梁 河，蒙光義，鐘麗球，周麗娟

（廣西壯族自治區(qū)玉林市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，廣西 玉林 537000）

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第3 代頭孢菌素頭孢哌酮與酶抑制劑舒巴坦按2 ∶1 或1 ∶1 比例組成的復(fù)方制劑。頭孢哌酮主要通過抑制繁殖期細(xì)菌細(xì)胞壁黏肽的生物合成而起到殺菌作用。舒巴坦抗菌活性弱，但可保護(hù)頭孢哌酮不被β-內(nèi)酰胺酶水解，有增效作用。兩者聯(lián)用可擴(kuò)大抗菌譜，增強抗菌作用。其抗菌譜包括革蘭陽性菌、革蘭陰性菌和部分厭氧菌，主要用于治療由敏感菌引起的呼吸系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、膽道感染、腹腔內(nèi)感染、皮膚和軟組織感染、敗血癥等[1]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常見不良反應(yīng)包括過敏反應(yīng)、凝血功能異常、雙硫侖樣反應(yīng)、肝腎功能損害、血糖異常等[2]。近年來，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能異常的報道屢見不鮮，國家藥品監(jiān)督管理局2019 年第13 號公告要求對含頭孢哌酮藥品說明書進(jìn)行修訂，不良反應(yīng)項下增加血小板減少、低凝血酶原血癥、凝血障礙、出血內(nèi)容，注意事項項下開頭部分加入有關(guān)凝血障礙及出血風(fēng)險的警告項。在此，就頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能障礙進(jìn)行綜述，為臨床安全用藥提供參考。

1 作用機(jī)制

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉導(dǎo)致凝血功能障礙的機(jī)制目前尚不明確。普遍認(rèn)為原因可能為：一是頭孢哌酮結(jié)構(gòu)中含有N-甲基硫代四氮唑，其與谷氨酸結(jié)構(gòu)相似，與維生素K 在肝微粒體中競爭性結(jié)合γ-谷氨酸羧化酶，使維生素K 依賴性凝血因子生成障礙[3]，通過對維生素K1環(huán)氧化物還原酶的抑制，體內(nèi)維生素K 循環(huán)被阻斷，最終使參與凝血因子活化的還原型維生素K 缺乏[4-5]。二是腸桿科細(xì)菌多數(shù)是腸道合成維生素K 的正常菌群，而腸桿科細(xì)菌對第3 代頭孢菌素類藥物非常敏感，頭孢哌酮大部分經(jīng)膽汁排泄，腸桿科細(xì)菌受到抑制，可直接影響維生素K 的合成，導(dǎo)致維生素K 相關(guān)凝血因子生成減少[6]。維生素K 是凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ等合成時所必需的輔助因子，維生素K 缺乏會導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子缺乏，出現(xiàn)凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血酶原時間（APTT）延長而致出血。

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉還可引起血小板減少，擾亂凝血作用機(jī)制導(dǎo)致出血，其作用機(jī)制可能是：頭孢哌酮與二磷酸腺苷競爭性地與血小板膜受體結(jié)合，使二磷酸腺苷激活血小板聚集作用減弱[7]；頭孢哌酮在體內(nèi)成為免疫介導(dǎo)物，引起免疫反應(yīng)而破壞血小板，使血小板計數(shù)急劇下降而引起出血；作為半抗原與體內(nèi)載體結(jié)合成完全抗原，刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，藥物致敏后再接觸相同藥物形成抗原-抗體復(fù)合物，并吸附于血小板膜上，可激活補體，迅速清除循環(huán)中的血小板[8]。

2 臨床表現(xiàn)

