黃慧瑤 樊琦 房虹 吳大維 王書航 白穎 于安琪 王輝 孫超 俞悅 方元楊晟 石菊芳 何瑞仙 李寧

臨床試驗是新藥由實驗室研發(fā)走向臨床運用的必經(jīng)之路，腫瘤新藥研究更是全球醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注的重點領(lǐng)域，占全球新藥試驗的22.1%[1]。隨著中國醫(yī)藥研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)的改善、醫(yī)院機構(gòu)能力的大幅提升以及研發(fā)經(jīng)驗的不斷增長，過去十年中國抗腫瘤臨床試驗數(shù)量以高速增長，年均增長達33.4%[2,3]。盡管我國具有全球最大的腫瘤試驗潛在受試者群體[4]，但患者接受度是保障我國抗腫瘤藥物試驗項目未來能長期可持續(xù)增長的關(guān)鍵指標。隨著腫瘤標志物在藥物試驗中的廣泛運用，患者是否愿意貢獻組織標本/血液用于研究開展也至關(guān)重要。

既往已有三項單中心研究針對我國腫瘤患者的臨床試驗接受度開展相關(guān)調(diào)查[5-7]。由于受醫(yī)院治療水平、臨床試驗管理、研究醫(yī)生或患者建議等多方面影響，不同醫(yī)院患者臨床試驗參與意愿差異較大，另外既往研究存在以下問題：①調(diào)查對象僅涉及未參加過試驗的患者，缺乏與參加過試驗患者的結(jié)果比較；②未涉及患者對組織標本/血液的貢獻意愿、對臨床試驗信息公布內(nèi)容和途徑等數(shù)據(jù)報告。

為促進我國臨床試驗患者管理及入組速度的提升，也為制定提高我國腫瘤患者臨床試驗接受意愿的策略提供科學(xué)依據(jù)，本研究將采用標準化問卷，針對中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院參加過和未參加過試驗的腫瘤患者開展調(diào)查，比較兩組患者對臨床試驗的接受度，并分析主要原因及醫(yī)生對其接受度的影響。

1 對象和方法

1.1 研究對象 從2018年4月-2018年12月，針對正在或曾參加中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院臨床試驗的惡性腫瘤患者及其家屬開展問卷調(diào)查。納入標準：①明確診斷的惡性腫瘤患者或家屬；②年齡≥18歲；③意識清楚，聽力正常，無精神心理疾病；④簽署知情同意書。排除診斷不明確，或者良性腫瘤患者及家屬。本研究選取了腫瘤患者，包括：①既往參加過或正在參與試驗的患者和②未參加過試驗的患者作為研究對象，所有對象均簽署了知情同意書。研究通過了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院倫理委員會的審查（批準批號：18-028/1629）

1.2 研究方法 本研究通過采用統(tǒng)一編制、經(jīng)過專家論證及預(yù)調(diào)查的問卷展開。主要調(diào)查內(nèi)容包括基本信息、臨床信息、認知情況、選擇傾向和意愿等。通過方便抽樣針對不同組別對象來源人群進行調(diào)查，調(diào)查有人員均為經(jīng)過統(tǒng)一培訓(xùn)的臨床協(xié)調(diào)員。調(diào)查方式以面對面訪談?wù){(diào)查為主，對于部分試驗期已結(jié)束的患者可采用電話訪談?wù){(diào)查。詳細調(diào)查內(nèi)容、調(diào)查流程及質(zhì)控措施請參考同期研究方法學(xué)部分[8]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 數(shù)據(jù)庫建立及單人雙錄入采用Epidata 3.1軟件，邏輯核查及統(tǒng)計分析采用SAS 9.4。滿足以下任何一條的予以剔除：①年齡缺失；②性別缺失；③是否參加過試驗；④臨床試驗整體看法缺失；⑤參加或推薦親友參加臨床試驗的意愿缺失。

