李鵬程，余 挺 綜述，范德慶，△審校

1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州遵義 563000；2.重慶市涪陵中心醫(yī)院肝膽外科,重慶 408000

肝細(xì)胞癌(HCC)是一種發(fā)病率和死亡率均高的惡性腫瘤[1]。目前，早中期HCC治療的主要方式為手術(shù)切除，但切除術(shù)后5年復(fù)發(fā)率超過70%[2]，預(yù)后較差。近年來，相關(guān)研究表明微血管侵犯(MVI)是HCC術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]，且與HCC術(shù)后總體生存率(OS)較差密切相關(guān)[4-8]。MVI可作為“種子”，在肝實(shí)質(zhì)內(nèi)引起微轉(zhuǎn)移。我國(guó)2015年版的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》[9]對(duì)MVI進(jìn)行了定義，主要指肉眼不可見，而在顯微鏡下內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)，多見于癌旁肝組織內(nèi)的門靜脈小分支(含腫瘤包膜內(nèi)血管)，也可見于肝靜脈內(nèi)。近年來，已有不少團(tuán)隊(duì)對(duì)HCC術(shù)后MVI陽性患者的治療進(jìn)行一系列研究，本文就HCC術(shù)后MVI陽性的治療進(jìn)展作一綜述。

1 介入治療

目前治療HCC術(shù)后MVI陽性患者的主要方法為術(shù)后輔助性經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)，術(shù)后早期(1年內(nèi))行TACE治療可提高M(jìn)VI陽性患者無瘤生存率[10]。已有研究表明，術(shù)后第一次行TACE治療的時(shí)間常在術(shù)后3～4周，此時(shí)患者已從手術(shù)創(chuàng)傷中恢復(fù)，而殘留癌灶微小以動(dòng)脈供血為主，癌細(xì)胞仍處于快速增殖期，對(duì)缺血和細(xì)胞毒性藥物均敏感，碘油可阻斷其血供，化療藥物可殺傷癌細(xì)胞[10-11]。而后可根據(jù)患者體格、血液和影像學(xué)檢查，決定是否行后續(xù)TACE治療。MVI的發(fā)生概率與腫瘤直徑有關(guān)，它隨著腫瘤直徑的增大而增加[11-12]，在現(xiàn)有的研究結(jié)果中，普遍認(rèn)為腫瘤直徑>5 cm且合并MVI的患者術(shù)后早期行TACE治療，其OS、無病生存期(DFS)或無進(jìn)展生存期(RFS)較單純手術(shù)患者有顯著提高[13-16]。

在WANG等[14]的研究中，對(duì)于超過米蘭標(biāo)準(zhǔn)且合并MVI的患者，術(shù)后行TACE治療，其OS及DFS均明顯高于未行TACE治療的患者，未行TACE治療的患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)發(fā)概率遠(yuǎn)高于行TACE治療的患者，而對(duì)于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的MVI患者，TACE組和非TACE組有著相似的OS和DFS，TACE療效有限。這一結(jié)論與WANG等[15]的結(jié)論[TACE可能只對(duì)中度(腫瘤直徑>5 cm)或高度(單個(gè)腫瘤伴MVI)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者有益]及YE等[16]的結(jié)論[對(duì)于術(shù)后沒有發(fā)現(xiàn)MVI的患者，不建議使用TACE治療]類似。YE等[16]還發(fā)現(xiàn)MVI的發(fā)生不僅與腫瘤大小(腫瘤直徑>5 cm)相關(guān)，還與較高的血清甲胎蛋白水平(>400 ng/mL)及腫瘤包膜不全相關(guān)。血清甲胎蛋白水平>400 ng/mL、腫瘤直徑>5 cm、腫瘤包膜不全及MVI也是影響HCC術(shù)后OS及RFS的危險(xiǎn)因素。

TACE治療經(jīng)過多年的發(fā)展及完善，其術(shù)后不良反應(yīng)輕微。在已有的研究中，常見的不良反應(yīng)有嘔吐、上腹部疼痛、中性粒細(xì)胞減少及肝功能損害[13-15]，未發(fā)現(xiàn)極端不良反應(yīng)。

