黃偉明 齊康 陳志茂 李簡(jiǎn)

肺癌患者合并有冠心病是很常見(jiàn)的一種情況[1]。部分接受手術(shù)的患者既往植入冠脈支架，并長(zhǎng)期服用抗血小板藥物，圍手術(shù)期需要權(quán)衡停藥后的心血管不良事件與持續(xù)用藥的出血風(fēng)險(xiǎn)。研究提示停用抗血小板藥物會(huì)增加支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[2]，但是圍手術(shù)期持續(xù)抗血小板治療，會(huì)增加出血的風(fēng)險(xiǎn)[3]。冠脈支架植入后行非心臟手術(shù)的患者，圍手術(shù)期的抗血小板治療策略到目前仍無(wú)定論[4]。最近的指南建議是根據(jù)患者具體情況由心內(nèi)科、外科和麻醉科等多科會(huì)診制定個(gè)體策略[5]，沒(méi)有針對(duì)胸外科或肺腫瘤的專門(mén)建議。

回顧文獻(xiàn)胸部及肺腫瘤外科手術(shù)合并冠脈支架的研究很少，多為30例左右的小樣本研究，而且爭(zhēng)議同樣存在[6,7]。對(duì)于這部分特殊患者人群，本中心的臨床習(xí)慣是在圍手術(shù)期暫停口服抗血小板藥物。本研究為單中心回顧性研究，通過(guò)分析2013年1月-2019年9月在我中心帶有冠狀動(dòng)脈支架的肺癌手術(shù)患者的數(shù)據(jù)，明確這部分人群暫?？寡“逅幬锏膰中g(shù)期結(jié)局，為今后的臨床工作和研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析了北京大學(xué)第一醫(yī)院胸外科從2013年1月-2019年9月帶有冠狀動(dòng)脈支架的并接受手術(shù)的全部肺癌患者數(shù)據(jù)。本中心所有患者術(shù)前均停用抗血小板藥物至少5 d，研究的主要終點(diǎn)是院內(nèi)的心血管并發(fā)癥和死亡。主要不良心血管事件（major adverse cardiac events, MACE）的定義參照既往研究[8]提出的包括心源性死亡、心臟停搏、ST段抬高和ST段不抬高的心梗、支架內(nèi)血栓以及通過(guò)冠脈搭橋手術(shù)、支架及血管成形等冠脈再次血管化治療。其他的數(shù)據(jù)包括手術(shù)情況、抗血小板藥物的種類和暫停時(shí)間以及是否用低分子肝素藥物進(jìn)行橋接等也一并統(tǒng)計(jì)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS 23.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析。本研究描述性統(tǒng)計(jì)中，定量變量用Mean±SD或中位數(shù)表示，定性變量用頻數(shù)和百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共收集病例111例，其中男性89例，女性22例（表1）。平均年齡67.4歲（47歲-82歲），超過(guò)半數(shù)的患者合并有其他內(nèi)科疾病，最常見(jiàn)的是高血壓和糖尿病，有36例患者既往有心肌梗塞的病史。支架植入距肺切除手術(shù)的時(shí)間，沒(méi)有＜1個(gè)月的病例，3個(gè)月內(nèi)的有7例，89例（80.2%）在12個(gè)月以上。近半數(shù)患者留置多枚支架，平均2.0枚。

2.2 手術(shù)結(jié)果 采用手術(shù)入路中全胸腔鏡下切除76例，保留肌肉神經(jīng)的小切口34例，正中開(kāi)胸1例為左肺上溝瘤切除術(shù)。接受亞肺葉（包括楔形和肺段）切除的12例，肺葉切除79例，聯(lián)合肺葉切除10例，全肺切除3例以及支氣管袖式切除7例，大部分患者（n=96, 86.5%）完成縱隔淋巴結(jié)清掃（表2）。明顯粘連（大片狀、非僅條索樣）29例，其中同側(cè)2次開(kāi)胸手術(shù)的2例。術(shù)中出血中位數(shù)100 mL，手術(shù)中位時(shí)間227 min，術(shù)中需要輸血1例。

