饒孫銀 葉聯(lián)華 崔欣 孫芩玲 曹潤 肖壽勇 楊繼琛 王維 趙光強(qiáng) 黃云超

肺癌依然是對中國乃至全世界威脅最大的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率均居第一位，并且呈現(xiàn)逐年上升的態(tài)勢[1,2]。手術(shù)是治療早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最好的方式，與立體定向放射治療等非手術(shù)治療方式相比，手術(shù)干預(yù)有更好的生存預(yù)后，同時(shí)為病理診斷提供依據(jù)[3,4]。在1995年由肺癌研究組（Lung Cancer Study Group, LCSG）開展的一項(xiàng)前瞻性多中心隨機(jī)對照研究[5,6]顯示在T1N0期NSCLC患者中亞肺葉組有更高的局部復(fù)發(fā)率和更低的總生存期（overall survival, OS）及癌癥特異性生存期（cancer-specific survival, CSS），于是認(rèn)為肺葉切除結(jié)合系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)是治療早期肺癌的金標(biāo)準(zhǔn)，亞肺葉切除只能用于妥協(xié)性治療[7]。但很多學(xué)者對此提出了質(zhì)疑：①該研究中有30%的患者腫瘤直徑＞2 cm；②亞肺葉切除中包含了約30%的楔形切除病例，因肺段具有相對獨(dú)立的功能與形態(tài)，肺段切除術(shù)作為一種解剖性切除，對于引流區(qū)域淋巴結(jié)的處理上肺段切除與肺楔形切除存在較大區(qū)別，不能體現(xiàn)肺段切除的長期效果[8,9]；③許多非外周病灶也進(jìn)行了亞肺葉切除，這導(dǎo)致較高的局部復(fù)發(fā)率。

近些年，低劑量計(jì)算機(jī)斷層掃描（low-dose computed tomography, LDCT）在臨床的廣泛應(yīng)用，越來越多的肺部小結(jié)節(jié)以及單側(cè)或雙側(cè)的多原發(fā)肺結(jié)節(jié)被發(fā)現(xiàn)[10]。相比肺葉切除術(shù)，肺段切除術(shù)的創(chuàng)傷更小，能夠保留更多的肺組織，這使得多原發(fā)病灶的治療和將來可能發(fā)生的原發(fā)肺癌行二次手術(shù)成為一種可能，因此肺段切除術(shù)獲得了越來越多的關(guān)注[11]。目前，人們反復(fù)提出的問題是，對于早期肺癌，肺段切除術(shù)能否作為根治術(shù)式來替代肺葉切除術(shù)，適合肺段切除術(shù)的腫瘤有哪些特點(diǎn)。本文針對影響肺段切除術(shù)預(yù)后的因素展開綜述，探討其最佳的適應(yīng)癥。

1 腫瘤大小

CSS是一個(gè)較好的評估腫瘤相關(guān)預(yù)后的指標(biāo)，Bao等[12]在一項(xiàng)meta分析中納入了22篇文獻(xiàn)，結(jié)果表明對于直徑≤2 cm的NSCLC，肺段切除與肺葉切除有著相同的CSS，而對于直徑＞2 cm的NSCLC，肺段切除術(shù)后的CSS明顯不如肺葉切除術(shù)。為了獲得臨床資料平衡的患者群體，Kodama等[13]使用傾向評分匹配法（propensity score matching, PSM）比較了138例接受肺葉切除術(shù)或肺段切除術(shù)治療的Ia期（≤2 cm）NSCLC患者，兩組的5年OS和無病生存期（relapse free survival, RFS）并無差異。在另外一項(xiàng)大樣本研究[14]運(yùn)用PSM處理后同樣觀察到肺段切除術(shù)治療的臨床I期（甚至包括Ib期）NSCLC患者的復(fù)發(fā)率和生存率并不比肺葉切除術(shù)差。另外，Altorki等[15]對53例行亞肺葉切除術(shù)（包括肺段切除術(shù)與楔形切除術(shù)）治療的I期（≤2 cm）NSCLC癌患者進(jìn)行了長達(dá)10年的隨訪，發(fā)現(xiàn)所有復(fù)發(fā)的病例均發(fā)生于楔形切除術(shù)后，而肺段切除術(shù)后的患者并沒有復(fù)發(fā)的情況。

