侯開波，于月新，王喜良，張乾，李宏軍

（1．北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，沈陽 110016；2．中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院泌尿外科，北京 100730）

低促性腺激素性性腺功能減退（hypogonadotropic hypogonadism，HH）是由于下丘腦促性腺激素釋放激素（Gonadotropin－releasing hormone，GnRH）或垂體促性腺激素分泌缺乏或減少所導(dǎo)致的一組疾病。HH患者性激素合成減少，青春期前發(fā)病的患兒表現(xiàn)為青春期延遲或缺失，成年發(fā)病的患者則表現(xiàn)為性腺功能減退和／或不育，精液常規(guī)檢查提示非梗阻性無精子癥或重度少精子癥。本病發(fā)病率約為1～10／100 000活產(chǎn)嬰兒［1］。HH治療方案通常有3種：睪酮替代治療，促性腺激素治療和GnRH脈沖治療［2］。每種療法各有特點(diǎn)，根據(jù)患者不同的年齡階段、不同治療目的，可以選擇不同的療法。其中促性腺激素治療和GnRH脈沖治療可以誘導(dǎo)配子生成，實(shí)現(xiàn)生育愿望。兩種療法并存30余年，因?yàn)槿鄙俅髽颖狙芯?，?guó)內(nèi)外學(xué)者間就其療效也未達(dá)成一致觀點(diǎn)。本研究中4例男性HH不育患者，促性腺激素治療后未成功誘導(dǎo)出精子，嘗試應(yīng)用GnRH脈沖治療。

一、對(duì)象和方法

1．研究對(duì)象：2016～2018年于北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院生殖門診就診的4例患者，均因不育就診，不育年限1～15年，年齡為31～40歲。經(jīng)過系統(tǒng)檢查（包括精液常規(guī)，性腺激素軸、甲狀腺激素軸、腎上腺激素軸、生長(zhǎng)激素等實(shí)驗(yàn)室檢查，MRI、骨密度等影像學(xué)檢查）確診為HH。均經(jīng)過雙促性腺激素（HCG＋HMG）治療7～18個(gè)月，未能誘導(dǎo)精子生成。經(jīng)戈那瑞林興奮試驗(yàn)證實(shí)患者垂體功能正常，為GnRH適應(yīng)證，排除GnRH禁忌證。

2．脈沖治療：所有患者脈沖治療前1個(gè)月停止促性腺激素等可能干擾性激素水平的治療，經(jīng)洗脫后促性腺激素均降為顯著低促性腺激素水平。微量脈沖輸注泵（型號(hào) LF－S－1－1）由上海微創(chuàng)生命醫(yī)學(xué)科技有限公司提供，治療藥物為戈那瑞林（國(guó)藥準(zhǔn)字H10960064，安徽豐原藥業(yè)），脈沖頻率為每90min 1個(gè)脈沖，脈沖藥物劑量為10μg。

3．觀察指標(biāo)及療效判定：于脈沖治療后1周、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月隨訪患者血清促性腺激素和睪酮水平，并在患者出現(xiàn)精子時(shí)間節(jié)點(diǎn)增加睪丸體積測(cè)量和性腺激素水平測(cè)定。采用Prader睪丸體積測(cè)量計(jì)檢查睪丸大小，再計(jì)算雙側(cè)睪丸總體積（total volume，TV）。精液常規(guī)檢查參照世界衛(wèi)生組織人類精液實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)及處理手冊(cè)第5版，每月復(fù)查1次，記錄患者治療至精子生成的時(shí)間、精液參數(shù)和此時(shí)睪丸的體積及性激素水平。每月隨訪患者配偶是否妊娠，妊娠的標(biāo)準(zhǔn)是尿妊娠實(shí)驗(yàn)陽性。

本研究所選病例均為低促性腺激素性無精子癥的不育患者，就診的主要目的是生育與自己有血緣關(guān)系的子代，故治療成功的效果主要體現(xiàn)在是否有精子生成或生成精子后妻子自然妊娠。

二、結(jié)果

1．治療效果：4例患者經(jīng)過GnRH脈沖治療2～7個(gè)月，促性腺激素水平和睪酮均恢復(fù)至正常值；睪丸均有不同程度增大，精液量不同程度增高；均誘導(dǎo)出精子，其中1例患者（患者4）治療2個(gè)月時(shí)出現(xiàn)隱匿精子，4個(gè)月時(shí)妻子自然妊娠，此時(shí)精子總數(shù)為42×106，前向運(yùn)動(dòng)精子（PR）占26．7%。4例患者治療前和出現(xiàn)精子時(shí)各參數(shù)的變化如表1。

表1 4例低促性腺激素性不育患者GnRH脈沖泵治療前后檢測(cè)指標(biāo)

2．生育結(jié)局：1例患者（患者4）配偶自然妊娠；1例患者（患者1）配偶經(jīng)人工授精助孕成功妊娠；1例患者（患者2）仍在治療，期待配偶自然妊娠；1例患者（患者3）因不育病史較長(zhǎng)（15年）、妻子肥胖（BMI 27kg／m2）、年齡較大（41歲）等不利于生育因素而選擇ICSI助孕，配偶尚未妊娠。

