敖格日樂圖，耿甄彥，曹林娟，張曉娟，肖志彬，寶 山△

（1. 內(nèi)蒙古自治區(qū)國際蒙醫(yī)醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010065； 2. 內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院藥學(xué)部，內(nèi)蒙古呼和浩特 010017； 3. 內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110）

原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）是一種以孤立性血小板減少為特征的自身免疫性疾病[1]，由于患者對血小板抗原失耐受，導(dǎo)致血小板過度破壞及生成不足[2-3]。醋酸潑尼松片（PDN）和靜注人免疫球蛋白（IVIG）為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療ITP 的一線方案[4]，但PDN 不良反應(yīng)大、IVIG價格昂貴，其費用和其他慢性病如糖尿病和心力衰竭相似[5]，且復(fù)發(fā)率較高[6]。蒙藥古日古木-8 治療ITP 效果顯著，不良反應(yīng)較少[7]。本研究中采用病例回顧性分析法，探討不同治療方式治療ITP 的療效和經(jīng)濟(jì)性，為患者選擇安全性好、療效佳、費用合理的治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》第4 版ITP 診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；血小板計數(shù)≤20×109/L；年齡≥18 歲；性別不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：有顱內(nèi)出血；妊娠期；不按規(guī)定方案用藥；因不良反應(yīng)無法繼續(xù)用藥而退出。

病例選擇與分組：收集2012 年5 月至2017 年9 月在內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院及內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院住院、門診就診的ITP 患者270 例，按病例納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，符合標(biāo)準(zhǔn)共202 例。按治療方案的不同分為蒙藥組（65 例），聯(lián)合組（68 例）和西藥組（69 例）。3 組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

1.2 方法

蒙藥組：古日古木-8（內(nèi)蒙古國際蒙醫(yī)醫(yī)院國家蒙藥制劑中心，批準(zhǔn)文號呼衛(wèi)制注字（97）001-133 號，規(guī)格為每袋3 g）口服，每日3 次，每次3 g。西藥組：PDN（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H33021207，規(guī)格為每片5 mg）口服，1.0 mg/（kg·d），至少21 d；聯(lián)合凍干IVIG（pH=4，同路生物有限公司，國藥準(zhǔn)字S19983038，規(guī)格為每瓶2.5 g）1.0 g/（kg·d），2 d，靜脈滴注。聯(lián)合組：古日古木-8+PDN+IVIG，用法用量同前。所有服用蒙藥的患者均可對癥配伍其他蒙藥。

表1 3 組患者一般資料比較

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

完全反應(yīng)（CR）：血小板計數(shù)≥100×109/L（治療后）且無出血；有效（R）：血小板計數(shù)≥30×109/L（治療后）至少比基礎(chǔ)血小板計數(shù)增加2 倍，且無出血；無效（NR）：血小板計數(shù)＜30 ×109/ L（治療后）或增加不到基礎(chǔ)值的2 倍或有出血。在定義CR，R，NR 時，至少檢測2 次，間隔至少7 d。

1.4 成本確定

成本包括直接成本、間接成本和隱性成本。由于數(shù)據(jù)獲得的局限性，本研究只計算了直接成本。所有成本數(shù)據(jù)均來自于醫(yī)院電子病歷中患者實際產(chǎn)生的費用。ITP 患者的治療費用中，門診費用包括掛號費、化驗費、藥費，住院費用包括床位費、護(hù)理費、治療費、化驗費、檢查費、藥費等。藥品價格執(zhí)行內(nèi)蒙古自治區(qū)集中招標(biāo)采購價格（IVIG 零售價559 元/瓶，PDN 零售價3 元/瓶，古日古木-8 零售價4.34 元/袋）。其他費用均按內(nèi)蒙古自治區(qū)三級甲等醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)收費。本研究擬跨年，故對成本做貼現(xiàn)研究。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用IBM SPSS Statistics 21.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗；計量資料用表示，服從正態(tài)分布的檢驗用t檢驗，不服從正態(tài)分布的，采用秩和檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.6 敏感度分析

