查 鵬 綜述 梁 正 審校

(北京大學(xué)國際醫(yī)院胸外科，北京 102206)

肺癌是中國和世界發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤[1,2]。肺癌預(yù)后欠佳，5年生存率4%～17%[3]。改善預(yù)后的關(guān)鍵是早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。胸部CT篩查能降低20%肺癌死亡風(fēng)險[4]。CT篩查檢出大量肺結(jié)節(jié)，特別是磨玻璃結(jié)節(jié)(ground glass opacity/nodule，GGO/GGN)[5]。GGO/GGN是包括早期肺癌、良性腫瘤、炎癥以及其他病變的重要影像學(xué)特征。手術(shù)是早期肺癌主要治療手段，電視胸腔鏡手術(shù)(video-assisted thoracoscopic surgery,VATS)創(chuàng)傷小，疼痛輕，恢復(fù)快，是胸外科標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式[6]。肺葉切除術(shù)是肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但包括肺段切除術(shù)的亞肺葉切除術(shù)應(yīng)用越來越多[6～9]。本文對胸腔鏡肺段切除術(shù)治療GGO/GGN的進展進行綜述。

1 磨玻璃結(jié)節(jié)的定義及分類

GGO/GGN是指CT顯示肺內(nèi)密度增高影，但不掩蓋血管和支氣管影等肺實質(zhì)結(jié)構(gòu)[10,11]，可能是惡性/良性腫瘤、炎癥、間質(zhì)性疾病、肺內(nèi)淋巴結(jié)等，病理基礎(chǔ)是肺泡隔增厚或肺泡腔充滿液體或組織碎片。按照其密度，分為純GGO/GGN和混合GGO/GGN。美國放射學(xué)會提出Lung-RADS分級系統(tǒng)(Lung CT Screening Reporting and Data System)[12,13]：0級，不確定；1級，沒有結(jié)節(jié)或有鈣化結(jié)節(jié)；2級，實性或亞實性結(jié)節(jié)<6 mm，GGO/GGN<20 mm；3級，實性結(jié)節(jié)≥6 mm～<8 mm，亞實性結(jié)節(jié)≥6 mm但實性成分<6 mm，純GGO/GGN≥20 mm；4A級，實性結(jié)節(jié)≥8 mm～<15 mm，亞實性結(jié)節(jié)≥8 mm但實性成分≥6 mm～<8 mm；4B級，實性結(jié)節(jié)≥15 mm，亞實性結(jié)節(jié)實性成分≥8 mm；4X級，具有其他特殊征象，影像學(xué)懷疑是惡性腫瘤的3級或4級結(jié)節(jié)；S，其他具有臨床意義或者潛在臨床意義的結(jié)果，可以記錄在1～4級之后。隨著Lung-RADS系統(tǒng)分級提高，惡性幾率逐漸增大[12,13]：1級為陰性，惡性幾率<1%；2級為良性表現(xiàn)，惡性幾率<1%；3級良性可能大，惡性幾率1%～2%；4A級可疑惡性，惡性幾率5%～15%；4B級高度可疑惡性，惡性幾率>15%；4X級高度可疑惡性，惡性幾率>15%。GGO/GGN惡性比例60%～70%，病理多為腺瘤樣不典型增生、原位腺癌或微浸潤腺癌，幾乎不發(fā)生淋巴結(jié)或血行轉(zhuǎn)移[14]。

2 診療策略

GGO/GGN定性診斷存在困難，診斷和治療決策成為困擾醫(yī)生的重要問題，臨床多根據(jù)病變大小、實性成分比例等因素制定診療策略[5,8～11]。

在診斷環(huán)節(jié)，常用方法包括影像學(xué)隨訪、經(jīng)皮肺穿刺活檢和手術(shù)切除等：因GGO/GGN密度淺淡，增加漏診誤診風(fēng)險，PET-CT價值有限，且無法獲得病理診斷，人工智能有助于減少漏診、提高診斷準(zhǔn)確率及效率，但設(shè)備昂貴，短期難以普及[5,15]；經(jīng)皮肺穿刺活檢為局麻操作，創(chuàng)傷小，能獲得病理診斷，但對GGO/GGN存在穿刺損傷、假陰性率高等問題；手術(shù)切除可以確診和治療，但創(chuàng)傷大，風(fēng)險高[5,11,16,17]。迫切需要根據(jù)GGO/GGN的特點，采用創(chuàng)傷小、診斷率高且治療徹底的方法，實現(xiàn)早診斷和早治療。