2.3 抗血小板治療狀況 70例患者采用口服單藥抗血小板治療，37例采用雙聯(lián)抗血小板治療（表3）。術(shù)前均停藥5 d以上，停藥時(shí)間在2周內(nèi)共87例，其中1周內(nèi)的61例。超過(guò)2周的有20例，是因?yàn)樾g(shù)前門(mén)診氣管鏡或穿刺活檢停藥后疊加手術(shù)計(jì)劃，患者未再重新服用藥物。另外4例長(zhǎng)時(shí)間停藥超過(guò)半年，其中2例是因?yàn)殚g斷咯血停藥，2例自行停藥。72例患者術(shù)前采用低分子肝素進(jìn)行抗凝橋接替代抗血小板藥物。術(shù)后72 h后根據(jù)引流情況恢復(fù)抗血小板治療。

2.4 心血管并發(fā)癥 心血管并發(fā)癥總發(fā)生率為11.6%。其中1例患者術(shù)后第2天出現(xiàn)不穩(wěn)定心絞痛，持續(xù)約15 min后緩解，不伴有心肌酶的升高，沒(méi)有構(gòu)成急性心梗的診斷。1例患者因術(shù)前就合并病竇綜合征，術(shù)后出現(xiàn)一過(guò)性心率減慢及血壓降低，未出現(xiàn)心臟停搏，經(jīng)藥物治療后短時(shí)間好轉(zhuǎn)。2例患者出現(xiàn)充血性心衰癥狀，經(jīng)利尿擴(kuò)血管治療后好轉(zhuǎn)。有10例術(shù)后新發(fā)房顫。無(wú)術(shù)后肺栓塞病例。全部病例中無(wú)院內(nèi)死亡和MACE，即心源性死亡、心臟停搏、ST段抬高和ST段不抬高的心梗、支架內(nèi)血栓等（表4）。

3 討論

本研究為單中心回顧性觀察研究，通過(guò)分析2013年1月-2019年9月所有111例支架術(shù)后因肺癌行手術(shù)的患者人群的數(shù)據(jù)，明確暫停抗血小板藥物后圍手術(shù)期間的心血管并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究結(jié)果顯示該人群的性別分布上，男性遠(yuǎn)多于女性（80.2% vs 19.8%），和Fernandez[8]等采集美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果數(shù)據(jù)庫(kù)（Surveillance, Epidemiology and End Results, SEER）的結(jié)果一致。本組病例中無(wú)死亡和MACE。只有1例和冠脈缺血相關(guān)的并發(fā)癥，即不穩(wěn)定心絞痛，持續(xù)15 min緩解。1例出現(xiàn)心率減慢、血壓降低，和患者本身的病竇綜合征相關(guān)，其他包括心衰和新發(fā)的房顫經(jīng)證實(shí)與冠狀動(dòng)脈缺血無(wú)關(guān)。

冠心病相關(guān)的研究表明惡性腫瘤是支架內(nèi)血栓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，停用抗血小板藥物也會(huì)增加支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)[2]，支架植入距離手術(shù)時(shí)間越短，MACE尤其是支架內(nèi)血栓的發(fā)生率越高[10]。Brichon等[11]回顧分析了32例裸支架術(shù)后3個(gè)月內(nèi)行肺切除手術(shù)的病例，阿司匹林單藥維持圍術(shù)期，仍有3例（9%）出現(xiàn)支架內(nèi)血栓，遠(yuǎn)高于同期未進(jìn)行手術(shù)的0.5%。本研究的患者大部分支架植入超過(guò)1年（80.2%），3個(gè)月內(nèi)的只有6.3%，沒(méi)有1個(gè)月內(nèi)的病例。這可能也是本研究中沒(méi)有MACE發(fā)生的一個(gè)重要原因。本研究中的1例術(shù)后不穩(wěn)定心絞痛的患者，支架術(shù)后距手術(shù)時(shí)間為9個(gè)月。

表 1 患者的一般資料（n=111）Tab 1 Patient demographics (n=111)

表 2 手術(shù)相關(guān)因素和結(jié)局Tab 2 Operative procedure-related factors and outcomes

