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基于質(zhì)量回顧的某胃藥持續(xù)質(zhì)量改進分析

2020-09-08 07:55:34
中國社區(qū)醫(yī)師 2020年4期

510285廣州白云山光華制藥股份有限公司,廣東廣州

產(chǎn)品質(zhì)量回顧

產(chǎn)品質(zhì)量回顧是企業(yè)針對產(chǎn)品一系列生產(chǎn)和質(zhì)量相關(guān)數(shù)據(jù)進行的回顧分析,以評價產(chǎn)品生產(chǎn)工藝一致性及相關(guān)物料和產(chǎn)品質(zhì)量標準適用性,以對其趨勢進行識別并對不良趨勢進行控制,從而確保產(chǎn)品工藝穩(wěn)定可靠,符合質(zhì)量標準要求,并為持續(xù)改進產(chǎn)品質(zhì)量提供依據(jù)[1]。具體應開展年度質(zhì)量回顧分析的產(chǎn)品有:①高風險品種:如注射劑類產(chǎn)品、精神藥品、毒性藥品、放射性藥品、麻醉藥品、血液制品、疫苗等;②常年生產(chǎn)、產(chǎn)量較大的品種。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》(以下簡稱GMP)在2010年版首次對其作出法規(guī)要求,第266 條規(guī)定:應當按照操作規(guī)程,每年對所有生產(chǎn)藥品按品種進行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析,以確認工藝穩(wěn)定可靠及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標準適用性,及時發(fā)現(xiàn)不良趨勢,確定產(chǎn)品及工藝改進方向。應當考慮以往回顧分析歷史數(shù)據(jù),還應當對產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析有效性進行自檢。第267 條規(guī)定:應當對回顧分析結(jié)果進行評估,提出是否需要采取糾正和預防措施或進行再確認或再驗證的評估意見及理由,并及時、有效完成整改。法規(guī)還具體規(guī)定回顧分析至少包括內(nèi)容,共有12 個方面,分別為:①產(chǎn)品所用原輔料的所有變更,尤其是來自新供應商的原輔料;②關(guān)鍵中間控制點及成品的檢驗結(jié)果;③所有不符合質(zhì)量標準的批次及其調(diào)查;④所有重大偏差及相關(guān)的調(diào)查、所采取的整改措施和預防措施的有效性;⑤生產(chǎn)工藝或檢驗方法等的所有變更;⑥已批準或備案的藥品注冊所有變更;⑦穩(wěn)定性考察的結(jié)果及任何不良趨勢;⑧所有因質(zhì)量原因造成的退貨、投訴、召回及調(diào)查;⑨與產(chǎn)品工藝或設(shè)備相關(guān)的糾正措施的執(zhí)行情況和效果;⑩新獲批準和有變更的藥品,按照注冊要求上市后應當完成的工作情況;○1相關(guān)設(shè)備和設(shè)施,如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認狀態(tài);○12委托生產(chǎn)或檢驗的技術(shù)合同履行情況。企業(yè)可針對產(chǎn)品從這12 個方面進行回顧分析,以確認產(chǎn)品工藝是否穩(wěn)定可靠,產(chǎn)品質(zhì)量是否穩(wěn)定,有無不良趨勢。因此產(chǎn)品質(zhì)量回顧也成為企業(yè)工藝質(zhì)量持續(xù)改進的重要方法之一。

產(chǎn)品質(zhì)量年度回顧的內(nèi)容包括:概述、產(chǎn)品批次、原輔料、變更、返工批次、包裝材料、檢驗數(shù)據(jù)、退貨、偏差、產(chǎn)品投訴、穩(wěn)定性數(shù)據(jù)、召回、不合格批、相關(guān)設(shè)施設(shè)備、驗證、其他(如質(zhì)量協(xié)議、結(jié)論及建議)。藥品生產(chǎn)企業(yè)應將風險管理的理念運用其中,先對產(chǎn)品進行分類,然后將具有代表性的品種或品規(guī)進行提取,進行質(zhì)量回顧分析,分類的原則主要包括以下幾個方面:①該年度變更工藝或關(guān)鍵生產(chǎn)設(shè)備等變更(如注射劑灌裝設(shè)備變更、除菌過濾系統(tǒng)變更、滅菌設(shè)備改變)的產(chǎn)品,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按劑型、產(chǎn)品或產(chǎn)品系列進行分類。②常年生產(chǎn)的產(chǎn)品,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按劑型、產(chǎn)品或產(chǎn)品系列進行分類。③委托加工的產(chǎn)品,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按產(chǎn)品或產(chǎn)品系列進行分類。④高風險產(chǎn)品,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按品種或產(chǎn)品系列進行分類。⑤無菌原料藥,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按產(chǎn)品或產(chǎn)品系列進行分類。⑥生產(chǎn)工藝和質(zhì)量控制相似、共線生產(chǎn)的非高風險類產(chǎn)品,經(jīng)質(zhì)量受權(quán)人批準,可按劑型或產(chǎn)品系列進行分類。