在治療環(huán)節(jié)，手術(shù)是GGO/GGN主要治療方法。VATS是胸外科標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方式，廣泛用于胸部疾病診治[6,16,18]。手術(shù)原則為根治前提下盡可能保留肺組織，肺葉切除術(shù)、淋巴結(jié)清掃術(shù)是肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但創(chuàng)傷大，風(fēng)險高；楔形切除術(shù)創(chuàng)傷小，操作簡單，但距離肺表面深、距離肺門近的病灶切除困難，且切緣不足，未進行淋巴結(jié)清掃/采樣；肺段切除術(shù)應(yīng)用越來越廣泛，特別是GGO/GGN，與肺葉切除術(shù)療效相似，可減少手術(shù)創(chuàng)傷，加速術(shù)后康復(fù)[8,19～21]。

3 肺段切除術(shù)

1889年Ewart在解剖上定義肺段，是肺的形態(tài)和功能基本單位；肺段切除術(shù)是解剖性處理肺段支氣管及血管，進而切除相應(yīng)的肺組織；1939年Churchill等開展肺段切除術(shù)治療支氣管擴張；1973年Jensik等將肺段切除術(shù)用于肺癌治療；1993年Roviaro等報道VATS輔助肺段切除術(shù)[18,19]。

1995年，Ginsberg等報道肺葉切除術(shù)對比亞肺葉切除術(shù)的隨機對照研究(randomized controlled trial,RCT)，肺葉切除術(shù)復(fù)發(fā)率為7.5%，肺段切除術(shù)為15%，二者死亡率和長期生存率無顯著差異[7]。這奠定了肺葉切除術(shù)的肺癌標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式地位，肺段切除術(shù)多用于無法耐受肺葉切除者。因為GGO/GGN很少發(fā)生淋巴結(jié)和血液轉(zhuǎn)移，以及微創(chuàng)外科技術(shù)進步，VATS肺段切除術(shù)應(yīng)用越來越多：非RCT顯示，肺段與肺葉切除術(shù)復(fù)發(fā)率和5年生存率類似；RCT(CALGB 140503和JCOG 0802)也正在進行[18,22,23]。

3.1 適應(yīng)證和禁忌證

GGO/GGN的手術(shù)指征[5,8～10,21]：Fleischner學(xué)會推薦實性成分≥5 mm時穿刺活檢或手術(shù)切除；日本推薦病變≥15 mm或?qū)嵭猿煞帧? mm時穿刺活檢或手術(shù)切除；國內(nèi)則推薦純GGO/GGN>10 mm、混合GGO/GGN>8 mm或?qū)嵭猿煞?5 mm，或隨訪后病變增大、實性成分增多，或患者焦慮影響生活，進行手術(shù)切除。

肺段切除術(shù)包括兩種情況：一是心肺功能無法耐受肺葉切除術(shù)的妥協(xié)性手術(shù)；二是治療肺良性疾病、早期肺癌、多發(fā)肺結(jié)節(jié)和肺轉(zhuǎn)移的意向性手術(shù)，GGO/GGN幾乎不發(fā)生轉(zhuǎn)移，肺段切除術(shù)效果更好。

美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南推薦的肺段切除術(shù)適應(yīng)證[8，24,25]：①外周肺結(jié)節(jié)≤2 cm，且符合以下條件之一：CT顯示磨玻璃成分≥50%；病理提示原位腺癌；影像監(jiān)測證實倍增時間≥400 d。②因肺功能差或其他嚴(yán)重合并癥，無法耐受肺葉切除術(shù)。中華醫(yī)學(xué)會指南(2018版)推薦的肺段切除術(shù)適應(yīng)證[21]：①患者無法耐受肺葉切除術(shù)。②直徑≤2 cm的周圍型肺結(jié)節(jié)，且具備以下條件之一：磨玻璃成分≥50%，倍增時間≥400 d；病理提示原位腺癌或微浸潤腺癌。③要求：保證切緣≥2 cm或≥病灶直徑；除非患者身體不允許，行系統(tǒng)淋巴結(jié)采樣均為陰性。

