郝慧娟 張旻 張國清 朱慧 包婺平

1 病例資料

患者男性，73歲。因“咳嗽、咳痰5月、確診肺癌1月”于2018年8月9日入院。2018年3月起患者出現(xiàn)反復(fù)咳嗽，干咳為主，伴少量黃痰，無明顯時相性特點(diǎn)，無胸痛咯血，無呼吸困難，予抗生素（具體不詳）治療未見明顯改善。2018年7月24日起出現(xiàn)發(fā)熱，體溫39.5 °C，外院胸部計算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）提示右上肺腫瘤（長徑84.8 mm）伴阻塞性肺炎，縱隔肺門淋巴結(jié)增大（圖1A）。8月2日-3日行肺穿刺及氣管鏡，活檢結(jié)果提示：異型細(xì)胞，傾向鱗癌；血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）（-）、ROS1（C-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase）（-）、間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase, ALK）（-）。頭部磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）（增強(qiáng)）及骨正電子發(fā)射型計算機(jī)斷層顯像（positron emission computed tomography, PET）-CT排除腦轉(zhuǎn)移和骨轉(zhuǎn)移。為求進(jìn)一步診治收入上海市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科治療。患者既往痛風(fēng)史6年；曾有吸煙史5年，戒煙14年。否認(rèn)藥物及食物過敏史。入院查體：右上肺呼吸音減低，未聞及明顯干濕啰音；雙下肢明顯色素沉著（圖2）。初步診斷為：（1）右肺鱗癌，T4N2M0，IIIb期，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor, EGFR）（-）、ROS1（-）、ALK（-），體力狀況（performance status, PS）評分2分；（2）肺部感染。

入院后完善心電圖、心超、腹部超聲、淺表淋巴結(jié)超聲、肝腎功能、凝血常規(guī)均未見明顯異常。血常規(guī)提示輕度缺鐵性貧血?？购丝贵w、抗中性粒細(xì)胞抗體、雙鏈DNA、類風(fēng)濕因子、抗鏈球菌溶血素“O”試驗(yàn)結(jié)果陰性。腫瘤指標(biāo)未見明顯異常。予以莫西沙星0.4 g qd靜脈滴注抗感染治療，同時先后行中心靜脈置管（peripherally inserted central catheter, PICC）、靜脈輸液港植入術(shù)，均插管困難，導(dǎo)致置管失敗。追問病史，有可疑血管性間歇性跛行伴游走性表淺靜脈炎病史一年余。補(bǔ)充查體發(fā)現(xiàn)雙下肢足背動脈搏動減弱。2018年8月14日B超提示：兩側(cè)下肢深靜脈血栓形成；兩側(cè)下肢動脈硬化伴斑塊形成、右側(cè)股淺動脈及腘動脈閉塞。右側(cè)腋動脈局部閉塞伴周圍側(cè)支循環(huán)形成可能。

結(jié)合病史，患者男性，存在血管性間歇性跛行伴游走性表淺靜脈炎病史，吸煙史，查體發(fā)現(xiàn)雙下肢足背動脈搏動減弱伴色素沉著。超聲提示中小動靜脈多發(fā)性閉塞及栓塞，進(jìn)一步診斷為：（1）右肺鱗癌（T4N2M0，IIIb期），PS評分2分；（2）肺部感染；（3）血栓閉塞性脈管炎。國內(nèi)外尚無肺癌合并TAO的報道，患者置管失敗，肺部病變較大，放療可能出現(xiàn)嚴(yán)重的局部損傷及放射性肺炎，且放療可能存在TAO加重的風(fēng)險，因此不能進(jìn)行同步放化療的標(biāo)準(zhǔn)治療，充分知情并告知大咯血及高血壓風(fēng)險較普通患者更高，患者及家屬同意并簽名后，予以安羅替尼12 mg qd（服2周，停1周）口服治療，考慮抗凝治療可能增加大咯血風(fēng)險，未抗凝。治療1周后，患者有血壓升高（140-155 mmHg/80-95 mmHg），予以奧美沙坦和硝苯地平控釋片治療后維持穩(wěn)定；用藥2周后，患者出現(xiàn)右下肢足跟部皮膚破潰出血，無疼痛，查體足背動脈搏動正常，無游走性表淺靜脈炎，無肢端壞死，同時間歇性跛行改善?？紤]出血可能與血管再通有關(guān)，故未停用安羅替尼，給與局部納米銀材料換藥覆蓋。2018年9月26日復(fù)查胸部CT提示右上肺腫瘤（長徑54 mm）伴空洞形成（圖1B）。2018年10月18日復(fù)查胸部CT提示右上肺腫瘤（長徑48 mm）伴空洞形成（圖1C）。足跟部皮膚破潰改善，且復(fù)查B超提示雙下肢動脈較前無明顯變化，雙下肢深靜脈血栓消失。2018年12月18日（圖1D）、2019年4月11日（圖1E）、7月1日（圖1F）及10月12日（圖1G）復(fù)查胸部CT提示癌性病灶及空洞維持穩(wěn)定。截至投稿，仍維持安羅替尼治療，并奧美沙坦和硝苯地平控釋片控制血壓。