表 3 圍手術(shù)期抗血小板治療Tab 3 Perioperative management of antiplatelet therapy

表 4 圍手術(shù)期心血管并發(fā)癥Tab 4 Perioperative cardiovascular complications

是否應(yīng)當(dāng)在圍手術(shù)期持續(xù)口服抗血小板藥物，研究結(jié)論并不一致。多數(shù)研究證實(shí)術(shù)前持續(xù)口服抗血小板藥物，會(huì)顯著增加外科手術(shù)包括肺切除手術(shù)的出血風(fēng)險(xiǎn)和圍手術(shù)期輸血概率[3,4,11-13]，也有研究[14]認(rèn)為不會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)。暫?？寡“逅幬锸欠駮?huì)增加圍手術(shù)期MACE的發(fā)生，研究結(jié)果相差比較大，尤其體現(xiàn)在歐美和亞洲之間。來(lái)自美國(guó)的Cerfolio[12]和Atay[15]等的研究中亞組分析帶有支架行肺葉切除的患者，停藥后MACE發(fā)生率分別為36%和8.5%。而來(lái)自亞洲的研究包括韓國(guó)的Yu[13]、日本的Sonobe[16]以及中國(guó)的李昕[17]等停用抗血小板藥物后均未出現(xiàn)MACE。以上研究的局限在于樣本數(shù)目少，每個(gè)研究最多總數(shù)也不超過(guò)35例。Sonobe等[16]提出從冠狀動(dòng)脈疾病數(shù)據(jù)庫(kù)看，相對(duì)于歐美人群，日本人群冠脈支架血栓發(fā)生率要低得多，30 d內(nèi)裸支架和藥物洗脫支架分別為0.9%和0.34%，而歐美人群分別為3.6%和2.4%。認(rèn)為這是歐美和日本研究結(jié)果差異的原因。并建議日本患者術(shù)前暫?？寡“逅幬?。

帶有冠脈支架又需要接受手術(shù)的肺癌患者逐年增多，但缺乏大樣本研究數(shù)據(jù)。我們發(fā)現(xiàn)，無(wú)論研究的結(jié)論是否支持暫停抗血小板藥物，從研究方法描述中還是能看到從歐美到亞洲在實(shí)際臨床工作中，多數(shù)胸外科患者術(shù)前暫?？诜寡“逅幬?，反映了胸外科醫(yī)生對(duì)圍手術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂和厭惡[6,7,13,15,16]。在我們的研究中，帶有冠脈支架又需要接受手術(shù)的肺癌患者術(shù)前暫停口服抗血小板藥物是安全的，圍手術(shù)期沒(méi)有發(fā)生MACE和死亡。本研究的手術(shù)操作中肺葉及更復(fù)雜的切除手術(shù)占了89.2%，縱隔淋巴結(jié)清掃86.5%，在肺癌切除手術(shù)中是有一定代表性的。本研究只有1例不穩(wěn)定心絞痛的發(fā)生是和冠脈缺血相關(guān)的，盡管我們研究中有部分采用低分子肝素橋接抗凝，仍然沒(méi)有足夠的效能來(lái)比較說(shuō)明低分子肝素的作用效果，同樣也無(wú)法比較不同停用抗血小板藥物時(shí)間對(duì)結(jié)局的影響。

本研究只是單中心的回顧性研究，雖然圍手術(shù)期的數(shù)據(jù)完整，但是由于部分患者支架植入時(shí)間較久遠(yuǎn)，缺乏患者冠狀動(dòng)脈支架植入手術(shù)的完整資料，無(wú)法對(duì)患者支架內(nèi)血栓的危險(xiǎn)度進(jìn)行分層評(píng)估。另外，本研究大部分為支架植入1年后手術(shù)的患者，雖然有利于減少M(fèi)ACE的發(fā)生，但對(duì)支架早期行肺癌手術(shù)的代表性較弱。此外隨著近年新型藥物洗脫支架和抗血小板藥物的更新?lián)Q代，我們將來(lái)可能還需要多中心注冊(cè)制的真實(shí)世界研究為臨床決策提供更高級(jí)別的證據(jù)。

Author contributions

Huang WM and Li J conceived and designed the study. Huang WM, Qi K and Chen ZM performed the experiments. Huang WM, Qi K and Chen ZM analyzed the data. Huang WM, Qi K and Chen ZM contributed analysis tools. Li J, Huang WM, Qi K and Chen ZM provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.