王宇帆 張聰 王婷 陳燕 潘瑩

1 湖北省藥品監(jiān)督管理局技術(shù)審評(píng)核查中心 （湖北 武漢 430000）

2 深圳醫(yī)療器械審評(píng)中心 （廣東 深圳 518000）

內(nèi)容提要： 從注冊(cè)審評(píng)法規(guī)的角度出發(fā)，討論有源醫(yī)療器械產(chǎn)品壽命的影響因素，研究評(píng)價(jià)有源醫(yī)療器械有效期的幾種路徑以及評(píng)價(jià)方法，以期對(duì)相關(guān)企業(yè)有所幫助。

近年大健康產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展，醫(yī)療器械行業(yè)不斷進(jìn)步，特別是大數(shù)據(jù)醫(yī)療、光電子產(chǎn)品等有源醫(yī)療器械產(chǎn)品不斷推陳出新。為促進(jìn)行業(yè)健康可持續(xù)發(fā)展，保證產(chǎn)品的安全有效性，國家按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第43號(hào)）要求醫(yī)療器械注冊(cè)申注冊(cè)人在研究資料、說明書及標(biāo)簽等注冊(cè)文件中明確有源醫(yī)療器械的使用期限，并考慮壽命對(duì)有源醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)影響[1]。

1.有源醫(yī)療器械基本定義

有源醫(yī)療器械是指任何依靠電能或者其他能源，而不是直接由人體或者重力產(chǎn)生的能量，發(fā)揮其功能的醫(yī)療器械。有源醫(yī)療器械使用期限是指由醫(yī)療器械注冊(cè)申請(qǐng)人/注冊(cè)人通過風(fēng)險(xiǎn)管理保證產(chǎn)品安全有效使用的期限，在該期限內(nèi)產(chǎn)品能夠維持其適用范圍[2]。

2.有效期評(píng)價(jià)方式

本文認(rèn)為有源醫(yī)療器械的有效期評(píng)價(jià)方式主要有兩種：一種為企業(yè)根據(jù)評(píng)價(jià)或經(jīng)驗(yàn)預(yù)先設(shè)定期限值，通過多種方法進(jìn)行驗(yàn)證證明預(yù)先設(shè)定值的合理性，例如：有效期設(shè)定為5年，在產(chǎn)品研制、選材等方面進(jìn)行評(píng)估，并對(duì)輸出的樣品進(jìn)行測(cè)試，對(duì)無法達(dá)到預(yù)期壽命的原材料或部件進(jìn)一步研制和替換，最終達(dá)到預(yù)設(shè)期限，或降低預(yù)設(shè)期限。另外一種為企業(yè)不預(yù)先設(shè)定期限值，企業(yè)通過盲法等多種方法檢測(cè)和驗(yàn)證，最終得出一個(gè)期限值，將這個(gè)值設(shè)為產(chǎn)品的壽命。

3.產(chǎn)品有效期影響因素

有源醫(yī)療器械使用期限的影響因素包含很多方面。本文主要列舉如下幾點(diǎn)。

3.1 關(guān)鍵部件的有效期

有源醫(yī)療器械一般由多個(gè)部件組成，其中發(fā)揮重要作用，與產(chǎn)品預(yù)期用途最密切相關(guān)的部件可作為關(guān)鍵部件。有源醫(yī)療器械的關(guān)鍵部件如：主板、芯片、激光管、變壓器、熔斷器、觸摸屏的使用期限一般對(duì)整機(jī)的使用期限影響較大。生產(chǎn)企業(yè)可以考慮從以下幾方面進(jìn)行評(píng)估：①研究關(guān)鍵部件的安全有效性能，如：電介質(zhì)強(qiáng)度、電阻、機(jī)械強(qiáng)度或電池電量等理化特性的退化程度。②評(píng)價(jià)關(guān)鍵部件之間的相互作用，對(duì)于預(yù)期功能實(shí)現(xiàn)的影響。③注意不同生產(chǎn)制造過程或生產(chǎn)制造過程的改變可能對(duì)關(guān)鍵部件長期使用性能造成的影響。