相對禁忌證包括嚴(yán)重肺氣腫、間質(zhì)性肺炎、廣泛胸腔粘連等。

3.2 技術(shù)要點

VATS肺段切除術(shù)存在諸多難點，例如病變定位，靶段血管支氣管辨認(rèn)，段間靜脈保留，肺段間交界面分離等[26]。精準(zhǔn)肺段切除術(shù)是以病灶為中心，結(jié)合解剖特點制定個體化手術(shù)方案，解剖性切除肺段，核心技術(shù)包括三維肺支氣管血管重建(3D CT bronchography and angiography，3D-CTBA)手術(shù)規(guī)劃、肺段間交界面識別和分離[27]。

3.2.1 術(shù)前3D-CTBA及手術(shù)規(guī)劃 3D-CTBA術(shù)前規(guī)劃優(yōu)勢在于[28]：①三維顯示肺支氣管、血管，可術(shù)前明確、術(shù)中指導(dǎo)對靶段支氣管、血管精細解剖和處理，實現(xiàn)精準(zhǔn)肺段切除術(shù)。②明確病變肺段歸屬。③根據(jù)病變部位、大小、影像學(xué)特征確定手術(shù)方案。④以減少損傷為目的，規(guī)劃最佳手術(shù)路徑。

常用3D-CTBA軟件包括Mimics、DeepInsight、OsiriX、IQQA系統(tǒng)等[16,27～30]。

3.2.2 術(shù)前定位 GGO/GGN與正常肺組織的密度相似，術(shù)中通過觸診確定病變難度較大。術(shù)前定位優(yōu)勢在于[26]：①準(zhǔn)確判斷病變位置，明確靶肺段，判斷是否需要行擴大/聯(lián)合肺段切除術(shù)或肺葉切除術(shù)；②判斷切緣與病變距離，保證手術(shù)切緣；③GGO/GGN在淤血切除標(biāo)本中識別困難，術(shù)前定位有助于識別病變，縮短等待病理時間。

常用定位方法包括CT引導(dǎo)下注射染色劑、硬化劑、Hookwire針、金屬微線圈及超聲定位等。

3.2.3 手術(shù)操作

3.2.3.1 楔形切除術(shù)與肺段切除術(shù) 鄰近胸膜GGO/GGN，先行楔形切除術(shù)，根據(jù)病變大小、實性成分比例、是否侵及臟層胸膜、術(shù)中病理類型及腺癌亞型，確定是否行肺段切除術(shù)；病理提示原位腺癌或微浸潤腺癌者，部分學(xué)者建議行楔形切除術(shù)；對于位置較深、無法楔形切除者，直接行肺段切除術(shù)[5]。

3.2.3.2 肺段血管、支氣管的識別和處理[26]肺段支氣管及血管變異多，需要沿其根部盡可能向遠端仔細分離、辨認(rèn)。肺段動脈與支氣管伴行可以相互參照。處理靜脈時，盡可能只切斷段內(nèi)靜脈，保留段間靜脈。處理方法包括結(jié)扎、超聲刀或切割縫合器切斷。靶段支氣管辨認(rèn)困難時，支氣管鏡定位后以切割縫合器切斷。切斷支氣管及血管，提起其遠端殘端向遠端游離。虛擬現(xiàn)實技術(shù)有助于術(shù)中導(dǎo)航[27]。

3.2.3.3 肺段間交界面的識別和處理[26]肺段間交界面識別，通常采用“改良肺膨脹-萎陷法”：靶段支氣管夾閉后膨肺，切斷后再膨肺，靶段肺組織也會膨脹。然后單肺通氣，肺萎陷10～15 min，靶肺段持續(xù)充氣，萎陷肺組織與靶肺段間形成界限為段間交界面。

