孫法同 綜述 賈代良 審校

(濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院， 濟(jì)寧 272013 )

壞死性筋膜炎(necrotizing fasciitis，NF)通常被稱為肉食性疾病，是一種威脅生命的皮下組織、筋膜和肌肉的快速細(xì)菌感染。關(guān)于這種疾病的最早報(bào)告可以追溯到公元前5世紀(jì)的希波克拉底[1]。1952年，Wilson教授首次提出了NF的概念[2]，是為了強(qiáng)調(diào)這種疾病的主要組織病理學(xué)特征，其特點(diǎn)是廣泛進(jìn)展的深淺筋膜壞死，是一種嚴(yán)重的壞死性感染，但后來被更廣泛的壞死性軟組織感染(NSTI)所取代[3]。NF易與氣性壞疽、壞死性蜂窩組織炎、丹毒、細(xì)菌協(xié)同性壞死等相混淆，所以臨床常誤診并造成嚴(yán)重的并發(fā)癥和后遺癥，如未及時(shí)處理，可導(dǎo)致患者死亡。因此，提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)并做到早期識(shí)別和治療至關(guān)重要。即使進(jìn)行了快速積極的治療，死亡率仍約為35%[4]。

1 NF的流行病學(xué)特征

NF全身各部位均可發(fā)病，感染部位以下肢和上肢最常見，其次為頸部和會(huì)陰，多見于中老年人，男女發(fā)病率無明顯差異[4]，在兒童中很少見。根據(jù)感染菌群的不同可分為3型：Ⅰ型為多細(xì)菌混合感染，最常見，占55%～80%。I型包括好氧菌和厭氧菌的混合，其中鏈球菌是最常見的好氧菌，擬桿菌是最常見的厭氧菌，鏈球菌仍然是NF最常見的病原體。常見的危險(xiǎn)因素可使患者更容易受到感染，包括糖尿病、免疫抑制、慢性腎臟疾病、肝臟疾病、惡性腫瘤和酗酒等；Ⅱ型為單細(xì)菌感染，占10%～15%，由A群鏈球菌(化膿性鏈球菌)引起，有時(shí)與金黃色葡萄球菌聯(lián)合感染，可發(fā)生于近期接受過外科手術(shù)或外傷的健康個(gè)體；Ⅲ型<5%，是最具侵略性的(在24h內(nèi)可導(dǎo)致多器官功能不全)，病原菌多為弧菌或氣單胞菌，發(fā)病條件常見于以下兩點(diǎn)：1)皮膚存在傷口，并接觸到溫暖的海水；2)患有中重度肝臟疾病，同時(shí)進(jìn)食未熟海產(chǎn)品，此型死亡率可達(dá)30%～50%。24h內(nèi)即可發(fā)生多系統(tǒng)器官衰竭，死亡率接近100%，通常表現(xiàn)為進(jìn)展快速和暴發(fā)性敗血癥。這種暴發(fā)性疾病幾乎可以發(fā)生在任何解剖區(qū)域，但主要累及四肢、腹部或會(huì)陰的表層。大多數(shù)NF病例是多細(xì)菌感染。然而， 研究報(bào)告表明，單細(xì)菌感染所致的NF越來越常見，發(fā)病率也顯著增加，高達(dá)60%[5]。

2 NF的病因和發(fā)病機(jī)制

2.1 危險(xiǎn)因素

NF的危險(xiǎn)因素多見于慢性疾病，如高血壓、糖尿病、肝功能衰竭，周圍血管性疾?。蝗硇约膊。缒[瘤、長期臥床病人等；藥物因素，如長期激素治療、非甾體抗炎藥等；也可見于手術(shù)、肥胖、長期飲酒、靜脈吸毒、免疫缺陷狀態(tài)，特別是晚期獲得性免疫缺陷綜合征等，其中糖尿病是NF患者最常見的致病因素[6]。

