韓 瀟 綜述 楊愛軍 審校

(濟寧醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院，濟寧 272013；濟寧醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，濟寧 272029)

干燥綜合征(SS)是一種常見的自身免疫性結(jié)締組織疾病，主要影響外分泌腺體，尤其是唾液腺和淚腺。該病可能會出現(xiàn)的癥狀有眼睛、口腔和皮膚干燥，陰道粘膜干燥以及肌肉、關(guān)節(jié)疼痛和疲勞，也可能會導(dǎo)致腎臟受累和淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤。干燥綜合征屬于全球性疾病，在我國人群的發(fā)病率為0.29%～0.77%，女性多見，男女比為1∶9～20，已成為嚴(yán)重危害女性健康的重要疾病[1]。近年來， 該病對臨床妊娠的危害及相關(guān)診療措施已經(jīng)成為研究的熱點之一。

1 干燥綜合征

干燥綜合征是一個主要累及外分泌腺體的慢性炎癥性自身免疫病，又名自身免疫性外分泌腺體上皮細胞炎或自身免疫性外分泌病。自身免疫性疾病是一組異質(zhì)性疾病，具有相同的致病機制：由抗體、免疫復(fù)合物形成和自身反應(yīng)性 T 淋巴細胞產(chǎn)生的對自身抗原的免疫反應(yīng)。自身免疫性疾病可分為器官受限性疾病和全身性疾病。器官受限性疾病的特征是針對特定細胞抗原的抗體產(chǎn)生的單個器官的損傷，而全身性疾病則是由不適當(dāng)?shù)幕蛘哌^量的免疫刺激引起的全身炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致免疫復(fù)合物的形成和沉積到敏感的組織上。由于該病主要會使結(jié)締組織和血管組織受損，系統(tǒng)性自身免疫性疾病通常被稱為結(jié)締組織性疾病(CTD)，包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征等。所以干燥綜合征的臨床表現(xiàn)除了有唾液腺和淚腺受損功能下降而出現(xiàn)口干、眼干外，也有其他外分泌腺及腺體外其他器官的受累而出現(xiàn)多系統(tǒng)損害的癥狀。

2 干燥綜合征與不良妊娠結(jié)局的相關(guān)性

全身性自身免疫性疾病可能會干擾正常的生殖功能，導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。對于系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂綜合征來說，自身免疫性疾病對妊娠結(jié)局的影響已經(jīng)得到了很好的證實，已經(jīng)有研究證明它們會提高流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇和胎兒宮內(nèi)生長遲緩的風(fēng)險[2]。而有關(guān)干燥綜合征對妊娠結(jié)局的影響還沒有充足的證據(jù)來表明。

2.1 干燥綜合征對妊娠結(jié)局的影響

干燥綜合征的實驗室診斷通常通過以下標(biāo)記物進行：抗核抗體、抗SSA抗體、抗SSB抗體等。這些標(biāo)記物介導(dǎo)組織損傷，因此,對組織損傷有反應(yīng)。這些抗體從妊娠約12周開始穿過胎盤，可能對胎兒組織產(chǎn)生不良影響，如誘發(fā)心肌炎、產(chǎn)生心律失常等[3]。干燥綜合征是影響女性的最常見的風(fēng)濕性疾病之一， 它可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類，其中原發(fā)性干燥綜合征(pSS)是指未明確診斷基于自身免疫性疾病的干燥綜合征，而繼發(fā)性干燥綜合征(sSS)則是基于自身免疫性疾病而發(fā)病的，最常見的是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。當(dāng)pSS患者妊娠時，如存在抗SSA(Ro)和(或)抗SSB(La)抗體則是發(fā)生胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯 、新生兒狼瘡綜合征及新生兒血色病的致病因素。