最小成本分析和成本-效果分析中有很多變量，應(yīng)調(diào)整這些變量的取值后，考察結(jié)果的穩(wěn)定性。影響因素包括患者的基線水平（性別、年齡、初始血小板計數(shù)）、成本、臨床有效率等。除對價格因素進(jìn)行敏感度分析外，為了排除混雜因素的影響，還分別選用多元線性回歸和二元Logistic 回歸模型對成本和效果進(jìn)行敏感度分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效評價

結(jié)果見表2。不同治療方案治療14 d，對有效率進(jìn)行3 組獨立樣本的秩和檢驗，結(jié)果顯示，3 組治療效果無顯著差異（P ＞0.05）。對不同治療方案進(jìn)行2 個獨立樣本的秩和檢驗，兩兩比較結(jié)果顯示，蒙藥組-西藥組、蒙藥組-聯(lián)合組、西藥組-聯(lián)合組的有效率無顯著差異（P=0.181，0.103，0.729）。不同方案治療1 年，對效果進(jìn)行3 組獨立樣本的秩和檢驗，結(jié)果顯示，3 組治療效果有顯著差異（P ＜0.05）。兩兩比較，蒙藥組-西藥組及蒙藥組-聯(lián)合組療效無顯著差異（P=0.203，0.113 ＞0.05），西藥組-聯(lián)合組療效有顯著差異（P=0.006 ＜0.01）。

表2 3 組患者治療14 d 和1 年臨床療效比較（14 d/年）

2.2 最小成本分析和成本-效果分析

表3 3 組患者治療14 d 和1 年成本的比較

由于3 組的成本均不符合正態(tài)分布（P ＜0.01），因此，選用3 個獨立樣本的秩和檢驗，結(jié)果見表3。3 組成本有顯著差異（P ＜0.01）。兩兩比較結(jié)果顯示，蒙藥組-西藥組、蒙藥組-聯(lián)合組、西藥組-聯(lián)合組的治療成本進(jìn)行2 個獨立樣本的秩和檢驗，3 組治療14 d 成本無顯著差異（P=0.000，0.000，0.007 ＞0.05），1 年成本有顯著差異（P=0.000，0.000，0.002 ＜0.01）。

結(jié)合3 組方案效果的統(tǒng)計學(xué)結(jié)果進(jìn)行藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析，蒙藥組和其他2 組治療效果無顯著差異，故選用最小成本法進(jìn)行經(jīng)濟(jì)學(xué)評價。蒙藥組的成本顯著低于其他2 組，因此蒙藥治療ITP 最經(jīng)濟(jì)。西藥組和聯(lián)合組的成本和效果均有顯著差異，采用成本（C） -效果（E）分析法計算（每一個備選方案成本與產(chǎn)出的比值，獲得單位產(chǎn)出所需要的成本較小的一組具有較好的經(jīng)濟(jì)性），結(jié)果見表4。聯(lián)合組的C/E為542.95，低于西藥組的777.77，說明獲得單位產(chǎn)出的成本低于西藥組，因此聯(lián)合組較西藥組更具經(jīng)濟(jì)性。

表4 西藥組和聯(lián)合組成本-效果分析

由于療效有所改善，成本也有所提高，因此本研究中又進(jìn)行了增量比較，即考察在一種方案基礎(chǔ)上實施另一種方案所增加的成本和額外效果的比值（ΔC/ΔE），即增量成本效果比（ICER），比值越小，說明每增加1 個單位效果所需追加的成本越低，則該方案實施意義越大。根據(jù)《中國藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評價指南》，閾值設(shè)定為3 倍中國人均GDP。ICER 為186.04，遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于3 倍GDP，因此依然是聯(lián)合組更具經(jīng)濟(jì)性。由此可見，治療14 d蒙藥組最經(jīng)濟(jì)，其他兩組次之；治療1 年，蒙藥最經(jīng)濟(jì)，聯(lián)合次之。