2.2 解剖學(xué)因素

筋膜內(nèi)纖維結(jié)締組織和神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)疏松，對(duì)局部播散幾乎不構(gòu)成解剖學(xué)障礙，疏松的結(jié)締組織也為微生物的增殖提供了有利的環(huán)境，隨后機(jī)體產(chǎn)生免疫應(yīng)答，炎癥細(xì)胞大量增多，迅速趨向損傷部位。入侵的微生物表達(dá)的多種有效蛋白酶、降解毒力因子等可與宿主多型核白細(xì)胞釋放的組織損傷酶共同作用，造成組織損傷[7]。隨著感染的進(jìn)展，筋膜鞘被破壞，營養(yǎng)豐富的骨骼肌纖維暴露出來，進(jìn)一步加重了組織的損傷，形成惡性循環(huán)。

感染性微生物突破皮膚的保護(hù)屏障后，通過釋放內(nèi)毒素和外毒素，利用人體的保護(hù)機(jī)制造成組織廣泛的壞死。機(jī)體應(yīng)答后，免疫系統(tǒng)進(jìn)入敏感狀態(tài)，產(chǎn)生超常的反應(yīng)，該區(qū)域的血管擴(kuò)張，釋放免疫成分并清除毒素，此過程也伴隨著內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，血管完整性喪失，血漿外滲，導(dǎo)致組織水腫，毛細(xì)血管水平血流受阻。這會(huì)減少血氧含量和血液的實(shí)際流量。缺氧反過來又會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。隨著這一過程的進(jìn)展，組織缺血加重，血管形成血栓，從而對(duì)機(jī)體造成了更大的損害。

2.3 分子生物學(xué)因素

A族乙型溶血性鏈球菌 (GAS)是引起NF的常見細(xì)菌。GAS可分泌多種毒力因子，這些毒力因子可以破壞天然的免疫防御。M蛋白是GAS的主要致病因子，由emm基因編碼，其通過結(jié)合宿主成分，包括纖維蛋白原、C4b結(jié)合蛋白和免疫球蛋白Fc10，介導(dǎo)宿主上皮細(xì)胞的粘附和對(duì)吞噬細(xì)胞的抵抗，從而加重炎癥反應(yīng)的程度。M蛋白N-末端區(qū)域的抗原性差異構(gòu)成了GAS的血清學(xué)分類的基礎(chǔ)，目前已識(shí)別出200多種emm基因型，然而，只有少數(shù)M蛋白/emm類型分布比較廣泛并與系統(tǒng)性感染有關(guān)，其中以血清型M1/emm1最常見[8]。在感染過程中，中性粒細(xì)胞衍生的顆粒蛋白釋放的可溶性M蛋白可以通過與纖維蛋白原形成激活中性粒細(xì)胞的超分子組裝繼而引發(fā)炎癥。其中，可溶性M1蛋白觸發(fā)巨噬細(xì)胞的程序性死亡，M1則作為caspase-1依賴的NLRP3炎性小體激活、誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)成熟和釋放的第二信號(hào)[9]。M1的B-重復(fù)結(jié)構(gòu)域是炎性小體激活的關(guān)鍵，到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)GAS分泌的鏈球菌溶血素O(SLO)和C3ADP-核糖基轉(zhuǎn)移酶SpyA可以激活巨噬細(xì)胞NLRP3炎癥小體介導(dǎo)的IL-1β信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。另外，M1蛋白是一個(gè)關(guān)鍵的毒力因子，其可觸發(fā)角質(zhì)形成細(xì)胞招募活化的白細(xì)胞，而不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞損傷形成[8]。然而，細(xì)菌蛋白在體外完全損害了角質(zhì)形成細(xì)胞的愈合能力，從而造成皮膚及筋膜的感染、壞死。

3 NF的診斷

3.1 臨床表現(xiàn)