本研究評價指標包括：①參加或推薦親友參加臨床試驗的意愿；②貢獻剩余血液/組織標本用于研究的意愿；③愿意參加或推薦親友參加臨床試驗的原因和不愿意的原因；④主治醫(yī)生對患者試驗接受度的影響；⑤患者對臨床試驗信息內(nèi)容及獲取途徑的選擇傾向。年齡為計量資料，且不服從正態(tài)分布，統(tǒng)計描述采用均數(shù)±標準差（Mean±SD），統(tǒng)計分析采用秩和檢驗；其余變量均為計數(shù)資料，統(tǒng)計描述采用頻數(shù)（%），統(tǒng)計分析采用卡方檢驗。所有統(tǒng)計檢驗以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本信息 本研究共納入538例患者，男性51.1%，平均年齡53.5歲，其中233例（43.3%）參加過臨床試驗?？傮w而言，納入對象教育程度在大學(xué)及以上占20.7%，職業(yè)以企事業(yè)/公務(wù)員/公司職員為主（34.6%）；36.1%的患者有醫(yī)療行業(yè)親友，61.5%的患者對醫(yī)務(wù)人員印象很好，26.4%的患者自報在健康節(jié)目方面經(jīng)常關(guān)注。對比未參加過和參加過臨床試驗兩組患者基本信息，結(jié)果顯示年齡、性別、文化程度和醫(yī)療行業(yè)親友狀態(tài)無統(tǒng)計學(xué)差異，兩組患者在職業(yè)（P=0.016）、對健康節(jié)目的關(guān)注度（P=0.001）和對醫(yī)務(wù)人員印象（P=0.009）方面提示有統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 臨床試驗接受度及原因分析 在所有調(diào)查患者中，502例（93.3%）患者表示愿意參加或推薦親友參加臨床試驗，490例（91.1%）患者表示愿意貢獻剩余血液/組織標本用于研究。與未參加過試驗的患者相比，參加過試驗患者的臨床試驗接受度有所提高（90.8% vs 96.6%, P=0.008），但兩者對貢獻剩余血液/組織標本用于研究的意愿沒有統(tǒng)計學(xué)差異（90.2% vs 90.6%, P=0.652）（圖1）。

分析愿意參加或推薦親友參加臨床試驗的相關(guān)原因，結(jié)果顯示“得到最佳治療效果”是幾乎所有患者（99.6%）的主要原因之一。對于未參加過試驗的患者，次要原因分別為“主治醫(yī)生建議參加”（43.7%）和“可減輕經(jīng)濟負擔(dān)”（38.6%）；參加過試驗患者的次要原因分別為“可減輕經(jīng)濟負擔(dān)”（56.0%）和“主治醫(yī)生建議參加”（45.8%）。其他原因還包括“所患疾病沒有有效治療方法”、“為醫(yī)學(xué)研究及今后患者盡己之力”和“得到更好的醫(yī)療服務(wù)”（圖2A）。

表 1 參與問卷調(diào)查患者的基本人口學(xué)信息［n (%)］Tab 1 Basic demographic information of patients participating in the questionnaire [n (%)]

患者不愿參加或推薦親友參加試驗的主要原因也涉及多個方面。未參加過試驗患者的主要顧慮包括“新藥療效不佳”（66.7%）和“嚴重不良反應(yīng)”（66.7%），其次為“訪視過多”（33.3%）、“自身權(quán)益無法保障”（30.6%），“不愿放棄其他治療選擇”（27.8%）。對于參加過試驗的患者，主要顧慮包括“額外訪視影響生活”（75.0%）、“放棄其他治療選擇”（75.0%）以及“分到對照組”（75.0%），次要顧慮包括“新藥/新技術(shù)療效不佳”（62.5%）和“嚴重不良反應(yīng)”（25.0%）?！白陨頇?quán)益無法保障”和“化驗檢查過多”也是部分患者的顧慮（圖2B）。2.3 主治醫(yī)生對患者接受度的影響 對未參加過試驗的305名患者，進一步調(diào)查主治醫(yī)生建議對其決策的影響。研究發(fā)現(xiàn)，最初表達有了解和參加臨床試驗需求的患者比例分別為55.7%和77.4%，如果主治醫(yī)生認為患者適合參加，此時表達有了解和參加需求的患者比例分別為98.0%和91.1%（圖3A）。對參加過試驗的233例患者，進一步調(diào)查他們作出參與決策的關(guān)鍵人物發(fā)現(xiàn)，87.6%患者認為醫(yī)生建議對決策起到關(guān)鍵作用，其他為自己決定（8.1%）、親友建議（3.0%）和病友建議（1.3%）（圖3B）。