與上述結(jié)果相反的是，一項(xiàng)基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（National Cancer Database, NCDB）的大樣本研究使用PSM分析后觀察到直徑≤2 cm的NSCLC行肺段切除術(shù)后的生存預(yù)后明顯低于肺葉切除術(shù)，接受亞肺葉切除術(shù)的患者可能會(huì)導(dǎo)致不充分的淋巴結(jié)清掃和陽性邊緣[16]。另外，最近的兩項(xiàng)研究[17,18]同樣報(bào)道了一些不利的結(jié)果，對于影像表現(xiàn)為純實(shí)性或?qū)嵭詾橹鞯腘SCLC，即使腫瘤直徑≤2 cm，肺段切除術(shù)后也有較高的局部復(fù)發(fā)率，生存分析顯示RFS和OS均低于肺葉切除術(shù)，并且多因素分析表明肺段切除術(shù)是RFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Nishio等[17]將同一肺葉內(nèi)殘余肺段的復(fù)發(fā)性腫瘤和同側(cè)肺門縱隔淋巴結(jié)的復(fù)發(fā)性腫瘤分別定義為局部性復(fù)發(fā)（local recurrence）和區(qū)域性復(fù)發(fā)（regional recurrence），他們觀察到17例患者因行肺段切除術(shù)而導(dǎo)致局部性復(fù)發(fā)，另有9例患者出現(xiàn)肺段切除術(shù)后的區(qū)域性復(fù)發(fā)。另外兩項(xiàng)研究[19,20]也觀察到多例Ia期患者行肺段切除術(shù)后發(fā)生局部性復(fù)發(fā)的情況。甚至有研究[21,39]表明即使在小病灶（≤1 cm）的患者中也會(huì)出現(xiàn)同一肺葉內(nèi)殘余肺段（non-primary tumor-bearing segments, NTBS）所包含的淋巴結(jié)受累的情況。對于這類患者，肺段切除術(shù)無法達(dá)到根治目的，存在局部復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，并且影響患者的病理分期，不利于術(shù)后輔助治療的制定。由此可見，單純根據(jù)腫瘤大小來決定手術(shù)方式并不合適，其他因素（例如影像學(xué)特征的差異、淋巴結(jié)的處理方式等）也會(huì)對預(yù)后產(chǎn)生影響。

2 影像學(xué)表現(xiàn)

磨玻璃影（ground-glass opacity, GGO）被定義為沒有掩蓋肺紋理的密度均勻增加的區(qū)域[22]。通過薄層計(jì)算機(jī)輔助斷層掃描（thin-section computed tomography, TSCT）的GGO成分與腫瘤預(yù)后有良好的相關(guān)性，而實(shí)體成分最大直徑與腫瘤最大直徑的比值（consolidation/tumor ratio, CTR）是反映腫瘤侵襲特異性最優(yōu)的指標(biāo)[22]。目前認(rèn)為GGO為主的早期NSCLC預(yù)后較好[23-26]，可以通過亞肺葉切除（包括肺段切除和楔形切除）達(dá)到根治目的，這些結(jié)果已被大量回顧性研究和前瞻性研究所證實(shí)[25-27]。

相反，對于影像學(xué)上表現(xiàn)為實(shí)性為主或純實(shí)性的病灶選擇何種方式治療存在較大爭議。有多項(xiàng)研究[19,28-31]顯示對于實(shí)性為主或純實(shí)性的Ia期NSCLC患者，肺段切除術(shù)可以達(dá)到與肺葉切除術(shù)相同的生存預(yù)后。另一方面則認(rèn)為，實(shí)性為主或純實(shí)性的腫瘤通常具有更高的侵襲能力，更容易發(fā)生血管的侵襲和淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移[32]。即便是＜2 cm的腫瘤，如果表現(xiàn)為實(shí)性為主或純實(shí)性，生存預(yù)后也很差[33]。另外兩項(xiàng)研究[17,18]也證實(shí)了直徑≤2 cm并以實(shí)性表現(xiàn)為主的NSCLC行肺段切除術(shù)治療后的RFS和OS均低于肺葉切除術(shù)。而且最近發(fā)表的一篇meta分析[34]同樣表明＜2 cm且實(shí)性為主的NSCLC行肺段切除術(shù)后的RFS比肺葉切除術(shù)更差。Austin[35]和Yoshizawa[36]還觀察到高侵襲性的組織亞型（實(shí)體型或微乳頭狀型腺癌）與實(shí)性結(jié)節(jié)密切相關(guān)，這類腫瘤的預(yù)后通常很差。由此看來，影像表現(xiàn)為實(shí)性為主或純實(shí)性的病灶選擇肺段切除術(shù)可能并不合適，當(dāng)然，這些結(jié)果還有待前瞻性研究去進(jìn)一步證實(shí)[38]。