3.2 有源器械使用的頻率和強(qiáng)度

在同樣的使用環(huán)境等條件下，臨床使用頻繁以及使用強(qiáng)度對(duì)有源器械產(chǎn)品的有效期會(huì)產(chǎn)生影響。使用頻繁或使用強(qiáng)度較高的產(chǎn)品，其使用期限通常要短于使用次數(shù)較少且強(qiáng)度較低的產(chǎn)品。生產(chǎn)企業(yè)可從產(chǎn)品或部件的臨床參考使用頻率出發(fā)，考慮產(chǎn)品的使用次數(shù)，連續(xù)工作時(shí)長，以及一系列臨床應(yīng)用場(chǎng)景，或是各種因素的組合。

3.3 產(chǎn)品的運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用環(huán)境

環(huán)境因素可能對(duì)有源醫(yī)療器械造成較大的影響，各元器件因磨損、腐蝕、疲勞、材料老化等逐漸加劇而失效，致使產(chǎn)品故障增多，效能下降。隨著使用時(shí)間延長即使存儲(chǔ)放置不用也會(huì)縮短其使用壽命。此外，有源醫(yī)療器械產(chǎn)品或部件可能會(huì)受到運(yùn)輸過程的影響，因此，評(píng)估產(chǎn)品和部件的使用期限時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品在極限運(yùn)輸及儲(chǔ)存和使用環(huán)境條件，如溫度、濕度、空氣壓力、可見光照、其他輻射、振動(dòng)、沖擊、堆碼等環(huán)境及機(jī)械條件對(duì)其帶來的腐蝕、老化、機(jī)械磨損或材料降解等影響[2]。因此，企業(yè)應(yīng)注意通過風(fēng)險(xiǎn)分析對(duì)運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用環(huán)境對(duì)產(chǎn)品的影響進(jìn)行分析，保證產(chǎn)品的使用期限可滿足運(yùn)輸、儲(chǔ)存及使用的要求。

3.4 產(chǎn)品的清潔消毒過程

部分有源醫(yī)療器械產(chǎn)品在生產(chǎn)或使用過程中會(huì)涉及清洗和消毒過程。如企業(yè)或用戶在生產(chǎn)過程或使用過程中未嚴(yán)格按照作業(yè)指導(dǎo)書或說明書要求清潔產(chǎn)品，就可能出現(xiàn)產(chǎn)品因引入污染物而導(dǎo)致使用性能下降情況，如：化學(xué)雜質(zhì)可導(dǎo)致產(chǎn)品腐蝕，塵埃粒子可形成導(dǎo)電路徑而引起產(chǎn)品漏電或短路[3]。因此，企業(yè)應(yīng)評(píng)估該過程中的化學(xué)物質(zhì)殘留、升溫以及干燥程序產(chǎn)生累積效應(yīng)可能對(duì)產(chǎn)品性能造成的退化影響，進(jìn)而分析對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響。

3.5 產(chǎn)品的包裝和滅菌過程

部分無菌有源醫(yī)療器械，如：一次性使用手術(shù)電極。醫(yī)療器械注冊(cè)人應(yīng)根據(jù)不同的滅菌方式：蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌，考慮不同滅菌方式的有效期特性，同時(shí)，應(yīng)考慮滅菌工藝（方法和參數(shù)）等對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響，如：高壓蒸汽滅菌器可能會(huì)導(dǎo)致嵌入式電池在高溫環(huán)境下大大縮短壽命，gamma輻射滅菌可能會(huì)影響高分子材料和半導(dǎo)體。此外醫(yī)療器械產(chǎn)品的包裝也會(huì)對(duì)產(chǎn)品壽命產(chǎn)生影響，如未采取可有效保護(hù)產(chǎn)品的包裝方式，產(chǎn)品可能在運(yùn)輸途中受到損傷，縮短產(chǎn)品預(yù)期壽命。

3.6 產(chǎn)品的部件維護(hù)維修情況

使用期內(nèi)的有源醫(yī)療器械，廠家一般會(huì)對(duì)產(chǎn)品提供維修、維護(hù)和保養(yǎng)服務(wù)。應(yīng)考慮產(chǎn)品的維修、維護(hù)及部件的更換等因素對(duì)產(chǎn)品使用期限的影響，如更換耗材，對(duì)非關(guān)鍵部件進(jìn)行維修或更換等售后服務(wù)，不影響產(chǎn)品性能指標(biāo)且能使產(chǎn)品正常運(yùn)行直至規(guī)定壽命，可視為對(duì)產(chǎn)品壽命無影響的維護(hù)保養(yǎng)行為。

