810000青海大學(xué)附屬醫(yī)院腫外一(胃腸)科，青海西寧

我國(guó)結(jié)直腸癌的發(fā)病率是上升最快的消化道惡性腫瘤之一[1]，目前發(fā)病率及死亡率均位于惡性腫瘤第5 位[2]，且早期癥狀不明顯，新診斷的患者中40%已進(jìn)展至晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，目前晚期結(jié)直腸癌主要以化療為主的綜合方法治療。5-氟尿嘧啶(5-FU)是結(jié)直腸癌化療中使用的最主要及基本藥物，為了提高晚期結(jié)直腸癌患者的生存期和治療有效率，出現(xiàn)許多以5-Fu及其衍生物為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案，5-FU通過(guò)持續(xù)中心靜脈給藥，可能增加導(dǎo)管感染、出血等風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)住院時(shí)間[3]。卡培他濱在安全性和有效性等方面均優(yōu)于靜脈給藥的5-FU?，F(xiàn)對(duì)卡培他濱在晚期結(jié)直腸癌患者中的治療現(xiàn)狀及研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

單用卡培他濱

卡培他濱是氟尿嘧啶類的口服藥物，腫瘤組織中較高表達(dá)的胸苷磷酸化酶可將其降解為5-FU，顯著提升腫瘤部位的藥物濃度，同時(shí)2次/d的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以使其在作用部位保持穩(wěn)定的血藥濃度[4]。一項(xiàng)RCT單藥卡培他濱治療晚期/轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌臨床研究表明[5]，卡培他濱組的RFS、DFS 及OS 值均優(yōu)于對(duì)照組5-FU；其中卡培他濱組的手足綜合征的發(fā)生率高于5-FU/LV 組，不良反應(yīng)發(fā)生率低于5-FU，且Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率也偏低。表明卡培他濱有療效顯著，不良反應(yīng)小等優(yōu)勢(shì)，支持卡培他濱取代5-FU用于晚期結(jié)直腸癌一線治療，單藥卡培他濱適用于需要院外給藥及不能耐受多藥聯(lián)合化療的晚期結(jié)直腸癌患者。

晚期結(jié)直腸癌經(jīng)一、二線化療后會(huì)降低患者對(duì)藥物的敏感性，化療藥物的不良反應(yīng)會(huì)持續(xù)積累。為更好地讓患者接受后續(xù)治療，維持治療已在晚期結(jié)直腸癌患者中被應(yīng)用，并表現(xiàn)出潛在價(jià)值。Forgacz[6]報(bào)道了晚期結(jié)直腸癌患者經(jīng)一線化療后接受卡培他濱化療的療效，其中不良反應(yīng)率為22%，平均生存期為5.58 個(gè)月。目前有單藥卡培他濱用于經(jīng)一線持續(xù)治療后給予節(jié)拍化療的維持治療。節(jié)拍化療是給予小劑量、高頻次、持續(xù)地給予化療藥物，通過(guò)抑制腫瘤血管生成發(fā)揮抗腫瘤作用，同時(shí)能促進(jìn)和誘導(dǎo)微環(huán)境中抗腫瘤免疫應(yīng)答效應(yīng)[7]。一項(xiàng)Ⅱ期研究中37 例晚期結(jié)直腸癌患者經(jīng)一線誘導(dǎo)化療后給予單藥卡培他濱節(jié)拍化療結(jié)果顯示[8]，節(jié)拍化療的維持治療中位PFS為5.6個(gè)月(1.7～38.5個(gè)月)，主要的不良反應(yīng)為白細(xì)胞減少(21.6%)、惡心嘔吐(13.5%)和手足綜合征(8.1%)，且沒(méi)有出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)不良反應(yīng)。所以目前推薦單藥卡培他濱進(jìn)行維持化療安全有效，其低毒高效的特點(diǎn)能使大部分患者較好耐受，但單藥卡培他濱節(jié)拍化療應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌患者還需更多臨床研究提供依據(jù)。