3．安全性：接受GnRH脈沖治療的4例患者未見到顯著副作用，均未因?yàn)楦弊饔枚K止治療。其中1例并發(fā)臍周注射部位皮下結(jié)節(jié)，更換注射部位后好轉(zhuǎn)。

三、討論

HH治療方法中GnRH脈沖泵治療與傳統(tǒng)的促性腺激素治療均可促進(jìn)性腺的發(fā)育、性激素合成以及配子的生成［2］，有助于患者夫婦自然妊娠或借助于輔助生殖技術(shù)生育與自己有血緣關(guān)系的子代。兩種療法并存30余年，二者療效是否有差異，目前亦有不同觀點(diǎn)，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為二者在改善睪丸容積、生精能力和妊娠率方面并無顯著差異［3－4］，生成精子的有效率為60%～70%，治療無效的患者可能直接選擇供精助孕。而部分學(xué)者認(rèn)為GnRH脈沖泵在誘導(dǎo)精子生成方面優(yōu)于促性腺激素治療［5－6］，更有利于刺激睪丸體積的增大，誘導(dǎo)精子生成需要的時(shí)間更短，精子生成率約90%，對(duì)于促性腺激素誘導(dǎo)精子失敗的患者可以嘗試GnRH脈沖泵治療。促性腺激素療法優(yōu)勢(shì)在于適用于各種原因的HH，并且經(jīng)濟(jì)、患者注射方便，無需日常護(hù)理，個(gè)人私密性好等，但是部分患者長(zhǎng)期應(yīng)用后可能導(dǎo)致對(duì)促性腺激素的抵抗，這種抵抗可能與體內(nèi)產(chǎn)生中和性抗體有關(guān)；而脈沖治療是通過微小泵脈沖式皮下注射GnRH，模擬下丘腦生理性GnRH釋放，促進(jìn)垂體GnRH脈沖式分泌，LH和FSH穩(wěn)定在正常水平，并保持垂體對(duì)GnRH的敏感性；另外人類生精細(xì)胞可能存在GnRH受體，GnRH可能直接刺激睪丸精子的生成和成熟。GnRH脈沖泵治療雖然更符合生理性促性腺激素分泌，療效較好，但只適用于垂體功能正常的患者；費(fèi)用比較昂貴；可能不同程度影響患者勞動(dòng)、體育活動(dòng)等，日常護(hù)理需要醫(yī)務(wù)人員輔導(dǎo)；再者日常佩戴脈沖容易受到周圍同事的“關(guān)注”，私密性較差。部分低促性腺激素患者攜帶KAL1基因突變，由于該突變破壞了GnRH信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，這部分患者對(duì)GnRH治療不敏感［7］。

本研究選擇的4例促性腺激素治療未能成功誘導(dǎo)出精子的患者，均為先天性低促性腺激素性性腺功能減退，均有較強(qiáng)烈的GnRH脈沖治療意愿，治療半年內(nèi)均有少量精子生成，甚至自然妊娠。治療獲得成功的主要理由和體會(huì)在于，我們預(yù)先經(jīng)過垂體興奮試驗(yàn)證實(shí)了患者的垂體功能正常。雖然本研究中妊娠病例的精子總數(shù)較少，降低了每個(gè)周期自然妊娠率，但其配偶年齡較小，排卵、輸卵管等生育能力評(píng)估較好，可以彌補(bǔ)男性精子總數(shù)較少的缺陷，沒有影響臨床自然妊娠的結(jié)局，這也與國(guó)內(nèi)王海等［8］報(bào)道的在精子濃度極低的情況下，2例特發(fā)性HH患者獲得配偶自然妊娠的結(jié)果一致。國(guó)外學(xué)者也報(bào)道了部分低促性腺激素病例治療后于中度少精子時(shí)自然妊娠［9］。對(duì)于急于妊娠的病例，雖然精液參數(shù)沒有達(dá)到正常范圍，仍可以選擇采用如人工授精等簡(jiǎn)單的助孕技術(shù)［10］，縮短期待妊娠時(shí)間，并且減少了經(jīng)濟(jì)費(fèi)用和患者配偶的痛苦。本研究中誘導(dǎo)精子生成需要的時(shí)間比國(guó)外學(xué)者報(bào)道的時(shí)間（中位時(shí)間7．1個(gè)月）短［5，9］，可能是由于前期的促性腺激素治療促進(jìn)了睪丸體積的增大，有利于以后精子的生成。由本研究中的病例及國(guó)內(nèi)外其他臨床資料可見，脈沖治療作用原理更接近于人體生理，可以作為促性腺激素誘導(dǎo)精子生成失敗后的補(bǔ)充療法；雖然4例患者誘導(dǎo)后均為重度少精子癥，臨床上仍可以給予配偶生育力評(píng)估較好的患者自然生育的機(jī)會(huì)。低促性腺激素性不育臨床發(fā)病率較低，脈沖治療是否在誘導(dǎo)精子生成方面的療效優(yōu)于促性腺激素治療，以及其治療的時(shí)機(jī)、療程、劑量、療效和并發(fā)癥等，仍需要多中心、大樣本數(shù)據(jù)進(jìn)一步論證。