在NF發(fā)病時(shí)，早期通常表現(xiàn)為感染部位的紅斑、發(fā)熱、腫脹和壓痛，類似于普通蜂窩織炎，疼痛與臨床體征不成比例、低血壓、腹瀉、精神狀態(tài)改變、皮膚壞死和出血性大皰可作為NF與蜂窩組織炎相區(qū)別的因素[10]。這些早期的線索很難在短時(shí)間內(nèi)對(duì)疾病進(jìn)行明確的診斷以及鑒別診斷。因此，所有突然出現(xiàn)肢體劇烈疼痛的患者，無論是否有明顯的細(xì)菌入口或發(fā)熱，都應(yīng)該在早期盡快評(píng)估是否有嚴(yán)重的軟組織感染。隨著病情的進(jìn)展，中期皮膚表面可能會(huì)出現(xiàn)暗紅色硬化，并伴有充滿液體的藍(lán)色或紫色大皰，血性水泡，按壓局部時(shí)可有“握雪感”，然后，皮膚會(huì)出現(xiàn)淺藍(lán)色、栗色或黑色。此時(shí)，真皮乳頭的血管遭到破壞并且形成血栓；疾病進(jìn)展到晚期時(shí)，感染到達(dá)深筋膜，組織呈現(xiàn)棕灰色，感染可以通過靜脈通道和淋巴管迅速蔓延，造成感染性休克和器官衰竭。在這個(gè)階段，患者會(huì)出現(xiàn)全身癥狀，如發(fā)燒、心動(dòng)過速和低血壓。皮膚也可表現(xiàn)出嚴(yán)重的變化，甚至出現(xiàn)壞死，患者往往表現(xiàn)為持續(xù)高熱、感染性休克及多器官功能衰竭，死亡率極高。

3.2 輔助檢查

3.2.1NF實(shí)驗(yàn)室風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)(LRINEC)評(píng)分系統(tǒng) LRINEC評(píng)分系統(tǒng)對(duì)疾病的診斷以及與其他軟組織感染，包括嚴(yán)重蜂窩織炎或膿腫的鑒別診斷具有重要意義[11]。當(dāng)評(píng)分為6分或以上時(shí)，該模型的陽性預(yù)測值為92.0% ，陰性預(yù)測值為96.0%，8分或8分以上是NF性筋膜炎的強(qiáng)預(yù)測指標(biāo)，LRINEC評(píng)分也可表明：評(píng)分<6的患者的死亡率為1%，而評(píng)分>6的患者的死亡率為21%[12]。但是，如果臨床懷疑NF，而LRINEC評(píng)分<6分，顯示陰性結(jié)果，此時(shí)不可將LRINEC評(píng)分結(jié)果作為排除診斷的可靠標(biāo)志，Burner等[13]在對(duì)266例NF患者的研究中發(fā)現(xiàn)有20%的患者出現(xiàn)假陰性結(jié)果。LRINEC評(píng)分在糖尿病患者中必須謹(jǐn)慎使用，因?yàn)長RINEC評(píng)分在那些由于電解質(zhì)變化和腎損傷的患者中似乎更加敏感，這就影響了疾病的診斷[6]。此外，LRINEC評(píng)分的結(jié)果對(duì)于疾病的診斷有提示作用，但不能預(yù)測疾病臨床發(fā)展過程的嚴(yán)重程度。因此，在疾病的臨床診斷中，LRINEC評(píng)分系統(tǒng)也有一定的局限性，但是不可否認(rèn)其積極作用。

3.2.2影像學(xué)檢查 MRI能夠提供高清晰度的軟組織圖像，脂肪抑制的T2加權(quán)成像可更好地顯示深筋膜受累情況，其敏感性可達(dá)100%，特異性可達(dá)86%[14]。CT掃描可以揭示有關(guān)感染實(shí)際擴(kuò)散的詳細(xì)信息，也可顯示筋膜平面增厚、軟組織積氣、積膿，敏感性為88.5%，特異性為93.3%。X線片可以顯示由細(xì)菌引起的皮下氣體，但診斷敏感性較低，因此不能排除診斷。超聲圖像也可顯示肌肉和皮下組織之間的液體，檢查發(fā)現(xiàn)在深筋膜處有超過2mm深的積液時(shí)，其診斷準(zhǔn)確性為72.7%，可進(jìn)一步幫助NF的診斷[15]。

