是主要發(fā)生在中老年人群的一種成熟B 淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，其特征是淋巴細(xì)胞在骨髓、淋巴結(jié)、血液、脾臟、肝臟及其他器官聚集。高鈣血癥是肺癌、骨髓瘤、Burkitt 淋巴瘤、成人T 細(xì)胞淋巴瘤等多種腫瘤性疾病的常見并發(fā)癥，但很少發(fā)生在CLL 中[1]。目前國內(nèi)僅有一篇關(guān)于CLL骨質(zhì)破壞并高鈣血癥的文獻報道[2],國外報道亦少?？紤]國內(nèi)外文獻報道較少,為提高對CLL 并高鈣血癥的診治水平，復(fù)習(xí)國內(nèi)外相關(guān)文獻，進一步探討CLL 可能引起高鈣血癥相關(guān)原因。

1 病例資料

患者，男，50 歲，因發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部多發(fā)腫大淋巴結(jié) 1 個月余，于 2017 年 12 月 20 日入院。病程中患者有乏力、盜汗、消瘦不適。入院查體 ：神清，無貧血貌，雙側(cè)頜下、頸部、鎖骨上、腋窩多發(fā)腫大淋巴結(jié)，最大約4cm×3cm，質(zhì)韌，活動差，心肺腹查體無明顯異常。既往體健。輔助檢查： 血常規(guī)：WBC38.4 ×109/L，L：59.9% ，Hb123g/L，PLT101 ×109/L；頸胸腹CT 平掃：雙側(cè)腮腺區(qū)、咽旁間隙、頸部、鎖骨上窩、肺門、腋窩、盆壁、腹股溝區(qū)及胸壁皮下、縱膈、心隔角區(qū)、腹腔、腹膜后腫大淋巴結(jié)，脾腫大；流式細(xì)胞術(shù)檢測：CD5(+)、CDl9(+)、CD23(+)、CD43(+/-)、CD10(-)、FMC7(-)、CCND1(-)；骨髓細(xì)胞學(xué)： 骨髓和外周血淋巴細(xì)胞分別占62.5%和51%，均為成熟淋巴細(xì)胞為主，考慮慢性淋巴細(xì)胞白血病可能性大；骨髓活檢：骨髓增生稍活躍，并可見大小形態(tài)較一致的細(xì)胞彌漫分布，核深染，胞漿少，考慮腫瘤累計骨髓可能；直接抗人球蛋白試驗（DAT）： 陰性； 染色體核型：46，XY [20]； 建議行FISH、TP53 及 IGHV 基因突變檢測，當(dāng)時患者拒絕，診斷“慢性淋巴細(xì)胞白血病Rai II 期”?？紤]患者有B 癥狀，有治療指征，故先后予CHOP 方案3療程，復(fù)查相關(guān)指標(biāo)提示療效不佳，后更改為FD方案（氟達(dá)拉濱+地塞米松）2 療程，效果仍不佳，反復(fù)建議完善FISH、TP53 及IGHV 基因突變檢測，后復(fù)查骨髓活檢：免疫組化：腫瘤細(xì)胞：CD3（-），CD5 散在或簇狀 （+），CD10 (-)，CD20 小簇 （+），PAX-5 小簇（+），CD23 散在（+），Cyclin-D1(-)，Ki-67(5%+)，符合慢淋治療后；IGHV 基因突變檢測：本標(biāo)本片段分析結(jié)果顯示檢測到單克隆重排，突變程度為0.4%，未檢測到IGH 單克隆V 區(qū)超突變；血液腫瘤TP53 基因突變檢測： 該樣本TP53 檢測到突變；FISH 檢測未見＋12、del (11q)、del(13q)、del(17p)； 期間患者出現(xiàn)血細(xì)胞下降，間接膽紅素升高，抗人球蛋白實驗陽性，診斷慢淋合并溶血性貧血、血小板減少，予甲強龍(40mg)抑制免疫治療，血細(xì)胞漸上升，并強烈建議患者使用“伊布替尼”，并于2018 年11 月16 日開始服用伊布替尼（420mg/d）。服用伊布替尼1 月后家屬訴患者頸部淋巴結(jié)逐漸縮小，但2019 年1 月份后淋巴結(jié)又迅速增大，1月15 日開始出現(xiàn)高熱，伴有咳嗽、咳痰，逐漸出現(xiàn)嗜睡現(xiàn)象，1 月16 日再次入院，查體：雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩、腹股溝可觸及明顯腫大淋巴結(jié)，部分融合，活動度差，最大淋巴結(jié)約5×6cm，雙側(cè)呼吸音粗，可聞及濕性啰音。查血常規(guī)：WBC24.5×109/L，L76%，Hb103g/L，PLT9×109/L，破碎紅細(xì)胞 0.6%；血生化提示總膽紅素 22.4μmol/L，直接膽紅素 6.0μmol/L，間接膽紅素 16.4μmol/L，肌酐 149μmol/L，尿素氮 16.09mmol/L，尿酸 1169μmol/L，乳酸脫氫酶 1032IU/L,鉀 3.5mmmol/L，鈣 4.96mmol/L，磷 1.37mmol/L ；PTH 13.94pg/ml (參考范圍 15-65)；頭顱+胸部CT 提示⑴兩肺感染并左側(cè)胸腔少量積液，建議治療后復(fù)查；⑵縱膈、雙側(cè)腋窩、左側(cè)鎖骨上窩多發(fā)淋巴結(jié)腫大，請結(jié)合臨床；⑶心包積液；左心室增大； ⑷脾腫大； ⑸右側(cè)基底節(jié)去腦軟化灶；⑹腦干及左側(cè)半卵圓中心稍低密度影，考慮缺血性改變，建議MRI 檢查；⑺右側(cè)腦室顳角區(qū)結(jié)節(jié)狀高密度影，小灶性出血待排，建議隨訪。治療上予雙磷酸鹽、密蓋息、利尿、水化降鈣，美羅培南抗細(xì)菌感染，輸注機采血小板等治療，后血鈣漸下降，建議可行淋巴結(jié)活檢明確是否有Richter’s 綜合征轉(zhuǎn)化，但患者逐漸意識不清，家屬拒絕搶救自動出院，1d 后隨訪在家死亡。