多數(shù)患者使用常規(guī)劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 ～12 d 后出現(xiàn)凝血功能障礙，表現(xiàn)為PT、APTT、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）延長，約半數(shù)患者無臨床出血征兆，其他患者的出血主要表現(xiàn)為皮膚出血點、血尿等，少數(shù)患者甚至危及生命，表現(xiàn)為消化道及腹腔嚴(yán)重出血等[9]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉引起嚴(yán)重的凝血功能異常致出血死亡[10]。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致自發(fā)性出血還可表現(xiàn)為同時多部位出血。楊玉萍等[11]報道1 例66 歲男性患者，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g，每12 h 靜脈滴注1 次，7 d 后出現(xiàn)口腔滲血伴鼻腔活動性出血，小便醬紅色，胃內(nèi)容物隱血及大便隱血檢查示陽性。孫小康等[12]報道，圍術(shù)期使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉抗感染的患者也存在出血風(fēng)險，1 例35 歲女性患者行體外循環(huán)下二尖瓣、主動脈瓣雙瓣置換術(shù)，術(shù)前1 d 開始靜脈注射頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉6 g，1 次/日，術(shù)后當(dāng)天出現(xiàn)血尿，心包縱隔引流液增多，血壓下降。頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉還可引起血小板減少，增加出血風(fēng)險。朱愛華等[13]報道1 例88 歲男性患者，予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉2 g，每12 h 1 次，靜脈滴注1 周后出現(xiàn)血小板減少，血小板計數(shù)22×109/L，給予輸注新鮮冰凍血漿，肌肉注射維生素K1后第9 天患者血小板計數(shù)恢復(fù)正常。

3 影響因素

3.1 年齡

老年患者免疫功能降低及組織器官功能退化，部分患者雖然根據(jù)肌酐清除率調(diào)整了頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量，但還會發(fā)生凝血功能障礙[14]。老年患者合并嚴(yán)重疾病時更需注意凝血功能的變化情況，杜佳麗等[15]的研究發(fā)現(xiàn)，急性生理學(xué)及慢性健康狀況評分系統(tǒng)（APACHE Ⅱ）評分可提示老年患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險，APACHE Ⅱ評分越高，越有可能發(fā)生凝血功能障礙，APACHE Ⅱ評分不低于15 分時，提示老年患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉發(fā)生凝血功能障礙風(fēng)險較高。

除老年患者外，新生兒亦是高危人群，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致新生兒凝血功能障礙發(fā)生率為4.7%，早產(chǎn)（胎齡34 周以下）、低體質(zhì)量（＜2 000 g）、有窒息史是新生兒發(fā)生凝血功能障礙的高危因素[16]，該類患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉時應(yīng)引起重視。

3.2 肝腎功能不全

王宇等[14]報道，使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后，患者肝腎功能指標(biāo)均無明顯異常，說明該藥所致凝血功能障礙并非是損害肝腎功能，而是影響藥物代謝造成體內(nèi)藥物蓄積。肝腎功能不全是導(dǎo)致凝血功能障礙的高危因素，是因為根據(jù)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的藥物代謝動力學(xué)，該藥約84%的舒巴坦和25%的頭孢哌酮通過腎臟排泄，75%的頭孢哌酮主要通過膽汁排泄。當(dāng)患者同時合并有肝腎功能不全時，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉半衰期延長，藥物清除減少，在體內(nèi)蓄積，通過影響維生素K 的代謝來影響凝血功能。

3.3 進(jìn)食減少

感染性疾病中特別是中、重度感染，往往會影響消化功能。戴曉琴等[17]報道，與進(jìn)食量不低于1 000 mL/d的患者相比，進(jìn)食量低于1 000 mL/d 的患者使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉后發(fā)生凝血功能障礙的風(fēng)險明顯升高（P＜0.05）?？赡苁沁M(jìn)食減少會導(dǎo)致維生素K 攝入不足；進(jìn)食減少提示腸道功能受到影響，使腸道正常菌群失去平衡，從而減少維生素K 的合成?？梢姡M(jìn)食減少也是導(dǎo)致凝血功能障礙的危險因素。

3.4 藥物劑量

唐金華等[18]探討頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉在體外對凝血的影響，發(fā)現(xiàn)其濃度與PT、APTT、凝血酶時間（TT）呈線性相關(guān)，其高濃度對凝血因子有抑制作用。與使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉常規(guī)劑量（6 g/d）相比，大劑量（9 g/d）發(fā)生凝血功能障礙的概率更高，提示頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉致凝血功能障礙表現(xiàn)劑量依賴性[17]，即大劑量頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉更易發(fā)生凝血功能障礙。

