徐思佳, 王淑嫻, 王孝通, 蔡凌宇, 孔桂美

徐思佳, 王淑嫻, 王孝通, 蔡凌宇, 孔桂美, 揚州大學醫(yī)學院轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究院 江蘇省揚州市 225009

核心提要: 胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)是臨床上常見的消化道疾病, 幽門螺桿菌(Helicobacter pylori, H.pylori)感染是大多數(shù)消化道疾病的致病因素, 而在近幾年研究發(fā)現(xiàn)H.pylori感染可能對GERD有保護作用, 本文以患病機制為主闡述兩者的相關(guān)性, 并為臨床治療提供更多思路.

0 引言

《第五次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告》顯示我國幽門螺桿菌(Helicobacter pylori,H.pylori)感染率近年來呈下降趨勢, 但由于人口基數(shù)較大, 仍有約50%的感染率[1,2].H.pylori感染不僅引起消化系統(tǒng)疾病, 還可引起呼吸、循環(huán)、血液等系統(tǒng)疾病, 根除H.pylori治療對于許多疾病有明顯獲益, 但H.pylori根除治療在某些方面存在爭議[3,4], 如H.pylori感染與特殊人群潰瘍發(fā)生、胃腸道菌群關(guān)系、胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease, GERD)的發(fā)生等.GERD是人體消化系統(tǒng)動力障礙疾病, 多因食管下括約肌運動障礙后胃十二指腸內(nèi)容物反流入食管、口腔或肺部引起, 其發(fā)病機制尚不明確, 臨床癥狀以反流、燒心、胸骨后疼痛為主.歐美國家約有10%-20%的人患病, 而亞洲地區(qū)患病率較歐美地區(qū)少, 約為5%, 但近年來患病率明顯上升.國家與國家之間患病率的差別可能是飲食結(jié)構(gòu)的差異與衛(wèi)生條件的不同所致[5].根據(jù)發(fā)病過程將GERD歸納為三種形式:反流性食管炎、非糜爛性反流病和巴雷特食管, 其中亞洲地區(qū)發(fā)病以非糜爛性反流病最為多見[6].本文旨在根據(jù)對GERD和H.pylori相關(guān)性的研究進展, 通過發(fā)病機制闡述兩者的相關(guān)性, 同時為治療GERD發(fā)現(xiàn)更多證據(jù).

1 GERD產(chǎn)生的機制

是以食管下括約肌壓力障礙為主的動力障礙疾病, 其發(fā)病機制與病因十分復雜, 目前尚不明確, 有專家指出GERD的發(fā)生主要因抗反流防線與反流進攻能力的失衡所致[7].

1.1 抗反流防線

1.1.1 抗反流屏障結(jié)構(gòu)與功能異常: 抗反流屏障位于胃食管交界處, 主要依賴于該位置的解剖結(jié)構(gòu), 包括食管下端括約肌(lower esophageal sphincter, LES)、胃食管閥瓣瓣膜(gastroesophageal valve, GEV)、HIS角(HIS角是胃縱軸方向與食管形成的夾角)等[8], 腹內(nèi)壓力的升高、食管相對短縮導致的食管裂孔周圍支撐結(jié)構(gòu)的破壞, 重要的抗反流屏障 LES、GEV以及HIS角的破壞均可以導致胃食管反流的發(fā)生, 胃食管反流的發(fā)生, 是一個持續(xù)破壞胃食管交界處解剖以及力學結(jié)構(gòu)的過程.例如, 食管裂孔疝能夠通過破壞抗反流屏障增加GERD的發(fā)生概率[9].

1.1.2 食管廓清能力下降: 抗反流機制還與食管體部的蠕動波對食管內(nèi)容物和反流物的清除能力有關(guān), 稱為廓清作用, 其中對酸的反流廓清作用最顯著.趙卡冰[10]等發(fā)現(xiàn)GERD患者與正常人相比, 食管中下段蠕動波以及LES壓力明顯降低, 證明正常的食管蠕動度參與抗反流機制的構(gòu)成, 可以有效清除食管內(nèi)容物.

1.1.3 食管黏膜屏障功能降低: 食管黏膜上皮細胞形成物理和生化屏障, 阻止有害成分進入人體.該屏障作為一種保護屏障, 保護自身組織不受食物、胃酸等物質(zhì)的損害, 長期吸煙、飲酒、刺激性飲食或服用某些傷胃的藥物可以使食管黏膜屏障受到破壞, 其保護作用隨之降低.

1.1.4 自身抗反流恢復能力與調(diào)節(jié)能力下降: 由于自身抗反流恢復能力與調(diào)節(jié)能力較差, 胃食管反流現(xiàn)象易發(fā)生于新生兒與中老年人.對于新生兒來說, 由于消化系統(tǒng)未發(fā)育完全導致的反流癥狀是一種生理現(xiàn)象, 超過2/3的新生兒發(fā)生過此類癥狀, 隨胃腸道發(fā)育至10-12月齡時, 反流的發(fā)生率降至5%[11], 嚴重者會造成不良后果,要加強監(jiān)測.老年人患病率較高且病情較重有以下幾點原因[12]: (1)抗反流藥物使用多, 易產(chǎn)生耐受; (2)老年人合并消化系統(tǒng)疾病較多; (3)身體機能下降使抗反流屏障功能下降; (4)老年人肥胖率更高, 易合并糖尿病等慢性病.