其他方法[27]：①利用支氣管鏡，靶段支氣管高頻通氣；②切斷靶段動脈，靜注靛青綠，紅外線VATS識別；③切斷靶段支氣管，遠端注入靛青綠，紅外線VATS識別。

識別后綜合使用電刀、超聲刀、切割縫合器等分離方法。漏氣明顯者，以生物材料及纖維蛋白膠覆蓋。

3.2.3.4 切緣[26]如果術(shù)中病理提示肺癌，應(yīng)保證切緣≥2 cm或切緣≥腫瘤直徑[21]，否則進行擴大/聯(lián)合肺段切除術(shù)，或肺葉切除術(shù)。

3.2.3.5 淋巴結(jié)清掃 肺癌患者常規(guī)做淋巴結(jié)采樣，包括N1及N2淋巴結(jié)，尤其是靶肺段間淋巴結(jié)，送術(shù)中病理[26]。如淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，改為肺葉切除+淋巴結(jié)清掃術(shù)[24]。對于GGO/GGN，病理提示原位腺癌或微浸潤腺癌者，部分學(xué)者建議無需淋巴結(jié)清掃或采樣[5]。

3.3 手術(shù)效果

評價手術(shù)效果，包括圍手術(shù)期指標(biāo)、術(shù)后并發(fā)癥、肺功能、局部復(fù)發(fā)和長期預(yù)后等。

3.3.1 手術(shù)時間和術(shù)中出血 肺段血管支氣管變異多，較之肺葉切除術(shù)，難度更大、手術(shù)時間更長[27,28,31]，也有研究報道肺段切除與肺葉切除術(shù)手術(shù)時間、術(shù)中出血無明顯差異[32]；meta分析[33]顯示手術(shù)時間無顯著差異，但肺段切除術(shù)減少術(shù)中出血(均數(shù)差=-41.16，95%CI：-59.46～-22.86，P<0.0001)。度過學(xué)習(xí)曲線后，手術(shù)時間和術(shù)中出血明顯減少[31]。術(shù)前3D-CTBA和術(shù)中虛擬現(xiàn)實導(dǎo)航，有助于縮短手術(shù)時間，減少術(shù)中出血[16,27]。

3.3.2 住院時間 肺段切除術(shù)創(chuàng)傷小，可以加速恢復(fù)，減少住院時間及費用[34]。戚勝波等[34]報道，肺段切除術(shù)后引流時間[(3.32±1.72) d vs. (4.55±1.28) d，P<0.001]，住院時間[(6.78±1.12) d vs. (8.27±1.57) d，P<0.001]均明顯少于肺葉切除術(shù)；Yao等[35]對比VATS肺段(n=40)和肺葉切除術(shù)(n=47)，提示二者術(shù)后住院時間無顯著差異；meta分析[33]顯示肺段切除術(shù)縮短術(shù)后引流時間(均數(shù)差=-0.29，95%CI：-0.49～-0.09，P=0.005)和住院時間(均數(shù)差=-0.74，95%CI：-1.44～-0.05，P=0.04)。

3.3.3 淋巴結(jié)清掃 淋巴結(jié)清掃是決定手術(shù)效果的重要指標(biāo)，肺段切除術(shù)進行淋巴結(jié)清掃，多數(shù)研究報道肺段與肺葉切除術(shù)淋巴結(jié)清掃數(shù)量無顯著差異，但Lin等[36]報道肺段切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃少于肺葉切除術(shù)[(13.6±5.8)個vs. (16.7±6.2)個，P=0.03]。

3.3.4 并發(fā)癥 并發(fā)癥包括出血、肺漏氣、肺不張、咯血、肺部感染、心律失常[24,26]。多數(shù)研究表明，肺段與肺葉切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率無顯著差異[32,35]。兩項RCT：JCOG 0802[22]報道，肺葉切除(n=554)與肺段切除術(shù)(n=552)的并發(fā)癥無顯著差異(26.2% vs. 27.4%，P=0.68)；肺段切除術(shù)漏氣發(fā)生率高(6.5% vs. 3.8%,P=0.04)，多因素分析提示復(fù)雜肺段切除術(shù)是肺部并發(fā)癥的獨立危險因素(OR=2.07, 95%CI: 1.11～3.88,P=0.023)；但CALGB 140503[23]報道，肺段與肺葉切除術(shù)的術(shù)后并發(fā)癥和死亡率無顯著差異。