筆者注意到，在現(xiàn)有的研究中存在幾個(gè)局限，目前的研究多為回顧性、單中心研究，且不同醫(yī)療中心使用TACE的藥物劑量不同及隨訪時(shí)間較短(<4年)，因此，現(xiàn)有研究可能存在選擇偏倚及長(zhǎng)期結(jié)果仍有爭(zhēng)議的問題，期待更多大型、多中心及前瞻性的研究進(jìn)一步證明術(shù)后輔助TACE治療對(duì)MVI陽性患者的療效。

2 放 療

放療主要是利用放療設(shè)備產(chǎn)生的射線(光子或粒子)經(jīng)體外聚焦到腫瘤，破壞腫瘤細(xì)胞的DNA，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，從而達(dá)到控制腫瘤的目的。主要有三維適形放療、螺旋斷層放療、調(diào)強(qiáng)放療、立體定向放療等。隨著影像技術(shù)的發(fā)展和放療技術(shù)的不斷進(jìn)步，運(yùn)用三維適形放療、調(diào)強(qiáng)放療、圖像引導(dǎo)放療或立體放療，使定位相對(duì)精準(zhǔn)，可直接作用于腫瘤，促使腫瘤細(xì)胞壞死、凋亡，同時(shí)減少周圍肝臟組織損傷，提高了放療療效，對(duì)于門靜脈癌栓(PVTT)、MVI患者療效顯著[17-18]。精準(zhǔn)放療在HCC治療中也由以前的姑息性治療正轉(zhuǎn)變?yōu)楦我浦策^渡治療和根治性治療[19-20]。

WANG等[21]評(píng)估了HCC術(shù)后MVI陽性患者術(shù)后保守治療、TACE治療及放療的療效，放療組患者RFS及OS明顯改善(保守治療組中位RFS 9.21個(gè)月，OS 25.37個(gè)月；TACE組中位RFS 7.41個(gè)月，OS 28.85個(gè)月；放療組中位RFS 25.47個(gè)月，OS 72.54個(gè)月)，且TACE治療與保守治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。該結(jié)果與介入治療效果不同，可能提示術(shù)后TACE治療不能有效清除肝內(nèi)殘留的微轉(zhuǎn)移灶，或許與MVI在TACE過程中碘油染色不清及MVI患者更有可能出現(xiàn)無法檢測(cè)到的微轉(zhuǎn)移灶有關(guān)。其次，TACE治療不僅擴(kuò)展到與腫瘤相關(guān)的所有肝段，其不良反應(yīng)會(huì)嚴(yán)重?fù)p害肝功能，而且機(jī)體遭受化療打擊后免疫功能下降，可能增加復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。然而，適形放療或調(diào)強(qiáng)放療將放療精確的集中在腫瘤區(qū)，選擇性避開正常肝組織，可減少放療時(shí)的不良反應(yīng)[22-23]。

目前，HCC術(shù)后MVI陽性的患者行放療的研究較少，放療效果及安全性仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)加以驗(yàn)證。相關(guān)研究表明，對(duì)于中晚期HCC或不可切除的HCC患者，特別是對(duì)于合并PVTT的患者，放療聯(lián)合TACE治療較單獨(dú)使用TACE治療更為高效、安全，二者具有明顯的協(xié)同作用[24]。因此，放療聯(lián)合TACE治療可能是未來HCC術(shù)后MVI陽性患者的主要治療方向。

3 靶向治療

分子靶向治療是治療晚期HCC的一種主流療法。索拉非尼是一種多重激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤血管生成的雙重作用。既往研究主要集中在索拉非尼對(duì)于無法手術(shù)或已遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的中晚期HCC的治療，并證實(shí)了索拉非尼的有效性；而對(duì)于HCC術(shù)后MVI陽性患者行索拉非尼治療的有效性僅有少量文章報(bào)道。付元等[25]對(duì)40例HCC術(shù)后復(fù)發(fā)患者進(jìn)行TACE聯(lián)合射頻消融(RFA)及索拉非尼治療，研究發(fā)現(xiàn)TACE聯(lián)合RFA及索拉非尼較單純TACE聯(lián)合RFA治療能提升HCC術(shù)后復(fù)發(fā)患者的中位生存時(shí)間及RFS。WANG等[26]的一項(xiàng)開放式研究對(duì)索拉非尼組的14例HCC患者在肝切除術(shù)后30 d內(nèi)應(yīng)用索拉非尼400 mg/d治療，對(duì)照組的17例HCC患者僅單純接受肝切除術(shù)，結(jié)果顯示術(shù)后輔助性予以索拉非尼治療后RFS延長(zhǎng)8個(gè)月。而在該研究中，所有患者都存在早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[衛(wèi)星結(jié)節(jié)和(或)MVI]，這可能說明了索拉非尼對(duì)HCC術(shù)后MVI陽性患者有一定治療作用。