1.1.5 精神、心理因素的影響: 近來, 對于精神心理對于胃腸疾病的影響研究逐年增多.屈亞威[13]等和Hasler[14]認為精神心理因素對GERD的發(fā)生發(fā)展各方面存在影響.精神因素和胃分泌功能紊亂都可以造成胃動力障礙, 導致胃排空延長, 容易導致反流的發(fā)生.

1.2 反流進攻能力 反流物中有害成分包括胃酸、消化酶以及各種食物成分, 這些有害成份會破壞食管黏膜屏障, 可造成黏膜出血、糜爛甚至癌變.患者餐后胃酸分泌增加, 在食物上方形成“酸袋”, 該結(jié)構(gòu)接近賁門.在胃酸作用下, 胃蛋白酶原會被激活成為胃蛋白酶分解蛋白質(zhì),其分解產(chǎn)物促進胃泌素的分泌[15], 研究表明[16]胃泌素G-17與反流的形成有一定關(guān)系, 胃酸受G-17影響后分泌增多, 使更多胃蛋白酶原變?yōu)槲傅鞍酌?這在一定程度上加劇了疾病.若合并十二指腸胃反流, 反流物可伴有膽汁、胰酶等.研究顯示[10], 膽酸可以使上皮細胞炎性介質(zhì)釋放增多, 并使其氧化應激, 損傷DNA結(jié)構(gòu)與細胞, 進而使上皮化生甚至發(fā)生癌變.另有研究表明[17], 食管與膽汁酸接觸可促進轉(zhuǎn)錄因子CDX2的表達,CDX2是一種核轉(zhuǎn)錄因子, 它通常在腸道內(nèi)表達, 在食管中極少表達, CDX2在異位表達, 使食管上皮化生, 從而導致食管癌.

1.3 GERD的有害因素 多項研究顯示, 飲食、吸煙、飲酒、藥物、肥胖及不良生活習慣、遺傳因素等構(gòu)成了GERD的危險因素[18].陳思旭等[19]調(diào)查臨床大數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)GERD的獨立危險因素是男性、BMI和食管裂孔疝.由此我們可以認為GERD的發(fā)生發(fā)展與性別、生活習慣、基礎(chǔ)疾病等密切相關(guān), 這也為人們在日常生活中預防GERD提供了一定的科學依據(jù)(圖1).

2 H.pylori與GERD

近年來, 越來越多的學者致力于H.pylori與GERD相關(guān)性的研究.Miftahussurur等[20-22]經(jīng)過一系列的研究發(fā)現(xiàn),GERD的發(fā)病率負相關(guān)于H.pylori感染.也有學者認為H.pylori感染會影響胃酸的分泌以及胃動力學的改變,從而加劇GERD.而吳承芳等[23,24]認為H.pylori感染與GERD無相關(guān)性.出現(xiàn)上述不同結(jié)果可能是由于研究對象的選擇、樣本含量、研究方法的不同等原因, 所以未來我們需要更大樣本, 更詳細的準入標準的研究以探究H.pylori感染與GERD之間的關(guān)系.

3 H.pylori對GERD的保護機制

目前已有許多學者就H.pylori感染是否為GERD的保護因素做了大量研究, 有報道認為亞洲人群感染H.pylori對GERD有保護性作用[25].Raghunath等[26]認為H.pylori的低感染率可能與GERD的高患病率相關(guān), 這也部分論證了H.pylori與GRED呈負相關(guān)的假說.Liu等[27]發(fā)現(xiàn)H.pylori感染可能為GERD的保護因素, 因為它可以改善食道的蠕動、增強下食道括約肌的壓力并減少食道酸的暴露.目前, 大部分亞洲學者的研究結(jié)果更加傾向于H.pylori是保護因素[28].但是, 鑒于目前臨床尚未完全完成對GERD發(fā)病機制的研究, 關(guān)于H.pylori感染對GERD是否有保護作用也要等待進一步研究與發(fā)掘,下面就前人對兩者的負相關(guān)機制展開說明.

3.1 反流物進攻能力的降低機制H.pylori分解尿素酶產(chǎn)生氨中和胃酸, 增高胃內(nèi)pH值, 使得胃蛋白酶的激活減少, 反流物的酸度降低, 從而對食管黏膜的損害也降低.

H.pylori感染產(chǎn)生炎性介質(zhì)、毒素、細胞因子等,激活自身免疫系統(tǒng), 活化胃黏膜中的單核細胞和淋巴細胞, 導致胃黏膜的炎癥反應.胃黏膜的分泌腺體在長期炎癥反應的影響下逐漸萎縮, 使胃酸形成減少.