2.3 敏感度分析

價格影響：2015 年12 月，呼和浩特地區(qū)實行藥品零差價，西藥費用均降低15%，蒙藥費用未改變；2016 年4 月30 日，門診掛號費用普通號、副主任醫(yī)師號、主任醫(yī)師號分別提高到5，10，15 元。對其成本進(jìn)行敏感度分析，結(jié)果見表5，說明價格變動不會影響結(jié)果。治療14 d的成本，蒙藥組依然最小，最經(jīng)濟(jì)；治療1 年的成本，聯(lián)合組的C/E為451.60，低于西藥組的626.33，ICER為186.01，仍遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于3 倍GDP。因此，結(jié)果穩(wěn)定可靠。

成本多元線性回歸分析：成本數(shù)據(jù)采用多元線性回歸模型進(jìn)行敏感度分析[9]，以成本為因變量，以組別、性別、年齡、初始血小板計數(shù)、效果為自變量。分析結(jié)果顯示，治療14 d 和1 年的調(diào)整R2分別為0.338 和0.336，說明線性方程對真實數(shù)據(jù)的擬合較好。方差膨脹因子（VIF） ＜10 說明無多重共線性。3 組治療14 d、1 年的成本有顯著差異（P=0.000，0.000），以蒙藥組最低，與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致。成本多元線性回歸結(jié)果見表6。

表6 成本的多元線性回歸分析

效果二元Logistic 回歸分析：本研究中以是否有效為因變量，以組別、性別、年齡、初始血小板計數(shù)為協(xié)變量，進(jìn)行二元Logistic 回歸分析，模型預(yù)測值68.8%，60.1%，說明模型能很好擬合觀察數(shù)據(jù)。效果的二元Logistic 回歸分析結(jié)果見表7。3 組治療14 d 的有效率無顯著差異（P ＞0.05），與基礎(chǔ)分析結(jié)果一致；治療1 年的有效率有顯著差異（P ＜0.05），與基礎(chǔ)分析西藥組和聯(lián)合組療效有顯著差異一致。

3 討論

表5 3 組患者治療14 d 和1 年成本的敏感度分析

表7 效果的二元Logistic 回歸分析結(jié)果

20 世紀(jì)60 年代，蒙藥已能成功治療ITP[10]。古日古木-8 對血小板低下而出血的ITP 患者有較滿意的療效[11]，其配合其他蒙藥可增加血小板的數(shù)量[12]。毒理學(xué)研究表明，治療ITP 的蒙藥正常劑量下對小鼠無毒性反應(yīng)，甚至高劑量對小鼠的心、肝、腎等也未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)[13]。長期服用醋酸潑尼松，幾乎每例患者均出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng)，如cushing 癥、高血壓、糖尿病、骨質(zhì)疏松、消化性潰瘍、體液潴留、激素性精神病、免疫力低下造成嚴(yán)重感染等[6]。但由于本研究為回顧性研究，不能全面收集藥品不良反應(yīng)的信息，即使電話隨訪得到，也可能由于患者的主觀判斷和不夠?qū)I(yè)影響結(jié)果，因此未將藥品不良反應(yīng)發(fā)生的費用計算到總費用中。

本研究中治療時間分別選擇14 d 和1 年。由于確定ITP 患者療效時要至少檢測2 次血小板計數(shù)，間隔至少7 d，且蒙藥起效相對較慢，故治療時間選擇14 d。成人的ITP 多為慢性疾病，還需比較長時間的療效和成本，但由于時間和經(jīng)濟(jì)的限制，本研究的治療時間只選擇了1 年。

本研究樣本量較小，3 種治療ITP 方式的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性的結(jié)果還需要擴(kuò)大樣本量加以驗證。