3 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移

Matsumura等[37]將病灶所在段的段內(nèi)淋巴結(jié)定義為段區(qū)域內(nèi)葉段淋巴結(jié)（adjacent lobar-segmental lymph nodes,aLSNs），在肺段切除術(shù)中不易清掃或無法解剖到的葉段淋巴結(jié)定義為段區(qū)域外葉段淋巴結(jié)（isolated lobar-segmental lymph nodes, iLSNs）。肺葉切除術(shù)相較于肺段切除術(shù)最大的優(yōu)勢是在于能夠清除掉這些iLSNs。因此，iLSNs的轉(zhuǎn)移與否是決定能否行肺段切除術(shù)的關(guān)鍵。該研究[37]報(bào)道了307例直徑≤2 cm的周圍型NSCLC中有9例發(fā)生iLSNs轉(zhuǎn)移（轉(zhuǎn)移率約為3%）。在其他相關(guān)文獻(xiàn)[21,39]中也報(bào)道了≤2 cm的腫瘤發(fā)生iLSN轉(zhuǎn)移的病例，而且即使是≤1 cm的腫瘤也觀察到有iLSNs轉(zhuǎn)移。因此，如果行肺段切除術(shù)治療這類腫瘤，那么復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無疑會(huì)很大。

同時(shí)，Matsumura[37]和Wang[39]沒有觀察到孤立的iLSNs轉(zhuǎn)移，也就是說，如果對縱隔淋巴結(jié)、肺門淋巴結(jié)以及aLSNs進(jìn)行評估為陰性，那么iLSNs的轉(zhuǎn)移也就不會(huì)發(fā)生，從而可以進(jìn)行肺段切除術(shù)到達(dá)根治目的，而術(shù)中評估淋巴結(jié)狀態(tài)為陽性的患者需要立即轉(zhuǎn)為肺葉切除術(shù)。而且，對于那些術(shù)中淋巴結(jié)評估為陰性而術(shù)后病理卻發(fā)現(xiàn)為陽性的患者該如何處理也有文獻(xiàn)給出了答案[30,40,41]，這類患者并不需要再次手術(shù)切除殘留肺段和淋巴結(jié)，因?yàn)檫@類患者通常都是孤立的淋巴結(jié)受累，再次手術(shù)并不能獲益[42]。

然而，Yamanaka[21]的研究觀察到對于Ia期NSCLC即便是術(shù)中對縱隔、肺門和葉段淋巴結(jié)評估為陰性，仍會(huì)有患者因肺段切除術(shù)而致iLSNs殘留。其原因可能與淋巴結(jié)的微轉(zhuǎn)移相關(guān)[43]，因常規(guī)病理檢查無法檢測到微轉(zhuǎn)移的存在而對手術(shù)方式的選擇產(chǎn)生影響，微轉(zhuǎn)移是否會(huì)影響iLSNs還需要更多的研究去證實(shí)。因此，術(shù)中對淋巴結(jié)的評估十分重要，它能夠幫助識別大多數(shù)有iLSNs轉(zhuǎn)移的患者，但是僅僅根據(jù)術(shù)中對淋巴結(jié)的評估來決定手術(shù)方式可能還不夠可靠。

4 癌胚抗原（carcinoembr yonic antigen, CEA）水平與最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值（maximal standardized uptake value,SUVmax）

多項(xiàng)研究[44-46]表明CEA升高的水平與預(yù)后關(guān)系密切，CEA水平越高，淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的概率也越大，Inoue[45]認(rèn)為CEA水平較高的患者應(yīng)避免行亞肺葉切除。Tsutani[47]的研究表明對于那些影像表現(xiàn)為實(shí)性的臨床Ia肺腺癌患者，腫瘤直徑＜0.8 cm或SUVmax＜1.5 g/dL可以作為預(yù)測其淋巴結(jié)陰性的標(biāo)準(zhǔn)。SUVmax＞5 g/dL則被認(rèn)為是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的重要預(yù)測因子，肺段切除術(shù)可能會(huì)導(dǎo)致這些患者（SUVmax＞5 g/dL）復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高[36,48-50]。Hattori等[48]通過多因素分析也指出，支氣管充氣征、腫瘤直徑和SUVmax是臨床預(yù)測純實(shí)性結(jié)節(jié)侵襲性的重要指標(biāo)，該研究將那些同時(shí)滿足這3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（有支氣管充氣征表現(xiàn)、直徑＜2 cm、SUVmax＜3.2 g/dL）的純實(shí)性腫瘤定義為“非侵襲性腫瘤”，并觀察到“非侵襲性腫瘤”的淋巴結(jié)受累概率僅為4%，而且術(shù)后的3年OS能達(dá)到100%；相比之下，即使是臨床分期為Ia期的患者，如果這3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)都不滿足，那么3年的OS只有74.1%。但也有研究[51]認(rèn)為對于高代謝（SUVmax≥3 g/dL）的Ia期NSCLC行肺段切除術(shù)與肺葉切除術(shù)的RFS和CSS并無差異。其他研究[52,53]還觀察到原發(fā)腫瘤的SUVmax是腺癌患者的預(yù)后因子，而不適用于肺鱗癌患者。因此，SUVmax的預(yù)測價(jià)值還需在大樣本的實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步探討，同時(shí)還需將腺癌和非腺癌病例區(qū)分對待。