3.2.3手指實(shí)驗(yàn) 此方法是診斷NF的最佳選擇，即在局部麻醉的情況下，從感染區(qū)向下至深筋膜處開一個(gè)2cm的切口進(jìn)行探查，食指觸摸筋膜，若發(fā)現(xiàn)組織出血少、阻力小，筋膜壞死，液化，大量滲出，有不收縮的肌肉，可輕易將皮下組織與筋膜分離，則手指試驗(yàn)陽性，應(yīng)高度懷疑NF。

通過系統(tǒng)回顧可以發(fā)現(xiàn)，個(gè)體臨床體征(發(fā)熱、出血性大皰和低血壓等)對(duì)診斷NF的敏感性較差。影像學(xué)檢查對(duì)于NF的早期鑒別診斷有一定的作用，可以確定軟組織感染的嚴(yán)重程度和深度。MRI、CT、B超診斷NF的敏感性和特異性優(yōu)于X線片。LRINEC評(píng)分對(duì)NSTI的診斷敏感性較差，提示低評(píng)分不足以排除診斷。手指實(shí)驗(yàn)對(duì)于NF的診斷準(zhǔn)確性較高，在床邊即可進(jìn)行。對(duì)于病情進(jìn)展快速且不穩(wěn)定的患者應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)，在術(shù)野中可通過軟組織的具體表現(xiàn)做出明確的診斷。

4 NF的治療

NF的治療應(yīng)基于5個(gè)基本原則：早期診斷和清創(chuàng)、充分及足量的抗生素、對(duì)癥支持治療、反復(fù)重新評(píng)估和積極的營養(yǎng)支持。

4.1 手術(shù)治療

早期徹底的外科清創(chuàng)是治療NF的主要手段。積極充分的清創(chuàng)是降低死亡率最重要的決定因素[16]。所有患者都應(yīng)該在入院后12～15h內(nèi)進(jìn)行緊急外科清創(chuàng)，如果在癥狀出現(xiàn)24h后進(jìn)行初次手術(shù)，死亡率可能會(huì)高出9倍[17]。一旦懷疑存在NF，手術(shù)清創(chuàng)是必要的，疾病的診斷主要通過臨床決定，因較低的清創(chuàng)指征而錯(cuò)過了第一時(shí)間的手術(shù)治療，可能會(huì)導(dǎo)致感染較輕的患者后期相對(duì)過度的治療。手術(shù)治療時(shí)病灶應(yīng)完全切開，做到切口多而大，清創(chuàng)應(yīng)徹底，直至新鮮組織出血。如果術(shù)中出現(xiàn)典型的癥狀，如筋膜完整性喪失、顏色發(fā)灰、惡臭的分泌物、無出血、明顯水腫、肌肉不受累等，則需要進(jìn)一步清除，即使只留下極少量的壞死組織，也可能導(dǎo)致疾病的潛在復(fù)發(fā)。在這過程中，還要用大量碘伏、雙氧水、生理鹽水反復(fù)沖洗，引流管需放置在膿腔深部，以保證充分引流和進(jìn)一步清除壞死的組織。術(shù)后24h內(nèi)需及時(shí)關(guān)注創(chuàng)面進(jìn)展，如果感染有繼續(xù)擴(kuò)散的跡象，壞死平面擴(kuò)大，則應(yīng)盡早再次清創(chuàng)。每次手術(shù)過程中都必須采集微生物樣本進(jìn)行培養(yǎng)，這對(duì)于感染菌屬的確定以及后期抗生素的選擇是必要的。