2.1.1新生兒先天性異常 新生兒狼瘡綜合征是由抗SSA和(或)抗SSB經(jīng)胎盤途徑引起的一種被動轉(zhuǎn)移性自身免疫性疾病。常見的表現(xiàn)為皮膚、血液、肝臟或心臟損害，其中對于心臟的損害最為嚴(yán)重且不可逆，往往預(yù)后比較差，病死率最高。有研究表明，人胎心灌注抗Ro可引起一過性心臟阻滯，因為抗Ro可與T型和L型鈣通道發(fā)生交叉反應(yīng)[3-4]，這可能是抗體介導(dǎo)的房室結(jié)損傷的原因。患有自身免疫性疾病的婦女，尤其是系統(tǒng)性紅斑狼瘡和干燥綜合征的母親所生的嬰兒中，約有1%～2%會發(fā)生新生兒狼瘡綜合征。在很多檢測到抗SSA和(或)抗SSB抗體的新生兒中，他們的母親在懷孕及分娩時并未檢測出患有自身免疫性疾病， 但是這些母親中有一半會在以后發(fā)病[5]。Priori等[6]也證明了即使pSS患者能夠成功妊娠，心臟傳導(dǎo)阻滯這種并發(fā)癥的出現(xiàn)也可能會引起pSS 母親子代死亡的唯一原因。因此，對于新生兒心臟損害的高風(fēng)險高死亡率使我們應(yīng)重視它的發(fā)病機制及治療，但是目前對于這兩項的研究有限且有一定爭議，未來對于這些難題的探索仍舊是我們需要研究的方向。

2.1.2孕期影響 與患有pSS的普通人群相比，患有經(jīng)前綜合征的pSS孕婦的胎兒和妊娠結(jié)局很難評估，因為包括年齡和體重指數(shù)(BMI)在內(nèi)的混雜因素。pSS主要累及中老年婦女，處理這些混雜是必要的。Ballester等[7]處理混雜后研究發(fā)現(xiàn)pSS增加了自然流產(chǎn)的風(fēng)險。經(jīng)前綜合征患者與普通患者相比，早產(chǎn)與流產(chǎn)率均高，新生兒出生體重百分位數(shù)較低?；加衟SS的患者的妊娠期比沒有pSS的患者更短，早產(chǎn)更多，新生兒出生體重百分位數(shù)也更低。此外，李麗等[8]的研究也表明了干燥綜合征妊娠患者早產(chǎn)發(fā)生率及低比重胎兒的比例明顯高于健康對照組?？筍SA抗體與自然流產(chǎn)有關(guān)，只是研究的樣本量不多，建議增大樣本量后繼續(xù)對這一研究深入探索。

Chen等[9]的一項基于人群的隊列研究也有一些新的成果，他們發(fā)現(xiàn)患有干燥綜合征等自身免疫性疾病的孕婦妊娠期高血壓、產(chǎn)前出血和嚴(yán)重合并癥(如：呼吸衰竭、腦血管出血、休克和心臟驟停)的發(fā)生率明顯更高[10]。因此，干燥綜合征增加了孕婦早產(chǎn)、流產(chǎn)的風(fēng)險，同時患者發(fā)生剖腹產(chǎn)、死產(chǎn)、引產(chǎn)和新生兒死亡的可能性也更大。

2.1.3其他不良妊娠結(jié)局 除了以上研究外，我國近期的一些特殊臨床案例的分析使得我們對干燥綜合征對于妊娠產(chǎn)婦及胎兒的危害有了進一步的認識。pSS合并妊娠患者孕期出現(xiàn)嚴(yán)重肝功能損害[11]，多種護肝藥合用效果欠佳，后通過原發(fā)病治療效果顯著。肝臟是人體最大的淋巴器官，參與對病原體免疫反應(yīng)及維持對自身抗原免疫耐受，在風(fēng)濕免疫病中常受累及。pSS合并妊娠明顯增加了婦女的并發(fā)癥。在一例妊娠合并干燥綜合征中發(fā)現(xiàn)該患者同時合并有視神經(jīng)脊髓炎譜系病[12]。該病常與自身免疫性疾病共存，同時也多見于生育期女性，對孕婦和胎兒產(chǎn)生不利影響，在用藥方面需更加謹(jǐn)慎。此外，超聲發(fā)現(xiàn)胎兒心房壁及瓣環(huán)回聲增強與母親抗干燥綜合征抗體陽性有關(guān)[13],應(yīng)及時對母親進行自身免疫抗體檢查,以避免不良妊娠結(jié)局。