5 切緣距離

盡管先前的研究認(rèn)為＞2 cm的距離是安全的[54,55]，但最近的一項(xiàng)研究[20]對179例行肺段切除術(shù)的Ia期NSCLC患者進(jìn)行了長期的隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)其中有5例患者在5年之后才出現(xiàn)切緣的復(fù)發(fā)，而這些患者的手術(shù)切緣均＞2 cm；同時(shí)他們還注意到這其中的4例患者復(fù)發(fā)的腫瘤類型均為貼壁型腺癌（lepidic adenocarcinoma, LA）。這也說明了LA這類惰性腫瘤生長緩慢且容易在術(shù)后病理檢查中被遺漏。無獨(dú)有偶，在Nakao等[56]的研究中也觀察到，即使切緣＞2 cm，26例行楔形切除的LA患者中有4例在5年之后發(fā)生了切緣復(fù)發(fā)。這對在肺段切除術(shù)中如何保證安全的切緣距離提出了新的警示，同時(shí)也提醒對這類惰性腫瘤的隨訪時(shí)間不應(yīng)少于5年。

6 基因分子檢測

目前關(guān)于基因檢測的研究主要集中在腫瘤的治療方面，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，基因突變狀態(tài)與預(yù)后的相關(guān)性研究也隨之增多。早期關(guān)于基因突變與預(yù)后關(guān)系的研究大都含有許多晚期或接受過輔助治療（放化療及靶向治療）的病例，不利于觀察基因改變對復(fù)發(fā)率或生存率的直接影響。Izar等[57]首次對未進(jìn)行術(shù)后輔助治療的I期NSCLC患者進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)EGFR突變的患者較野生型的患者有更低的復(fù)發(fā)率，并且在RFS和OS方面都有著顯著的優(yōu)勢，EGFR基因突變是一個(gè)獨(dú)立的預(yù)測指標(biāo)。Takamochi等[58]同樣觀察到EGFR基因突變是一個(gè)有利的預(yù)后因素，該研究還表明預(yù)后與突變基因亞型（外顯子21 L858R突變與外顯子19缺失）無關(guān)。Nishii等[59]同樣觀察到在病理Ia期腺癌患者中，EGFR突變型患者的OS和RFS均顯著高于EGFR野生型患者，EGFR突變被認(rèn)為是影響RFS的獨(dú)立因素，血管的侵襲在EGFR野生型患者中更常見。隨著下一代高通量測序（next generation sequencing, NGS）的開展，基因檢測的效能明顯提高，一些罕見突變的檢出率也開始上升。Kneuertz等[60]應(yīng)用NGS分析了基因狀態(tài)對早期肺腺癌的影響，發(fā)現(xiàn)KRAS、BRAF基因突變與更差的RFS和OS相關(guān)。另外兩項(xiàng)研究[61,62]同樣觀察到KRAS基因突變使復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。相關(guān)研究[63-65]還發(fā)現(xiàn)EGFR突變與中低級別的組織亞型（原位癌、微侵潤癌、貼壁型以及乳頭型為主的腺癌）有密切的相關(guān)性，而在實(shí)體型的腺癌中較為罕見，KRAS突變則常發(fā)生在粘液性腺癌中，BRAF突變則與乳頭狀為主的腺癌相關(guān)。

盡管基因檢測有助于篩選出低侵襲性的腫瘤，但很少能在術(shù)前或術(shù)中就可以獲取這些基因信息，因而對于手術(shù)方式的選擇，基因檢測能提供的幫助非常有限。

7 總結(jié)

總的來說，大部分純實(shí)性或?qū)嵭詾橹鞯脑缙贜SCLC雖然腫瘤體積小，但惡性潛能高，不推薦行肺段切除術(shù)治療這類腫瘤。但并不是所有表現(xiàn)為實(shí)性為主的NSCLC都具有高侵襲性和易轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，如何篩選出這部分病例可能需要結(jié)合腫瘤直徑、CEA、CTR值以及SUVmax等因素綜合考慮。目前對于肺段切除的適應(yīng)癥仍然建議執(zhí)行NCCN指南的標(biāo)準(zhǔn)[66]。現(xiàn)在能收集到的研究均為回顧性研究，混雜因素較多，缺乏說服力。術(shù)者操作的熟練程度、腫瘤所在部位的不同都會(huì)對預(yù)后產(chǎn)生影響[67,68]。因此，肺段切除術(shù)能否替代肺葉切除術(shù)用于早期NSCLC的治療，還需要在前瞻性、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)中尋找答案[38,42,69]。