4.2 抗生素治療

廣譜足量應(yīng)用抗生素是治療NF的重要輔助手段。首先根據(jù)NF的分類，對(duì)于Ⅰ型，即多細(xì)菌混合感染，抗生素的選擇需要覆蓋革蘭陽性桿菌和厭氧菌。對(duì)于前者，通常應(yīng)選擇頭孢哌酮舒巴坦，而對(duì)于后者，最好的選擇是甲硝唑、克林霉素或碳青霉烯類藥物。對(duì)于Ⅱ型，通常由化膿性鏈球菌引起，也可與金黃色葡萄球菌聯(lián)合感染。對(duì)于甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌，可使用第一代或第二代頭孢菌素。如果懷疑存在耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，可選擇萬古霉素。對(duì)于化膿性鏈球菌建議選擇克林霉素進(jìn)行治療，可阻止外毒素的產(chǎn)生，并克服細(xì)菌接種率高的問題[18]。值得注意的是，耐克林霉素的化膿性鏈球菌菌株的日益流行可能會(huì)嚴(yán)重影響“超級(jí)鏈球菌”感染的治療。Ⅲ型病原菌多為弧菌，可選擇四環(huán)素和第三代頭孢菌素進(jìn)行治療。在無細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果前，抗生素可選擇氨芐西林-舒巴坦聯(lián)合克林霉素或甲硝唑[14]。一旦明確感染菌株，則應(yīng)重新對(duì)抗生素進(jìn)行調(diào)整。

4.3 對(duì)癥支持治療

積極對(duì)癥支持是治療的一項(xiàng)重要環(huán)節(jié)。NF患者病程長，基礎(chǔ)代謝率增高，機(jī)體消耗能量大。因此，應(yīng)注意治療過程中患者營養(yǎng)的補(bǔ)充，維持機(jī)體能量的正常需求，必要時(shí)應(yīng)靜脈輸注白蛋白及血液制品。及時(shí)建立靜脈通道，積極擴(kuò)容，糾正電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂也是重要的舉措。另外，應(yīng)密切關(guān)注糖尿病病人的血糖水平，保持血糖在正常范圍內(nèi)，有利于感染的控制與疾病的恢復(fù)。

4.4 高壓氧治療(HBOT)

HBOT是軟組織感染的一種治療方法，可以顯著地提高血液中氧氣的濃度，這對(duì)于炎癥的愈合、改善微循環(huán)缺血具有積極的作用。一方面，HBO可通過收縮血管來減輕組織水腫，減少白細(xì)胞趨化和粘附，減輕缺血再灌注損傷，抑制炎癥介質(zhì)的形成；另一方面，促進(jìn)血管的生成和成纖維細(xì)胞的增殖，并加快傷口的愈合，對(duì)NF治療的各個(gè)階段都可產(chǎn)生積極影響[19-20]。但是，在NF中使用HBOT是有爭議的，Devaney等[21]在一項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)HBO作為手術(shù)、抗生素和重癥監(jiān)護(hù)治療膿毒癥的輔助治療時(shí)，它與降低NF患者的死亡率之間存在關(guān)聯(lián)。目前尚無隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)支持高壓氧治療NF的有效性[22]。高壓氧對(duì)疾病的恢復(fù)具有一定的促進(jìn)作用，但臨床上應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際情況合理的選用，不應(yīng)為了尋求高壓氧治療而延誤外科清創(chuàng)的時(shí)機(jī)。

4.5 負(fù)壓封閉引流治療(VSD)

VSD能夠徹底去除腔隙或創(chuàng)面的分泌物和壞死組織，對(duì)于骨髓炎等難以治療的疾病有很好的治療效果，是外科清創(chuàng)治療技術(shù)的革新，持續(xù)性的負(fù)壓吸引促進(jìn)肉芽組織生長[23-25]。通過在傷口表面持續(xù)地施加負(fù)壓進(jìn)行引流，可持續(xù)有效的清除滲液，減少毒素的吸收，減輕傷口周圍的水腫，刺激創(chuàng)面局部的血液循環(huán)，并促進(jìn)肉芽組織增生與創(chuàng)面愈合[26-27]。對(duì)于緊急手術(shù)的患者，若患者生命體征不平穩(wěn)，為盡量縮短手術(shù)時(shí)間，清創(chuàng)后直接應(yīng)用無菌敷料包扎，在創(chuàng)面敷料類型的選擇上，可使用海藻酸銀敷料，它在患者傷口愈合率和疼痛評(píng)分方面明顯優(yōu)于常規(guī)敷料[28]。