3.7 企業(yè)商業(yè)因素

企業(yè)商業(yè)因素對(duì)有源醫(yī)療器械有效期的影響主要包括銷售策略、售后服務(wù)等，例如：生產(chǎn)商定期上門為用戶更換某些耗材，以確保產(chǎn)品有效期。

4.有效期研究的路徑及方法

4.1 有效期研究的路徑

生產(chǎn)企業(yè)在進(jìn)行有效期研究時(shí)，需考慮根據(jù)產(chǎn)品特性，考慮時(shí)間成本，企業(yè)設(shè)施配備，人員水平選取合適的評(píng)價(jià)路徑。以下談?wù)動(dòng)性瘁t(yī)療器械產(chǎn)品有效期研究的兩種路徑：①整體驗(yàn)證。根據(jù)產(chǎn)品的使用狀態(tài)，結(jié)合產(chǎn)品臨床使用的情況（使用頻率和強(qiáng)度、使用環(huán)境的要求），對(duì)產(chǎn)品整機(jī)進(jìn)行實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)或者加速老化試驗(yàn)等。②分解驗(yàn)證。對(duì)于一些大型設(shè)備、拼裝設(shè)備等結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜或者系統(tǒng)比較復(fù)雜的有源醫(yī)療器械，采用整機(jī)驗(yàn)證較難實(shí)現(xiàn)的情況下，企業(yè)可進(jìn)行分解，分別進(jìn)行驗(yàn)證，但同時(shí)應(yīng)考慮其分析部件之間的關(guān)系，綜合評(píng)估得出一個(gè)期限值[4]。

4.2 有效期研究方法

4.2.1 實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)

即讓設(shè)備在規(guī)定的使用條件下，保持通電，模擬使用狀態(tài)，一直到規(guī)定的有效期，通過檢驗(yàn)，產(chǎn)品各項(xiàng)性能以及安全指標(biāo)仍能滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的各項(xiàng)內(nèi)容。

4.2.2 加速老化試驗(yàn)

是指對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行合理工程、統(tǒng)計(jì)假設(shè)及不改變產(chǎn)品故障模式和故障機(jī)制的基礎(chǔ)上，利用與物理失效規(guī)律相關(guān)的統(tǒng)計(jì)模型對(duì)在超出正常應(yīng)力水平的加速環(huán)境下獲得的可靠性信息進(jìn)行轉(zhuǎn)換，得到試驗(yàn)件在額定應(yīng)力水平下可靠性特征的可復(fù)現(xiàn)的數(shù)值估計(jì)的一種試驗(yàn)方法。具體的方法研究者可參考GB/T 34986-2017《產(chǎn)品加速試驗(yàn)方法》。

4.2.3 通過同類有源醫(yī)療器械產(chǎn)品的有效期進(jìn)行分析研究

首先，需從產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成、適用范圍、性能指標(biāo)、使用材料、關(guān)鍵部件等方面評(píng)估判斷所研究產(chǎn)品與同類產(chǎn)品在各方面是否等同。如：電氣性能指標(biāo)（電壓，功率，電流等）及使用性能指標(biāo)（波長、光功率、輻照度、磁場(chǎng)強(qiáng)度等）應(yīng)基本接近，主要的工藝流程類似，工作環(huán)境和臨床參考使用強(qiáng)度應(yīng)接近。然后，對(duì)同類產(chǎn)品的有效期研究經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行匯總分析，如：可能涉及樣本的測(cè)試、安裝使用情況、維修率或維修記錄、產(chǎn)品說明書、投訴歷史或公開文獻(xiàn)的研究。