表1 某胃藥持續(xù)穩(wěn)定性考察平均裝量數(shù)據(jù)表

產(chǎn)品質(zhì)量回顧對某胃藥的持續(xù)質(zhì)量改進

筆者通過對某胃藥質(zhì)量回顧中持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)進行分析,發(fā)現(xiàn)并證實影響產(chǎn)品質(zhì)量因素,并采取有效改進措施,提高產(chǎn)品質(zhì)量。闡述質(zhì)量回顧對某胃藥持續(xù)質(zhì)量改進發(fā)揮的作用。

某胃藥為單方化學藥膠囊劑,PVC鋁塑包裝,有效期2年,中國藥典2015年版標準規(guī)定的檢驗項目有性狀、鑒別、檢查(崩解時限和裝量差異)、含量測定[2]。

發(fā)現(xiàn)不良趨勢:在對產(chǎn)品進行年度質(zhì)量回顧時,匯總分析其持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù),考察項目性狀、檢查(崩解時限)、含量測定數(shù)據(jù)均符合標準規(guī)定,沒有出現(xiàn)不良趨勢,但在仔細觀察含量測定時,檢測相對應平均裝量時,發(fā)現(xiàn)異常趨勢。根據(jù)數(shù)據(jù)顯示,平均裝量每考察周期有增長趨勢,對比24 個月考察周期與0 個月平均裝量,均有增長,漲幅為7.2%~9.4%。藥企在生產(chǎn)過程中會控制每粒膠囊裝量不超過指標水平的6.0%,并且有嚴格控制和抽檢,而20粒平均裝量漲幅超過6.0%,且不是一批次出現(xiàn)偶然事件,持續(xù)穩(wěn)定性考察批次均有出現(xiàn),不可能是生產(chǎn)過程操作偏差,而其他考察項目均符合要求。經(jīng)查找相關(guān)文獻,某胃藥原料具有引濕性,初步分析可能是產(chǎn)品存在水分增加現(xiàn)象,因某胃藥標準無要求水分控制而沒有發(fā)現(xiàn)這一趨勢。見表1,圖1。

圖1 某胃藥持續(xù)穩(wěn)定性考察平均裝量折線圖

影響因素確認:為證實某胃藥平均裝量增加是否為水分增長,對某胃藥增加水分項目穩(wěn)定性進行考察。數(shù)據(jù)顯示,某胃藥在貯存過程確中實存在水分增長趨勢,且與平均裝量增加水平相當,證實某胃藥持續(xù)穩(wěn)定性平均裝量增加為水分影響。見表2。

持續(xù)質(zhì)量改進:通過某胃藥水分的持續(xù)穩(wěn)定性考察,證實某胃藥在現(xiàn)有PVC 吸塑包裝條件下,水分有增長趨勢,因此需對包裝條件重新考慮。某胃藥現(xiàn)為PVC 吸塑包裝,考慮采用阻隔性能更好的PVC/PVDC 復合硬片吸塑包裝進行試驗,同時在現(xiàn)有PVC 吸塑包裝上增加復合鋁袋包裝,使用同一批某胃藥采用這3 種不同包裝形式包裝,再進行水分持續(xù)穩(wěn)定性考察。數(shù)據(jù)顯示,PVC/PVDC 復合硬片吸塑包裝比PVC 吸塑包裝對某胃藥水分的阻隔性稍好,但也有顯著的增長趨勢,而增加復合鋁袋包裝在某胃藥水分考察期內(nèi)無明顯差異。即說明某胃藥在現(xiàn)有PVC 吸塑基礎(chǔ)上,增加復合鋁袋包裝,可以保證產(chǎn)品質(zhì)量。見表3。

表2 某胃藥持續(xù)穩(wěn)定性考察平均裝量與水分關(guān)系

表3 某胃藥3種包裝形式水分持續(xù)穩(wěn)定性考察結(jié)果(%)

結(jié) 論

通過質(zhì)量回顧分析某胃藥持續(xù)穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù),從而發(fā)現(xiàn)某胃藥平均裝量不良趨勢,進一步試驗確定為水分增加,再通過3 種不同包裝形式的試驗考察,得出在現(xiàn)有PVC 吸塑包裝的基礎(chǔ)上增加復合鋁袋包裝可以有效控制某胃藥水分變化,保證某胃藥質(zhì)量?;谫|(zhì)量回顧分析,發(fā)揮對某胃藥持續(xù)質(zhì)量改進作用。

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