2 討論

鹽酸安羅替尼是一種新型小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR）、血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor, PDGF）、成纖維生長因子受體、干細(xì)胞生長因子受體等激酶的活性，進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長的作用[1,2]。鹽酸安羅替尼治療晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）專家共識[3]指出，安羅替尼單藥適用于既往至少接受過2種系統(tǒng)化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，能顯著延長晚期NSCLC患者的總生存期（overall survival, OS）和無進(jìn)展生存期（progression-free survival, PFS）。

圖 1 歷次胸部CT掃描圖像。A：2018年7月25日，右上肺腫瘤（長徑84.8 mm）伴阻塞性肺炎，縱隔肺門淋巴結(jié)增大；B：2018年9月26日，右上肺腫瘤（長徑54 mm）伴空洞形成； C：2018年10月18日，右上肺腫瘤（長徑48 mm）；D：2018年12月18日，癌性病灶及空洞維持穩(wěn)定；E：2019年4月11日，癌性病灶維持穩(wěn)定空洞縮小；F：2019年7月1日，癌性病灶維持穩(wěn)定空洞進(jìn)一步縮小；G：2019年10月12日，癌性病灶及空洞維持穩(wěn)定。Fig 1 CT images of the chest. A: right upper lung tumor (major axis 84.8 mm) with obstructive pneumonia and mediastinal lymph node enlargement (Jul 25, 2018); B: right upper lung tumor (major axis 54 mm) with cavitation (Sep 26, 2018); C: right upper lung tumor (major axis 48 mm)(Oct 18, 2018); D: Cancer and cavity remained stable (Dec 18, 2018); E: cancer kept stable and cavity became smaller (Apr 11, 2019); F: Cancer kept stable and cavity shrinks further (Jul 1, 2019); G: cancer and cavity remained stable (Oct 12, 2019). CT: computed tomography.

圖 2 患者雙下肢色素沉著明顯Fig 2 pigmentation in both lower limbs

血栓閉塞性脈管炎是一種少見的非動脈粥樣硬化性慢性復(fù)發(fā)性節(jié)段性炎癥性疾病，主要累及四肢的中、小動脈和靜脈，下肢多見。TAO是由于不明原因的小動脈痙攣和血栓形成造成閉塞，致使局部缺血，半數(shù)伴有雷諾現(xiàn)象，多見于中低社會經(jīng)濟(jì)地位的青壯年吸煙男性。臨床表現(xiàn)為患肢缺血、疼痛、間歇性跛行、足背動脈搏動減弱或消失和游走性表淺靜脈炎，嚴(yán)重者有肢端潰瘍和壞死。血栓閉塞性脈管炎是血管外科難治性疾病之一，其治療雖然方法多種多樣，但目前為止仍未找到一種理想的治療方法[4]，而關(guān)鍵是無法闡明TAO的發(fā)病機(jī)制。

在成年人中，血管保持靜止，生理?xiàng)l件下很少形成新的分支。血管網(wǎng)絡(luò)是在胚胎發(fā)生早期由血管發(fā)生（vesculogenesis）和血管生成（angiogenesis）的過程聯(lián)合形成的。血管在發(fā)育、組織修復(fù)或疾病狀態(tài)下的生長過程中涉及內(nèi)皮細(xì)胞的萌發(fā)、遷移和增殖，受多種因素調(diào)控。血管形成是促血管形成因子和抑制因子協(xié)調(diào)作用的復(fù)雜過程，正常情況下二者處于平衡狀態(tài)，一旦此平衡打破就會激活血管系統(tǒng)，使血管生成過度或抑制血管系統(tǒng)使血管退化。