2.4 臨床試驗的信息獲取傾向 在希望獲取的臨床試驗信息內(nèi)容方面，未參加過和參加過試驗的兩組患者選擇傾向較為一致，依次為 “負責(zé)試驗的醫(yī)院和醫(yī)生”（99.7% vs 99.6%, P=0.856）、 “可能的治療效果”（76.2% vs 74.9%, P=0.733）、“針對的疾病類型”（59.1% vs 59.7%, P=0.875）、“可能的風(fēng)險”（53.7% vs 52.8%, P=0.841）和“是否免費”（39.6% vs 51.1%, P=0.008）。此外，還有“研究目的和性質(zhì)”、“權(quán)益保障”、“研究申辦方”、“研究階段”、“醫(yī)療服務(wù)”及“研究的科研價值”（圖4）。

針對臨床試驗發(fā)起機構(gòu)，多數(shù)患者傾向選擇醫(yī)院（66.6% vs 75.1%, P=0.032），其次為國內(nèi)醫(yī)藥企業(yè)（35.7% vs 51.5%, P=0.0002）、國外企業(yè)（31.1% vs 38.2%, P=0.088）和學(xué)術(shù)研究機構(gòu)（31.5% vs 31.8%, P=0.944）。在臨床試驗獲取途徑方面，幾乎所有患者希望通過臨床醫(yī)生推薦（99.3% vs 100%, P=0.217），其次為醫(yī)院宣傳（39.0% vs 53.9%, P=0.001）和病友推薦（22.0% vs 37.9%, P＜0.000,1）。新聞媒體、互聯(lián)網(wǎng)和宣傳單不是患者期望的信息獲取途徑（圖5）。

3 討論

圖 1 腫瘤患者對于臨床試驗的接受度情況Fig 1 Acceptance of clinical trials in cancer patients

圖 2 腫瘤患者愿意/不愿意參加臨床試驗的原因分析。A：愿意參加臨床試驗的原因；B：不愿意參加臨床試驗的原因。Fig 2 Related reasons why cancer patients are willing/unwilling to participate in clinical trials. A: Reasons why patients are willing to participate in clinical trials; B: Reasons why patients are unwilling to participate in clinical trials.

本研究通過問卷調(diào)查發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者臨床試驗接受度普遍較高（93.3%），尤其是參加過臨床試驗的患者，絕大部分患者愿意貢獻剩余血液/組織標本用于研究。影響患者臨床試驗接受度的因素涉及多個方面，試驗藥物的治療效果以及醫(yī)生建議是其中最重要的因素，幾乎所有患者選擇通過臨床醫(yī)生推薦進入試驗，并希望獲取負責(zé)試驗的醫(yī)院和醫(yī)生信息。

不管與我國既往研究（40.9%-53.0%）[5-8]還是國外研究（56.7%-88.0%）[9,10]比較，本研究得到的腫瘤患者臨床試驗接受度相對較高。可能與以下幾方面原因有關(guān)：①隨著臨床試驗在中國的廣泛開展，大眾和患者對臨床試驗的認知有所提高，繼而接受度提高[8]；②我國公立醫(yī)院的優(yōu)質(zhì)資源相對集中[11]，患者對于國家級醫(yī)院的信任度和依從性都可能更好，這可能也是患者愿意貢獻剩余標本/血液用于科學(xué)研究的原因；③患者參與試驗的原因分析顯示，減輕經(jīng)濟負擔(dān)和更好的醫(yī)療服務(wù)是影響參與度的主要因素之一。

研究也顯示與未參加過試驗的患者相比，參加過試驗患者的接受度更高（90.8% vs 96.6%）。這可能與以下因素有關(guān)：①參加過試驗患者經(jīng)歷過知情同意告知過程，對臨床試驗有更準確和深刻的認知[8]；②參加過試驗患者體驗了中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院專職研究團隊為試驗患者提供的全免費醫(yī)療服務(wù)，對參加試驗的滿意度較高。

圖 3 主治醫(yī)生對腫瘤患者臨床試驗接受度的影響。A：未參加過臨床試驗的患者了解/參加臨床試驗的意愿；B：參加過臨床試驗的患者作出參與決策的關(guān)鍵因素。Fig 3 Effect of attending doctors on the acceptance of clinical trials in cancer patients. A: Willingness-to-participate among patients who have not participated in a trial; B: Key factors in decision-making for patients who have participated in a trial.

