劉仁同

(濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液科，山東 濱州 256600)

多發(fā)性骨髓瘤(MM)發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，僅次于淋巴瘤，發(fā)病人數(shù)已占造血系統(tǒng)疾病患者10%以上〔1,2〕。隨著世界性醫(yī)學(xué)發(fā)展，免疫調(diào)節(jié)劑沙利度胺、蛋白酶體抑制劑硼替佐米等藥物的出現(xiàn)，MM患者的治療療效獲得一定提升，目前臨床多采用地塞米松聯(lián)合沙利度胺或硼替佐米為老年MM患者主要治療方案。但對(duì)老年MM患者，目前尚無(wú)有效根治方案，因此，選擇最優(yōu)治療方式具有重要意義〔3〕。有研究報(bào)道指出〔4～6〕，基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF)-1、趨化因子受體(CXCR)4及微血管密度(MVD)在MM患者中呈現(xiàn)高表達(dá)，且其與患者病情發(fā)展具有密切聯(lián)系。而患者M(jìn)VD則是預(yù)測(cè)患者預(yù)后的重要指標(biāo)之一。同時(shí)，受患者疾病及化療毒副作用等因素影響，老年MM患者常伴有免疫功能降低，腎功能受損等癥狀〔7〕。但就臨床常用方案對(duì)以上指標(biāo)的影響比較，目前相關(guān)研究報(bào)道較為鮮見。本研究旨在探討硼替佐米聯(lián)合地塞米松對(duì)老年MM患者SDF-1、CXCR4表達(dá)及MVD的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料 濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院2016年1月至2018年1月收治的老年MM患者90例，納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷符合中國(guó)多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)〔8〕；②卡氏評(píng)分>70分；③預(yù)計(jì)生存期1個(gè)月以上；④患者及其家屬自愿同意參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重肝腎功能、凝血功能障礙者；②合并嚴(yán)重免疫系統(tǒng)疾病或感染者；③對(duì)本次研究所用藥物過敏或不耐受者；④合并糖尿病、腎功能損傷、腎炎等腎功能相關(guān)疾病或腎功能不全者。無(wú)患者排除。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。所有患者根據(jù)入組時(shí)間編號(hào)，隨機(jī)分為對(duì)照組及研究組各45例，其中，對(duì)照組男29例，女16例，年齡47～74歲，中位年齡(61.33±5.42)歲，Duric-Salmon(DS)分期Ⅱ期27例，Ⅲ期18例。研究組男31例，女14例，年齡45～77歲，中位年齡(62.08±5.46)歲,DS分期Ⅱ期25例，Ⅲ期20例。兩組年齡、性別差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 患者入組后均給予利尿等常規(guī)治療，對(duì)照組采用沙利度胺聯(lián)合地塞米松治療方案：20 mg地塞米磷酸鈉注射液(上海北杰集團(tuán)關(guān)東藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H22022648，1 ml:5 mg×10支)使用5%葡萄糖溶液稀釋后靜脈注射，于治療第1天開始用藥，4 d為1個(gè)療程，然后休息4 d再次用藥，連用3個(gè)療程，期間加沙利度胺片(常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026128，50 mg×20片/盒) ，初始劑量60 mg/d，每2 w增加劑量50 mg/d，最大劑量20 mg/d，睡前口服,4 w為1個(gè)療程。研究組給予硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療方案，地塞米松用藥同對(duì)照組，此外，加用注射用硼替佐米(西安楊森制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20160071，3.5 mg/瓶)1.3 mg/m2，分別于治療第4天、8天、11天靜脈注射后停藥，21 d為1個(gè)療程，兩組均連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo) ①兩組治療前后細(xì)胞免疫功能。②兩組治療前后腎功能。③兩組治療前后血管新生因子水平。④兩組治療前后SDF-1、CXCR4、MVD水平。

1.4判斷標(biāo)準(zhǔn) ①細(xì)胞免疫功能：取患者外周靜脈血4 ml，靜置后3 000 r/min離心5 min，取上清液，低溫保存待檢，使用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。②腎功能：使用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血清肌酐(Scr)及血尿素氮(BUN)水平。③血管新生因子：血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(BFGF)、肝癌衍生生長(zhǎng)因子(HDGF)，取患者外周靜脈血，低速離心后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒由上海酶聯(lián)生物科技有限公司提供。④SDF-1、CXCR4、MVD水平：取患者病灶組織，使用免疫組化法檢測(cè)其SDF-1、CXCR4水平，根據(jù)患者染色強(qiáng)度及陽(yáng)性細(xì)胞百分比分別進(jìn)行0～3分4級(jí)評(píng)分，總分為兩者之和，使用vWF抗原標(biāo)志物檢測(cè)患者M(jìn)VD，檢測(cè)步驟同文獻(xiàn)〔9〕。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后細(xì)胞免疫功能的比較 兩組治療前CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組均有改善，且研究組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組治療前后細(xì)胞免疫功能比較

與治療前比較：1)P<0.05，下表同

2.2兩組治療前后腎功能的比較 治療前兩組Scr、BUN水平差異不顯著(P>0.05)，治療后，兩組SCr、BUN均明顯降低(P<0.05)，且研究組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組治療前后VEGF、BFGF、HDGF水平比較 治療前，兩組VEGF、BFGF、HDGF水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療后，兩組VEGF、BFGF、HDGF水平均明顯降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組治療前后腎功能比較