3.5 聯(lián)合用藥

溶栓劑尿激酶、抗凝藥華法林、肝素及抗血小板藥物等與頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)用可導(dǎo)致凝血功能障礙，增加出血風(fēng)險；與氨基苷類藥物合用時腸桿菌有協(xié)同抗菌作用，可抑制腸道維生素K 合成，應(yīng)慎用[19]。利奈唑胺致血小板減少是其常見不良反應(yīng)，發(fā)生率為40.20%[20]，兩者合用可導(dǎo)致血小板減少或出血風(fēng)險增加。

4 預(yù)防與治療措施

對于老年患者，經(jīng)常合并胃納欠佳，伴隨著營養(yǎng)缺乏、腸道菌群紊亂等問題，導(dǎo)致維生素K 合成不足，影響凝血功能。老年人的機(jī)體免疫力降低，且生理功能、代償能力減退，對藥物代謝及排泄的功能降低，致使藥物在體內(nèi)消除的速度變慢，會引發(fā)不良反應(yīng)發(fā)生。因此在老年人用藥時，需要根據(jù)其實際情況合理用藥。臨床使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療感染時需熟悉其對凝血及出血機(jī)制的影響，仔細(xì)評估老年患者的感染狀況，盡快明確感染部位和致病菌，根據(jù)病原學(xué)結(jié)果慎重選擇抗菌藥物。應(yīng)監(jiān)測老年患者的凝血指標(biāo)，及時發(fā)現(xiàn)出血傾向，預(yù)防致死性出血事件的發(fā)生。如出現(xiàn)凝血指標(biāo)異常，應(yīng)及時停藥，給予維生素K1治療。對于一些高危老年患者，可考慮使用微生態(tài)制劑預(yù)防腸道菌群失衡和消化道出血，或預(yù)防性使用維生素K1，根據(jù)臨床監(jiān)測的凝血功能情況動態(tài)調(diào)整維生素K1用量[14]。

對于腎功能不全患者，需根據(jù)肌酐清除率調(diào)整頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的劑量。遇到嚴(yán)重膽道梗阻、嚴(yán)重肝臟疾病或同時合并肝腎功能不全的患者，應(yīng)監(jiān)測頭孢哌酮的血藥濃度，根據(jù)需要調(diào)整用藥劑量。對于不能監(jiān)測的患者，頭孢哌酮的每日劑量不應(yīng)超過2 g。治療中，常規(guī)監(jiān)測凝血功能，并注意皮膚是否存在出血點，注射部位是否出現(xiàn)瘀斑，有無便血、尿血等。

對于營養(yǎng)不良患者，如進(jìn)食減少，除常規(guī)監(jiān)測其凝血功能外，還需重視飲食護(hù)理，盡量少吃多餐，維持正常腸道功能。

臨床治療中應(yīng)避免超劑量使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉。對于某些特殊情況，如多重耐藥鮑曼不動桿菌、廣泛耐藥鮑曼不動桿菌及全耐藥鮑曼不動桿菌感染國外推薦舒巴坦劑量可增加至6 g/d，甚至8 g/d[21-22]，此時頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉劑量超過12 g/d。大劑量使用應(yīng)嚴(yán)密觀察患者體征，做好凝血功能監(jiān)測，必要時可預(yù)防性使用維生素K1。

聯(lián)合用藥在臨床中不可避免，醫(yī)師在使用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉前需重點了解老年患者使用抗凝藥物和抗血小板藥物的用藥史，同時盡量避免與致血小板減少的其他藥物聯(lián)用。確需聯(lián)用時，應(yīng)動態(tài)監(jiān)測患者凝血指標(biāo)變化，出現(xiàn)異常，及時停藥，補充維生素K1。

5 結(jié)語

頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉所致凝血功能障礙的影響因素與患者的年齡、營養(yǎng)狀況、伴有肝腎功能不全，以及藥物劑量和聯(lián)合用藥等有關(guān)，其所致的凝血功能異?；虺鲅梢苑乐危瑧?yīng)在用藥前后及治療過程中監(jiān)測患者的凝血指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)異常時及時補充維生素K1或停藥，嚴(yán)重時可給予新鮮冰凍血漿補充凝血因子，及時采取相應(yīng)措施改善凝血功能，避免嚴(yán)重出血事件的發(fā)生。