4.2.4 通過對(duì)有源醫(yī)療器械產(chǎn)品關(guān)鍵部件的可靠性進(jìn)行評(píng)估

關(guān)鍵電子部件的使用期限分析可以依據(jù)可靠性預(yù)計(jì)或可靠性仿真等分析方法來評(píng)估。部分關(guān)鍵電子元器件可使用壽命加速試驗(yàn)，制定加速試驗(yàn)的理論模型，給出加速因子的計(jì)算方法，如：主板、芯片。機(jī)械部件的使用期限分析可以采用直接進(jìn)行臨床場(chǎng)景累計(jì)試驗(yàn)。例如：紅藍(lán)光治療儀治療燈罩的升降裝置在6年內(nèi)預(yù)期升降6萬次，那么可以通過6萬次機(jī)械試驗(yàn)之后觀察升降裝置的狀態(tài)得出結(jié)論。

5.有源醫(yī)療器械有效期研究資料編寫注意要點(diǎn)

5.1 通過加速試驗(yàn)進(jìn)行研究的有效期分析資料

首先應(yīng)制定研究方案，在方案中明確產(chǎn)品的選樣計(jì)劃、收集產(chǎn)品或部件的目的、選取產(chǎn)品或部件的數(shù)量及選取理由、選擇的標(biāo)準(zhǔn)和選取的批次，然后結(jié)合有源醫(yī)療器械壽命影響的因素，明確使用期限評(píng)價(jià)時(shí)所采用的具體評(píng)估分析方法。其次，應(yīng)按照評(píng)價(jià)方案進(jìn)行有效期試驗(yàn)，注意對(duì)試驗(yàn)的全過程做好相應(yīng)的記錄，如：試驗(yàn)起始時(shí)間、試驗(yàn)產(chǎn)品名稱及編號(hào)、試驗(yàn)使用設(shè)備的名稱和設(shè)備編號(hào)、試驗(yàn)環(huán)境（溫度、濕度、光照等）、試驗(yàn)操作人、產(chǎn)品試驗(yàn)結(jié)束后的性能和安全檢驗(yàn)報(bào)告。最后，基于試驗(yàn)結(jié)果，最終形成完整的產(chǎn)品有效期分析報(bào)告。

5.2 通過同類產(chǎn)品的類比分析進(jìn)行研究的有效期分析資料

應(yīng)詳細(xì)對(duì)比研究對(duì)象與同類產(chǎn)品的多個(gè)方面如：①基本信息：名稱，型號(hào)規(guī)格，適用范圍等。②關(guān)鍵技術(shù)指標(biāo)：電壓、功率、電流等。③生產(chǎn)工藝特點(diǎn)：焊接、組裝等。④產(chǎn)品制造材料。⑤產(chǎn)品使用環(huán)境：使用氣候環(huán)境（溫度，濕度，氣壓），機(jī)械環(huán)境（振動(dòng)耐受特性，碰撞耐受特性）。⑥臨床參考使用頻率和強(qiáng)度等。

5.3 通過對(duì)同類產(chǎn)品的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效期分析的研究資料

可通過國內(nèi)外上市同類產(chǎn)品的使用經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析推斷出申報(bào)產(chǎn)品的使用期限。使用已有的經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行使用期限估計(jì)時(shí)應(yīng)注重考慮數(shù)據(jù)的：真實(shí)性、充足性、無偏性、溯源性。對(duì)具有上述特性的數(shù)據(jù)明確分布信息，給出置信區(qū)間，以便統(tǒng)計(jì)分析。

6.小結(jié)

以上為筆者對(duì)于有源醫(yī)療器械有效期研究的幾點(diǎn)看法，希望能給有源醫(yī)療器械行業(yè)從業(yè)者一些啟發(fā)。伴隨著國家對(duì)大健康產(chǎn)業(yè)的日益關(guān)注，《“健康中國2030”規(guī)劃綱要》等文件的不斷出臺(tái)，“健康中國”上升為國家戰(zhàn)略，大數(shù)據(jù)以及5G時(shí)代的到來，以人工智能、信息化為導(dǎo)向的有源醫(yī)療器械有著廣闊的市場(chǎng)前景，臨床使用需求不斷上升，給醫(yī)療器械行業(yè)帶來了新機(jī)遇與挑戰(zhàn)。相關(guān)的研究也需要不斷的更新，以保障醫(yī)療器械的安全性、有效性，為人們提供更現(xiàn)代化、人性化、智能化的醫(yī)療體驗(yàn)。