VEGF是一種能夠控制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、浸潤及生存的重要的血管生成因子，常在NSCLC內(nèi)過度表達(dá)，已成為一重要的治療靶點(diǎn)。VEGF包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和VEGF-E，以及胎盤源性生長因子（placental growth factor, PIGF），VEGF與位于內(nèi)皮細(xì)胞表面的VEGFR結(jié)合，進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)下游信號通路，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖分化成熟遷徙，生成新生血管。VEGFR包含3種亞型，分別為VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3三種亞型。

為了支持癌細(xì)胞的高增殖率，腫瘤需要快速生成新的血管網(wǎng)絡(luò)。然而，新生的腫瘤血管并不成熟，存在血管功能不全[5]。腫瘤血管功能不全影響腫瘤微環(huán)境，可導(dǎo)致缺氧、免疫細(xì)胞浸潤和活性降低、轉(zhuǎn)移性傳播風(fēng)險增加。腫瘤血管發(fā)育不正常，部分原因是腫瘤和基質(zhì)細(xì)胞分泌的生長因子水平異常，其中VEGF起著關(guān)鍵作用，其他生長因子包括血管生成素、PDGF、轉(zhuǎn)化生長因子等對腫瘤異形血管網(wǎng)的形成也具有重要影響[6]。抗血管生成治療可以糾正腫瘤血管的結(jié)構(gòu)和功能缺陷，這一過程被稱為血管正常化[7,8]。血管正?；母拍畋砻鳎熀头暖熉?lián)合VEGF信號抑制劑的療效可能是對血管的成熟效應(yīng)。

安羅替尼對VEGFR-2的抑制活性最強(qiáng)，主要結(jié)合在VEGFR-2和c-Kit激酶的ATP結(jié)合域，對于干細(xì)胞因子受體c-Kit也有強(qiáng)抑制活性，既能全面抑制腫瘤血管新生，也能通過c-Kit等激酶干預(yù)腫瘤細(xì)胞本身多個生物學(xué)過程的雙重功能。安羅替尼通過抑制VEGF通路，改善VEGF通路的失衡狀態(tài)，對腫瘤及TAO均能發(fā)揮治療作用。研究[9]表明阻斷PDGF也可以使異常的腫瘤血管退化，而正常的血管不受影響，從而改善腫瘤血管的密度，增加灌注，改變腫瘤微環(huán)境。

Matsui等[10]研究發(fā)現(xiàn)TAO患者血清中VEGF水平顯著高于對照組。隨后，Hewing等[11]研究表明，與吸煙及非吸煙健康人群相比，TAO患者外周血單個核細(xì)胞中CD34+VEGFR2+祖細(xì)胞比例明顯升高，且與對照組相比TAO患者的血清中VEGF水平往往更高。而且TAO患者中VEGFR-1較對照組顯著升高，可能與血管內(nèi)層中形成血管滋養(yǎng)管有關(guān)，血管滋養(yǎng)管的形成抑制血管舒張。因此，TAO患者可能存在VEGF通路紊亂，使其血管生成受抑，且血管功能障礙。通過糾正VEGF通路導(dǎo)致的血管紊亂，重建并恢復(fù)血管正?；?，可能是TAO治療的新靶點(diǎn)。

此例患者老年男性，隱匿起病，慢性病程，右肺鱗癌的臨床及病理診斷明確，血栓閉塞性脈管炎診斷明確。安羅替尼（12 mg qd po）治療，隨訪14個月，患者耐受良好，近一年維持穩(wěn)定。病例證實(shí)安羅替尼對于鱗癌有積極的治療作用，同時沒有加重血栓閉塞性脈管炎，甚至使其出現(xiàn)一定程度的改善，提示安羅替尼對于腫瘤性血管生成和閉塞性脈管炎中血管紊亂均有調(diào)節(jié)作用，其作用機(jī)制很可能是使血管生成正?；?，而不僅僅是阻斷血管生成。

綜上所述，此案例報道的意義在于，首先，鱗癌合并TAO的患者接受安羅替尼治療后應(yīng)答良好，并未出現(xiàn)不可控的大出血和血壓升高，為合并這一疾病的鱗癌患者的臨床治療提供了信心。其次，更值得關(guān)注的是，此案例為TAO患者存在促血管形成因子和抑制因子失衡提供證據(jù)。最后，安羅替尼目前主要作為抑制血管生成藥物用于臨床抗腫瘤治療，其抗血管生成作用使血管正常化的潛在作用機(jī)制，可能有助于TAO患者的VEGF通路異常及血管紊亂化生長的逆轉(zhuǎn)。具體的機(jī)制及作用療效有待進(jìn)一步基礎(chǔ)及臨床研究的驗(yàn)證。