目前靶向藥物治療HCC切除術(shù)后MVI陽性患者在預(yù)防術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等方面的研究較少，因此對(duì)于索拉非尼在術(shù)后預(yù)防復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的有效性仍需進(jìn)一步探索。相關(guān)研究表明，侖伐替尼比索拉非尼延長(zhǎng)了中晚期HCC患者的RFS[27]。但對(duì)于HCC術(shù)后MVI陽性患者，侖伐替尼是否能夠影響術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移還有待進(jìn)一步證實(shí)。

4 抗病毒治療

在我國(guó)的HCC患者中，絕大多數(shù)為乙型肝炎病毒(HBV)感染導(dǎo)致。在這些HBV相關(guān)的HCC患者中，其血管侵犯發(fā)生率(包括MVI和PVTT)明顯高于無HBV感染的患者。WEI等[28]在對(duì)合并乙型肝炎表面抗原陽性的HCC患者的多變量分析中表明，乙型肝炎e抗原陽性和檢測(cè)到的血清HBV DNA載量(>50 IU/mL)是血管侵犯的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。在LI等[29]的研究中，他們認(rèn)為抗病毒治療是降低MVI發(fā)生的獨(dú)立保護(hù)因子，與非抗病毒治療組比較，術(shù)前行抗病毒治療組的患者其術(shù)后復(fù)發(fā)率較非抗病毒治療組減低。這可能的原因是抗病毒治療降低了血管侵犯的風(fēng)險(xiǎn)，從而減小了肝內(nèi)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，HBV的復(fù)制與較高的血管侵犯率有關(guān)，這可能解釋了抗病毒治療的抗腫瘤作用，術(shù)前抗病毒治療不僅能夠降低或減緩MVI的形成，同時(shí)能夠降低HCC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，也能夠降低HBV相關(guān)的HCC術(shù)后MVI陽性患者復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

5 其 他

SIEGEL等[30]在138例接受HCC手術(shù)患者的病理標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量指數(shù)增加與MVI相關(guān)，肥胖患者體內(nèi)瘦素水平明顯升高，而瘦素與血管生成相關(guān)。這或許提示了對(duì)HCC術(shù)后MVI陽性患者進(jìn)行體質(zhì)量控制可能對(duì)治療起一定的輔助作用。

6 小 結(jié)

在目前已有的對(duì)HCC術(shù)后MVI陽性患者的治療研究中，術(shù)后輔助TACE治療是目前研究的主流，其他治療包括放療、靶向治療、抗病毒治療等。術(shù)后輔助TACE治療MVI，現(xiàn)有的研究已較為完善。對(duì)于腫瘤直徑>5 cm，腫瘤切除后發(fā)現(xiàn)MVI陽性的患者，在切除術(shù)后輔助TACE治療能明顯改善DFS/RFS及OS；對(duì)于HBV相關(guān)的HCC患者，術(shù)前應(yīng)積極進(jìn)行抗病毒治療，減少M(fèi)VI的發(fā)生率，術(shù)后結(jié)合TACE及抗病毒治療能夠有效降低HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。目前對(duì)于靶向治療在HCC術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的研究尚少，但隨著侖伐替尼的廣泛使用及新型分子靶向藥物的上市，以及MVI形成機(jī)制的逐漸清晰，分子靶向藥物對(duì)HCC術(shù)后MVI陽性患者的治療或許具有更加廣闊的前景。

術(shù)后輔助放療與術(shù)后輔助TACE治療哪個(gè)更有優(yōu)勢(shì)，仍需要更多的研究證實(shí)，目前已有團(tuán)隊(duì)在開展相應(yīng)研究。相信隨著放療技術(shù)的發(fā)展，放療能夠在減少不良反應(yīng)的同時(shí)提高患者的OS及降低復(fù)發(fā)率，術(shù)后輔助放療或許會(huì)成為治療HCC術(shù)后MVI陽性患者的主要治療手段。