4.6 靜脈注射免疫球蛋白(IGIV)

IVIG可抑制鏈球菌和葡萄球菌毒力因子的活性，因此可能對(duì)NF患者有一定益處。Madsen等[29]研究發(fā)現(xiàn)IGIV對(duì)NF的治療作用不明顯。并且有研究發(fā)現(xiàn)，在NF合并休克的患者中，接受積極的抗生素和外科治療后，輔助性IVIG對(duì)患者的生存率無明顯影響[18]。在治療過程中幾乎所有患者都會(huì)接受抗生素治療，例如克林霉素。由于克林霉素能夠抑制鏈球菌毒力因子，加入IVIG可能不會(huì)增加有益的效果。另外，關(guān)于靜脈注射免疫球蛋白在NF中的應(yīng)用仍有一些未明確的問題，例如在最佳劑量的選擇上缺乏統(tǒng)一的共識(shí)，目前，我們不能排除大劑量應(yīng)用會(huì)增加IVIG的療效。因此，在未來的研究中需要進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)來確定IVIG是否應(yīng)用在NF患者的治療中，研究方向應(yīng)集中在疑似或確診為鏈球菌或葡萄球菌感染或血漿免疫球蛋白水平較低的患者中。

4.7 預(yù)后

超聲檢查可以幫助醫(yī)生了解疾病的嚴(yán)重程度，當(dāng)液體沿深筋膜積聚時(shí)，NF患者住院時(shí)間較長，有截肢或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，預(yù)后較差[15]。也可使用簡化Founier壞疽嚴(yán)重指數(shù)評(píng)分(SFGSI)對(duì)預(yù)后進(jìn)行預(yù)測，SFGSI包括三個(gè)變量，分別是紅細(xì)胞壓積、血鉀、肌酐，當(dāng)SFGSI>2時(shí)，預(yù)測死亡率的敏感度為87%，特異度為77%[30]。另外，五肽-3(PTX3)可作為NF患者疾病嚴(yán)重程度和死亡風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物，血漿PTX3水平與NF患者感染性休克、腎臟替代治療、截肢及死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，評(píng)估預(yù)后的價(jià)值優(yōu)于CRP[31]。清創(chuàng)后對(duì)于患處皮膚缺損面積較大的患者，進(jìn)行有效的皮膚重建是至關(guān)重要的，可明顯改善患者的預(yù)后與生活質(zhì)量。Hersant等[32]通過對(duì)27例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)自體富血小板血漿(A-PRP)/凝血酶凝膠聯(lián)合中厚皮片(STSG)移植在增加皮膚移植的成功率，促進(jìn)傷口愈合方面明顯優(yōu)于單獨(dú)使用STSG。

5 展望

未來的研究工作應(yīng)進(jìn)行溶血性鏈球菌的藥物敏感實(shí)驗(yàn)，篩選溶血性鏈球菌的致病基因和耐藥基因，行emm分型檢測，掌握GAS的常見耐藥基因(emm基因)的分布特點(diǎn)，分析感染性GAS的emm基因與疾病的關(guān)系，為治療NF及臨床合理使用抗菌藥物提供依據(jù)。

到目前為止，對(duì)于高壓氧和靜脈注射免疫球蛋白的使用普遍沒有達(dá)成統(tǒng)一的共識(shí)，因此，未來需要設(shè)計(jì)更加良好的臨床試驗(yàn)來研究它們對(duì)NF治療的影響。此外，我們?nèi)孕枰O(jiān)測NF微生物學(xué)病因的持續(xù)變化，并加強(qiáng)早期的診斷技術(shù)，以提高在疾病早期階段發(fā)現(xiàn)和治療的能力。