綜上所述，干燥綜合征患者更容易出現(xiàn)自然流產(chǎn)、早產(chǎn)、出生小于胎齡兒等不良的妊娠結(jié)局。若存在抗SSA和(或)抗SSB抗體則更易發(fā)生胎兒先天性心臟傳導(dǎo)阻滯(CHB) 、新生兒狼瘡綜合征等疾病， 對孕產(chǎn)婦及胎兒的健康造成嚴(yán)重的威脅。一些新的臨床案例也說明了干燥綜合征合并妊娠所帶來的并發(fā)癥種類繁多，需要我們更仔細的辨別和更嚴(yán)謹(jǐn)?shù)挠盟帯?/p>

2.2 妊娠對干燥綜合征的影響

妊娠對干燥綜合征的影響至今尚未定論。以前不少研究表明哺乳動物懷孕給免疫系統(tǒng)帶來了獨特的挑戰(zhàn)，高度進化的免疫系統(tǒng)要檢測和消除入侵的病原體。許多研究集中于確定胎兒逃避母體免疫檢測和消除的機制。這些研究包括胎兒和母親在胎盤和子宮內(nèi)膜滋養(yǎng)界面的免疫相互作用等?，F(xiàn)在，對妊娠影響母體的免疫功能方面也已經(jīng)取得了相當(dāng)大的進展。越來越多的證據(jù)表明，胎兒不僅可以躲避， 還會在子宮和周圍組織中引發(fā)局部免疫反應(yīng)[14]。

以往的人類研究中有明確的證據(jù)表明懷孕會使系統(tǒng)進行免疫調(diào)節(jié)，但近期的研究結(jié)果更具體的顯示了懷孕和母體免疫功能之間存在非常復(fù)雜的關(guān)系，免疫功能可能受到抑制、激活和調(diào)節(jié)[15]。一般說來，懷孕被認為有利于抗炎、輔助性T細胞2型(Th2)反應(yīng)，而不是促炎反應(yīng)以及Th1/Th17反應(yīng)[16]。例如，一些Th1介導(dǎo)的自身免疫性疾病在妊娠和哺乳期的嚴(yán)重程度顯著降低，而一些Th2介導(dǎo)的疾病卻有惡化傾向。妊娠期和哺乳期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和多發(fā)性硬化癥的嚴(yán)重程度降低，而狼瘡和I型糖尿病的嚴(yán)重性增加[16-17]。然而也有約0.1%的干燥綜合征妊娠中會產(chǎn)生抗紅細胞抗體，會出現(xiàn)IL-4等多種細胞因子的集聚，導(dǎo)致溶血性貧血、淋巴組織細胞增生癥等與非妊娠期相比更容易發(fā)生[18]。雖然有人認為人類懷孕期間單核細胞IL-12的產(chǎn)生上調(diào)，并提示在人類懷孕期間存在天然免疫系統(tǒng)成分的激活[19]，但是還是有一部分人認為懷孕對自身免疫性疾病的一些有益影響是短暫的，分娩后癥狀反而會惡化[20]。雖然到目前為止，人們已經(jīng)很好地接受了懷孕伴隨著大量的荷爾蒙、免疫學(xué)和微生物變化，但對于這些變化之間確切的相互作用和過程仍然難以捉摸。有些限制性的條件使我們不能充分研究。首先，我們關(guān)于這些免疫的大部分知識要么來自小鼠實驗，要么來自病理性的懷孕。小鼠胎盤與人類胎盤有很大的不同。此外，我們從人類胎盤收集到的大部分資料都來自對不同疾病病理情況的研究，因為通常無法獲得不同孕期的健康胎盤組織。其次，雖然與不良妊娠結(jié)局相關(guān)的局部改變在一定程度上與外周免疫學(xué)變化相關(guān)，但研究懷孕期間發(fā)生的免疫學(xué)的變化并不都是一致的。不同研究之間的技術(shù)差異使得研究參數(shù)的變化存在爭議。最后，妊娠期間免疫學(xué)改變的原因和后果很難區(qū)分開，它們之間復(fù)雜的相互作用加大了研究的難度。因此，妊娠在多大程度上能改善惡化的免疫性疾病仍存在爭議，可能取決于懷孕期間的患病時間和疾病的發(fā)展程度。