2 討論

現(xiàn)已證實，高鈣血癥是實體腫瘤患者的常見并發(fā)癥，但在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中并不常見。一些淋巴漿細(xì)胞性惡性血液病，包括成人T 細(xì)胞淋巴瘤/白血病和多發(fā)性骨髓瘤可伴有高鈣血癥，然而，B 細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病（B-CLL）并發(fā)高鈣血癥很少見，只有少數(shù)病例報道[1]。在一項對1200 名B-CLL 患者的回顧性研究中，只有7 名患者（0.006%）被發(fā)現(xiàn)有高鈣血癥。基于發(fā)病機制，惡性腫瘤相關(guān)的高鈣血癥可分為[3,4]：⑴體液性高鈣血癥，由體內(nèi)激素因子的產(chǎn)生介導(dǎo)，通常是甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP），是腫瘤患者高鈣血癥最常見的原因；⑵局部溶骨性高鈣血癥，是由原發(fā)性骨腫瘤或轉(zhuǎn)移瘤產(chǎn)生各種細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子-β（TNF-β）、白細(xì)胞介素（IL）-1β、白介素－6（IL-6）等激活破骨細(xì)胞引起的； ⑶1,25 二羥基維生素D（骨化三醇）介導(dǎo)的高鈣血癥，這是由腫瘤細(xì)胞生成鈣三醇異常引起的，是霍奇金和非霍奇金淋巴瘤中最常見的機制。

有報道發(fā)現(xiàn)CLL 并發(fā)高鈣常見于由CLL 轉(zhuǎn)化為Richter’s 綜合征患者，高鈣發(fā)生常歸因于升高的 PTHrP。如 Watanabe 等報道 1 例 59 歲的男性CLL 患者，先使用5 個療程FC（氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺），疾病只有暫時反應(yīng)，接著使用6 個療程RD（利妥昔單抗+苯達(dá)莫司汀），疾病達(dá)部分緩解，但隨后不久疾病進展，發(fā)現(xiàn)血鈣明顯升高，全身骨掃描未見骨破壞，血清甲狀旁腺素（PTH）下降，而血清PTHrP 增加，是健康患者的2500 倍，同時行主動脈旁淋巴結(jié)穿刺活檢提示Richter’s 綜合征轉(zhuǎn)化[4]；Beaudreui 等[5]認(rèn)為患有低度淋巴細(xì)胞增生性疾病的患者中出現(xiàn)高鈣血癥可能表明Richter’s 綜合征，其報道了2 例CLL 并發(fā)高鈣血癥的患者，活檢均見彌漫性 LCL 浸潤，提示 Richter’s 綜合征轉(zhuǎn)化，通過放射免疫測定法測量的血清完整PTH 和骨化三醇水平低于正常值，而血清PTHrP、TNF-α、和IL-6 均升高。此外，鈣調(diào)蛋白（1,25-二羥基維生素D） 的失調(diào)生成已被證明是某些B-CLL 患者高鈣血癥的病因，但未發(fā)現(xiàn) Richter’s 綜合征[6]。CLL患者并發(fā)高鈣血癥也有報道同時發(fā)生原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進的巧合[1]。也有CLL 合并高鈣血癥患者，檢測發(fā)現(xiàn)低PTHrP，正常鈣三醇水平，沒有任何明顯的實體腫瘤，多發(fā)性骨髓瘤或Richter 轉(zhuǎn)化的跡象，不能用目前高鈣血癥原因解釋[7]。

本例患者為高危CLL，常規(guī)化療效果不佳，更換為伊布替尼藥物后出現(xiàn)短暫淋巴結(jié)明顯縮小，但不久淋巴結(jié)再次迅速增加，且同時出現(xiàn)高鈣血癥，無骨痛，PTH 下降，因病情進展迅速，未進行PTHrP 和淋巴結(jié)活檢，但查看文獻發(fā)現(xiàn)伊布替尼治療的前1-2 年的進展通常是Richter’s 綜合征轉(zhuǎn)化，而CLL 的本身進展往往發(fā)生較晚[8]。故推測該患者服用伊布替尼后淋巴結(jié)縮小后再次增大，并發(fā)高鈣血癥可能出現(xiàn)Richter’s 綜合征轉(zhuǎn)化，但可惜因病情進展迅速未有淋巴結(jié)活檢病理證實，同時還需考慮患者腎功能損害、高尿酸因素對血鈣的影響。

盡管CLL 并發(fā)高鈣血癥少見，但因該類患者預(yù)后差，生存期短，在某些病例可能預(yù)示Richter’s綜合征轉(zhuǎn)化，對于該類患者應(yīng)盡快判斷病情并積極治療，同時未來關(guān)于CLL 高鈣血癥發(fā)病機制的研究將增加我們對該疾病的認(rèn)識，并可能有助于對這類患者的精準(zhǔn)管理。