H.pylori感染導致炎癥反應, 通過促進一氧化氮的釋放來誘導炎癥細胞因子如IL-1β和TNF-α的生成, 其中IL-1β有很強的抑酸作用, 同時H.pylori產(chǎn)生的內(nèi)毒素、具有質(zhì)子泵活性的脂肪酸, 對H+/K+ATP酶產(chǎn)生抑制作用, 大大降低胃酸濃度、升高胃內(nèi)pH.隨之結(jié)合膽鹽的生成減少, 使食管黏膜上皮化生、致癌的概率降低, 從而緩解GERD的病情進展[29].

H.pylori可以增強質(zhì)子泵抑制劑的抑酸效果, 可能是因為H.pylori感染后分解尿素酶產(chǎn)生的氨可以使胃內(nèi)pH升高, 也可能是抑酸治療改變了H.pylori在胃內(nèi)的分布, 炎癥部位由胃竇變成了胃體, 胃體部分泌胃酸較胃竇處少, 從而使抑酸藥物效果增強[30,31].

3.2 抗反流屏障的加固H.pylori感染使炎性介質(zhì)釋放增加, 并且能夠影響副交感神經(jīng)的活性, 刺激胃內(nèi)促胃泌素釋放增加、血清促胃泌素水平增加, 由此收縮消化道括約肌(特別是LES), LES的壓力增加, 即抗反流屏障得以加固;H.pylori感染還有保護食管黏膜的作用[32].

3.3 其他 有人認為[33]H.pylori可能通過減少胃反流的可能性來減少敏感人群GERD及其并發(fā)癥的發(fā)生率.也有人認為可能是H.pylori感染導致胃體炎癥反應, 炎性介質(zhì)持續(xù)釋放損傷食管黏膜, 降低其對酸的敏感性[34](圖2).

4 GERD的常規(guī)治療

由于病因與機制未明確, 且病情多變, 目前GERD主要采取個性化治療[35], 聯(lián)合治療療效更佳, 其治療方法主要有以下幾種: (1)一般治療: 改變不良生活習慣, 積極減少疾病有害因素, 如戒煙酒、拒絕高脂飲食、減輕壓力、積極治療基礎(chǔ)疾病等; (2)藥物治療: GERD的治療藥物最主要是抑酸藥, 其中質(zhì)子泵抑制劑(proton pump inhibitors, PPIs)是臨床一線藥物, 除此之外還有促胃動力藥、抗酸劑、黏膜保護劑等[18,36], 臨床上述藥物常聯(lián)合使用; (3)外科治療: 抗反流手術(shù)有腹腔鏡食管裂孔疝修補術(shù)、胃底折疊術(shù)等.對于GERD的典型癥狀,手術(shù)治療療效較好, 甚至超過藥物治療[37].選擇手術(shù)治療的同時, 要嚴格遵守手術(shù)適應癥, 防治手術(shù)并發(fā)癥;(4)內(nèi)鏡下治療: 由于內(nèi)鏡擁有微創(chuàng)、安全的特點, 更多人愿意接受內(nèi)鏡下治療.目前我國已開展射頻治療、抗反流黏膜切除、MUSE內(nèi)鏡下胃底折疊術(shù)、抗反流黏膜套扎等內(nèi)鏡治療方法; (5)心理因素治療: 由于精神心理因素對胃腸疾病發(fā)生發(fā)展的作用越來越受到重視,對于合并精神心理疾病的GERD患者應及時進行相應干預[38]; (6)中醫(yī)治療: 中醫(yī)治療可以治療輕中度GERD,但對于重癥以及難治性GERD的療效不佳, 大量臨床試驗顯示[39,40], 中西醫(yī)結(jié)合治療重癥以及難治性GERD效果更好, 這也為臨床治療GERD指明了新的方向.目前研究[41]有效的中成藥包括越鞠丸加味、左金丸、達利通顆粒、加味左金丸、烏貝散等, 針灸治療[37]也被認為是可行的方案.

圖1 胃食管反流病的發(fā)生.

圖2 幽門螺桿菌對胃食管反流病的保護機制.

5 H.pylori根除治療對GERD的影響

除了上述的常規(guī)治療外, 近年來, 對于合并H.pylori感染的GERD是否進行H.pylori根除治療引發(fā)了熱議.有人認為H.pylori易導致多系統(tǒng)疾病, 建議根除治療.也有人認為H.pylori感染可以緩解GERD的病情, 不應給予根除治療.有報道[42,43]認為根除H.pylori可能是GERD發(fā)生發(fā)展的一個危險因素.另外有學者[44,45]認為根除H.pylori與GERD的發(fā)生發(fā)展無明顯聯(lián)系, 除長期使用PPI的患者外,H.pylori的篩查和根除決定應獨立于GERD.吳承芳等[23]認為H.pylori抑制胃酸分泌的量難以達到防止食管損傷的程度, 雖然H.pylori在一定程度上對GERD的病程發(fā)展起保護作用, 但鑒于H.pylori感染損傷消化道黏膜且導致相關(guān)疾病的事實, 根除治療確實是有好處.

6 結(jié)論

目前對于GERD與H.pylori感染的相關(guān)性機制存在不同的觀點, 大部分研究認為H.pylori可作為GERD的保護因素存在, 而合并H.pylori感染的GERD患者是否根除H.pylori仍無統(tǒng)一意見.