3 小結(jié)與展望

患有干燥綜合征的婦女，無論其癥狀如何，在懷孕期間都可能會產(chǎn)生更多的并發(fā)癥。這些患者的胎兒患先天性心臟病傳導(dǎo)阻滯的發(fā)生率很高且結(jié)局相對較差。近年來，對于已經(jīng)妊娠的干燥綜合征患者，為了更好的檢測胎兒是否患有CHB，建議使用連續(xù)胎兒多普勒超聲心動圖和胎兒心磁圖使房室傳導(dǎo)時間的測量更早更精確，以實現(xiàn)對這些高危妊娠的最佳監(jiān)測。此外，為了降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生率，患有這種自身免疫性疾病的婦女建議接受孕前咨詢，醫(yī)生可以及時告知所有相關(guān)的風(fēng)險(包括早產(chǎn)率、流產(chǎn)率高等) 以及在懷孕前控制疾病的必要性；也應(yīng)該向她們保證，如果受孕處于穩(wěn)定的緩解狀態(tài)，致畸藥物已經(jīng)適當(dāng)停用并且服用一些孕期可以使用的“安全”藥物以防止疾病爆發(fā)，那么就可能會有良好的妊娠結(jié)局[21]。妊娠期間母嬰并發(fā)癥的風(fēng)險評估同樣是必要的。除了為一般健康人群確定的懷孕風(fēng)險因素外，還應(yīng)仔細評估與特定免疫性疾病相關(guān)的風(fēng)險。根據(jù)臨床、實驗室和一般檢查，個體風(fēng)險可以分層分析并且進行個體化管理。同樣的，藥物治療的變化和監(jiān)測的頻率也應(yīng)該根據(jù)不同的人群進行調(diào)整， 以確保對胎兒和母親都進行最佳的懷孕管理。此外，產(chǎn)褥期也是孕產(chǎn)婦疾病暴發(fā)的關(guān)鍵期，應(yīng)根據(jù)母親的母乳喂養(yǎng)意愿進行監(jiān)測和管理。目前對于妊娠期干燥綜合征的安全用藥也已經(jīng)有了大量研究數(shù)據(jù)的支持，我們可以根據(jù)國際化的最新規(guī)范進行合理化的用藥安排[22]。

目前，干燥綜合征對妊娠結(jié)局的不良影響也有了很多研究作為支撐，這些研究對于相關(guān)的診斷和治療規(guī)范都有了明確的要求。但妊娠對于干燥綜合征的影響研究非常少，大多只是對于整個自身免疫性疾病的廣泛論述，干燥綜合征與妊娠結(jié)局之間的相互作用機制也仍有許多不清楚的地方，需要我們更加深入地研究和探討。對患有干燥綜合征的高危孕產(chǎn)婦可通過邀請產(chǎn)科醫(yī)師、風(fēng)濕病學(xué)專家和兒科醫(yī)師進行多學(xué)科會診的方法進行共同管理，并且根據(jù)不同孕產(chǎn)婦的情況進行個性化的用藥指導(dǎo)。