研究多項數(shù)據(jù)提示主治醫(yī)生對提高腫瘤患者臨床試驗接受度至關(guān)重要，包括主治醫(yī)生推薦對未參加過試驗人群的接受度影響和參加過試驗人群的決策作用等。既往國內(nèi)外相關(guān)研究也表明，醫(yī)護人員尤其是主治醫(yī)生的推薦是患者決定參加臨床試驗的關(guān)鍵原因，與本研究的結(jié)果類似[12-15]。因此，充分發(fā)揮主治醫(yī)生的作用無疑對提高我國腫瘤患者臨床試驗接受度有重要意義。2019年衛(wèi)健委科教司發(fā)布“重大新藥創(chuàng)制”專項建設(shè)示范性藥物臨床評價技術(shù)平臺，積極提倡采取措施建立有效途徑向全院所有臨床醫(yī)生及時發(fā)布試驗信息，激勵和促進臨床醫(yī)生對臨床試驗研究的參與度，加強研究型醫(yī)生的培養(yǎng)[16]。

圖 4 腫瘤患者希望獲取的臨床試驗信息Fig 4 Information of clinical trials that cancer patients expect to obtain

圖 5 腫瘤患者臨床試驗信息獲取渠道及參加傾向。A：患者傾向參加的臨床試驗發(fā)起機構(gòu)；B：患者傾向的臨床試驗信息獲取途徑。Fig 5 Access to clinical trial information and participation tendency of cancer patients. A: Sponsors of clinical trials that patients tend to choose; B: Access to clinical trial information for patients.

此外，從影響患者參加臨床試驗的相關(guān)原因分析和希望了解的臨床試驗信息為我們未來的工作方向給出諸多提示，尤其是在倫理審查、知情同意和臨床試驗管理方面。（1）治療效果始終是患者最關(guān)切的問題，把握臨床前研究證據(jù)的科學(xué)性和充分性是倫理審核的重點，也是受試者權(quán)益保護的重要內(nèi)容。（2）進行充分的知情告知，包括研究可能的風(fēng)險受益、不良反應(yīng)、是否免費、試驗分組、可能涉及的訪視等十分有必要。（3）加強試驗過程中對患者不良事件的關(guān)注、管理和應(yīng)對也是提升患者臨床試驗接受度的有效措施。同時，針對臨床試驗基本知識加強宣傳教育，減少患者不必要的顧慮，亦可提升患者的參與意愿。

2013年，國家藥品監(jiān)督管理局建立了藥物臨床試驗登記與信息公示平臺[17]，要求所有在我國開展的以注冊為目的藥物臨床試驗必須在該平臺登記，這極大促進了我國臨床試驗信息的權(quán)威性和管理的透明性。但由于多數(shù)患者不知道檢索平臺的存在、平臺的檢索不支持多條件篩選檢索等功能，限制了患者從中獲取甄別適宜臨床試驗項目的可能。目前，我國臨床試驗的發(fā)布途徑主要還是針對單個項目張貼招募海報，部分通過商業(yè)招募網(wǎng)站、醫(yī)院官網(wǎng)或公告欄公布等[18]，缺乏權(quán)威可視化的公布途徑。

本研究創(chuàng)新性地進行了參加過試驗患者和未參加過試驗患者在臨床試驗參與度及相關(guān)原因方面進行的比較分析，同時深入討論主治醫(yī)生、患者對臨床試驗內(nèi)容和獲取途徑方面的傾向性。但研究存在以下局限性。首先，本調(diào)查為單中心研究，缺乏全國代表性；其次，受限于實際調(diào)查工作開展環(huán)境，本研究采取了方便抽樣，而非隨機抽樣；另外，盡管本研究的質(zhì)量評價部分顯示，納入患者信息的可靠性較高，但調(diào)查整體人群參與度較低，依從性較為有限。以上因素均可能影響本研究結(jié)果的外推性。

綜上所述，我國腫瘤患者臨床試驗接受度普遍較高，尤其是參加過臨床試驗的患者。充分發(fā)揮主治醫(yī)生的作用，加強臨床試驗教育宣傳對提高我國腫瘤患者臨床試驗接受度有重要意義。建立權(quán)威的臨床試驗可視化平臺是未來工作的重要方向。

Author contributions

Huang HY and Fan Q conceived and designed the study, collected and analyzed the data, and completed the article. Fang H, Wu DW, Wang SH, Bai Y, Yu AQ, Wang H and Sun C collected the data, controlled the data quality, reviewed and revised the article. Yu Y and Fang Y controlled the data quality, reviewed and revised the article. Yang S and Shi JF provided personnel and material support and reviewed the article. He RX instructed study design, reviewed data and results, reviewed and revised articles. Li N conceived and instructed study design, reviewed data and results, as well as reviewed and revised articles. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.