表3 兩組治療前后VEGF、BFGF、HDGF水平比較

2.4兩組治療前后SDF-1、CXCR4、MVD水平比較 治療前，兩組SDF-1、CXCR4、MVD水平差異不顯著(P>0.05)，治療后，兩組SDF-1、CXCR4、MVD水平明顯降低，且研究組顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組治療前后SDF-1、CXCR4、MVD水平比較

3 討 論

作為一種目前尚無(wú)法治愈的疾病，對(duì)于老年MM患者而言，調(diào)節(jié)患者生存期內(nèi)生理狀態(tài)，延長(zhǎng)其生存期是目前臨床醫(yī)護(hù)人員的重要工作。研究指出〔10〕，在惡性腫瘤患者疾病發(fā)展中，患者免疫功能占據(jù)重要地位，腫瘤發(fā)生后，癌細(xì)胞嚴(yán)重影響患者免疫功能。同時(shí)，化療藥物的毒性反應(yīng)損害患者正常生理功能，會(huì)引起一系列嚴(yán)重應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步破壞患者免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致患者免疫力顯著降低，形成惡性循環(huán)。對(duì)老年患者而言，由于其機(jī)體功能衰退，多數(shù)老年人本身即伴有免疫力低下，腫瘤及化療藥物毒性對(duì)其影響更為嚴(yán)重，由此，在治療過程中，選取對(duì)其免疫功能影響更低的治療方案具有重要意義，本研究結(jié)果提示硼替佐米聯(lián)合潑尼松治療方案對(duì)患者免疫功能的改善效果更為顯著。

老年患者還多伴有腎功能減退甚至合并糖尿病等腎臟疾病，其腎功能本就較為低下，而MM作為一種以對(duì)患者腎功能影響嚴(yán)重且多以腎功能不全為并發(fā)癥的惡性腫瘤〔11,12〕，更是對(duì)藥物的藥動(dòng)力學(xué)及腎功能調(diào)節(jié)能力具有更高要求。就兩組患者腎功能比較發(fā)現(xiàn)，硼替佐米治療方案治療后患者腎功能更優(yōu)，筆者分析其可能與，硼替佐米藥動(dòng)力學(xué)則不受藥動(dòng)力學(xué)影響有關(guān)，此外，硼替佐米還可抑制MM患者腎病纖維化進(jìn)程及炎癥反應(yīng)〔13〕，其也可能是改善患者腎功能的因素之一。

此外，血管新生是腫瘤發(fā)展的重要因素，當(dāng)腫瘤瘤體直徑增大，組織內(nèi)擴(kuò)散無(wú)法提供足量養(yǎng)分時(shí)，腫瘤可通過新生血管進(jìn)行轉(zhuǎn)移，加重患者病情，搶奪患者機(jī)體營(yíng)養(yǎng)。新生血管促進(jìn)及抑制因子失衡是腫瘤患者新生的根本原因。VEGF是促進(jìn)患者血管新生的重要介導(dǎo)因子，能加快血管新生作用，使患者血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖加快，促進(jìn)淋巴管新生。在此作用下，患者癌細(xì)胞隨新生血管及淋巴管侵襲，轉(zhuǎn)移，進(jìn)而引起其病情惡化或復(fù)發(fā)。BFGF則可促進(jìn)細(xì)胞纖維成長(zhǎng)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。其可與VEGF互相促進(jìn)，增強(qiáng)血管新生能力〔14〕。HDGF是由人肝癌細(xì)胞系上清液中分離得到的一種生長(zhǎng)因子，有學(xué)者認(rèn)為，其對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移具有關(guān)鍵性作用〔15〕。SDF-1及CXCR4則可通過激活患者漿細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞強(qiáng)襲，同時(shí)上調(diào)患者血管新生因子表達(dá)，進(jìn)而加快患者腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移，加快疾病進(jìn)展，本研究結(jié)果提示經(jīng)硼替佐米治療方案對(duì)患者血管新生能力的抑制更為明顯。分析其可能與硼替佐米作用機(jī)制有關(guān)，硼替佐米與常規(guī)化療藥物具有明顯區(qū)別，其作為一種蛋白酶體抑制劑，其作用機(jī)制包括：①結(jié)合泛素蛋白酶體系統(tǒng)位點(diǎn)，進(jìn)而降低其活性；②抑制細(xì)胞凋亡蛋白及細(xì)胞周期調(diào)控蛋白降解，調(diào)節(jié)患者正常細(xì)胞周期；③降低患者癌細(xì)胞DNA修復(fù)能力，降低其耐藥性；④促進(jìn)集體p53基因表達(dá)，降低核因子(NF)-κB活性，加快患者腫瘤細(xì)胞凋亡；⑤減少患者白細(xì)胞介素(IL)-6等合成及分泌，調(diào)節(jié)患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境，抑制腫瘤生長(zhǎng)〔16〕。通過硼替佐米作用，下調(diào)患者SDF-1、CXCR4表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)其腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制患者新生血管生成，僅為降低患者M(jìn)VD，對(duì)患者腫瘤轉(zhuǎn)移的抑制具有一定效果。