卡培他濱與其他藥物聯(lián)用

與奧沙利鉑聯(lián)用：奧沙利鉑是第3代以1，2-環(huán)己二胺(DACH)配體為載體以鉑為基礎(chǔ)的抗腫瘤藥，其主要作用機(jī)制是DAHC 配體與DNA 形成加合物，鉑原子與DNA 形成鉸鏈，從而達(dá)到抑制DNA合成的效果[9]。日本兩個(gè)研究中心回顧性分析XELOX作為一線治療方案治療76例晚期結(jié)腸癌患者[10]，結(jié)果顯示RR為46%，中位TTP為11個(gè)月。Kakolyris等[11]報(bào)道XELOX方案治療中晚期結(jié)直腸癌患者的整體緩解率為24%，并有24.5%的患者病情穩(wěn)定。國(guó)內(nèi)也有報(bào)道FOLFOX 和XELOX 方案在晚期結(jié)直腸癌患者中的臨床療效相似[12]。有Meta 分析結(jié)果表明FOLOFX 方案在總有效率上略高于XELOX 方案[13]，但無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期方面XELOX 方案略優(yōu)于FOLOFX 方案，但XELOX方案降低了嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少風(fēng)險(xiǎn)。由此可見(jiàn)XELOX聯(lián)用時(shí)中位TTP和OS理想，不良反應(yīng)較少，在治療晚期結(jié)直腸癌XELOX方案有希望取代FOLOFX方案。

與伊立替康聯(lián)用：既往很長(zhǎng)一段時(shí)間氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯(lián)合伊立替康(FOLFIRI)是治療晚期結(jié)直腸癌的主要方法，而目前最常用的為氟尿嘧啶及亞葉酸鈣聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康。伊立替康在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為代謝產(chǎn)物7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38)，其中SN-38 能對(duì)拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ對(duì)斷裂DNA 鏈的修復(fù)進(jìn)行特異性地抑制，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡[14]?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合伊立替康(XELIRI)方案的研究尚處于初級(jí)階段。Lanctz雜志最新發(fā)表的Ⅲ期AXEPT研究XELIRI治療晚期結(jié)直腸癌患者平均生存期達(dá)到17 個(gè)月，超過(guò)了接受FOLFIRI 方案的15 個(gè)月。此外，相比于FOLFIRI 方案，XELIRI 方案的不良反應(yīng)發(fā)生率從72%降至54%，其中血液學(xué)毒性的發(fā)生率從45%下降至20%；XELIRI方案的Ⅲ/Ⅳ級(jí)血液學(xué)毒性發(fā)生率低于FOLFIRI 方案，而Ⅲ/Ⅳ級(jí)手足反應(yīng)、腹瀉發(fā)生率高于FOLFIRI 方案。綜上所述，XELIRI 方案治療晚期結(jié)直腸癌在總有效率、中位無(wú)病進(jìn)展存活期與FOLFIRI 方案療效無(wú)明顯差異，XELIRI 方案對(duì)患者可能更為有利。XELIRI 方案在中位無(wú)病進(jìn)展存活期上是否能取得與FOLFIRI 方案相似或更好的療效尚有待開(kāi)展更多的臨床研究。

與靶向藥物聯(lián)用：近年來(lái)，隨著靶向藥物的研究與應(yīng)用，晚期結(jié)直腸癌患者的療效及生活質(zhì)量得到提高。目前臨床應(yīng)用于晚期結(jié)直腸癌的分子靶向藥物主要有針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的貝伐單抗，針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的西妥昔單抗。一項(xiàng)Ⅱ期研究分析貝伐單抗聯(lián)合卡培他濱化療對(duì)老年晚期結(jié)直腸癌患者的療效和耐受性[15]，結(jié)果顯示ORR 為34%，中位PFS 和中位OS 分別為10.8 個(gè)月和18 個(gè)月。Puthillath 等[16]對(duì)晚期結(jié)直腸癌采用雙周貝伐單抗-卡培他濱治療，其中ORR為25%，中位PFS 為9.5 個(gè)月，中位OS為21個(gè)月，此項(xiàng)研究大多數(shù)患者(74%)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)為Ⅰ級(jí)和Ⅱ級(jí)，有54%患者為Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)，有20%患者出現(xiàn)治療相關(guān)的動(dòng)脈高血壓。王瑋[17]報(bào)道西妥昔單抗聯(lián)合卡培他濱治療晚期結(jié)直腸癌患者的中位TTP 為8.3 個(gè)月，中位OS為17個(gè)月。因此，目前的結(jié)果支持將靶向藥物加入晚期結(jié)直腸癌一線化療或卡培他濱單藥治療中以提高預(yù)后。

結(jié) 語(yǔ)

卡培他濱可取代5-FU用于治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，其療效及安全性較好，不良反應(yīng)較低，應(yīng)做為治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的主要藥物。此外，XELIRI 與XELOX 可作為晚期結(jié)直腸癌患者的一線化療方案，且推薦靶向藥物加入形成三藥聯(lián)合化療方案，具體選擇應(yīng)需更多臨床研究提供依據(jù)及根據(jù)患者個(gè)體差異進(jìn)行選擇?？ㄅ嗨麨I與免疫藥物運(yùn)用于臨床對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者的治療仍有待進(jìn)一步的研究，以達(dá)到其在增加治療效果的同時(shí)減少不良反應(yīng)。