3.3.5 肺功能及術(shù)后生活質(zhì)量 較之肺葉切除術(shù)，肺段切除術(shù)能夠保留更多肺組織，保護肺功能，改善生活質(zhì)量[18～20]。系統(tǒng)綜述提示肺段切除術(shù)能更好地保護肺功能：術(shù)后2個月及12個月，肺段切除組肺功能顯著優(yōu)于肺葉切除組[37]。meta分析[38]證實，肺段切除術(shù)后FEV1(均數(shù)差=13.25，95%CI：10.25～16.26，P<0.05)和FVC(均數(shù)差=9.91，95%CI：3.53～16.3，P<0.05)顯著優(yōu)于肺葉切除術(shù)。研究顯示切除肺段數(shù)量增加對肺功能影響增大[39]；但Kent等[40]報道，術(shù)后2個月肺段切除術(shù)肺功能優(yōu)于肺葉切除術(shù)，超過12個月2組無顯著差異。

鐘斌等[25]的研究顯示肺段切除術(shù)后1年Karnofsky評分優(yōu)于肺葉切除術(shù)(93.7±8.5 vs. 80.3±11.1,P=0.000)。戚勝波等[34]報道，肺段切除術(shù)后3個月生理機能、精神健康評分高于肺葉切除術(shù)。

3.3.6 局部復(fù)發(fā)和長期預(yù)后 肺段切除術(shù)可以保護肺功能，但對于肺癌是否增加局部復(fù)發(fā)、降低長期生存率，目前仍存在爭議。

1995年，北美肺癌研究組報道肺葉切除術(shù)對比亞肺葉切除術(shù)的RCT，肺段切除術(shù)的復(fù)發(fā)率為肺葉切除術(shù)的2倍，但長期生存率無顯著差異，肺段切除術(shù)能夠達到根治效果[8]。隨著GGO/GGN增加，相繼進行了許多相關(guān)研究：2017年，上海肺科醫(yī)院[41]報道1817例包含GGO/GGN肺癌研究，原位腺癌行亞肺葉切除術(shù)比例逐年增高，微浸潤腺癌行亞肺葉切除術(shù)比例相對穩(wěn)定，原位腺癌及微浸潤腺癌淋巴結(jié)采樣均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，建議對原位腺癌避免行肺葉切除術(shù)，無需清掃淋巴結(jié)，而微浸潤腺癌行肺葉切除術(shù)及亞肺葉切除術(shù)均可，行淋巴結(jié)采樣；朱訓(xùn)夏等[42]對243例70歲以上GGO/GGN肺癌行亞肺葉切除術(shù)或肺葉切除術(shù)，其中肺段切除術(shù)32例，楔形切除術(shù)112例，肺葉切除術(shù)99例，3年生存率分別為87.9%、87.3%和85.3%，差異無顯著性(P=0.63)；目前進行的RCT(CALGB 140503和JCOG 0802)有助于提供高級別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[22,23]。

GGO/GGN行肺段切除術(shù)的腫瘤學(xué)效果與長期預(yù)后，受多種因素影響。首先，病變大小及實性成分比例：JCOG0201研究[43]入組545例≤3 cm GGO/GGN，≤2 cm且實性成分<25%者，隨訪提示其5年生存率為97.1%；Okada等[44]報道，≤2 cm肺癌行肺段及肺葉切除術(shù)的5年生存率差異無顯著性(95.3% vs. 93.9%,P=0.445)；有研究表明，對于GGO/GGN，肺段與肺葉切除術(shù)預(yù)后相似，而對實性成分較多GGO/GGN，肺段切除術(shù)仍存在爭議[45,46]。其次，淋巴結(jié)清掃決定手術(shù)效果，多數(shù)研究表明肺段切除與肺葉切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃數(shù)量差異無顯著性。Khullar等[47]報道，如保證切緣及淋巴結(jié)清掃，肺段與肺葉切除術(shù)的生存率差異無顯著性(HR=1.20，95%CI：0.86～1.67，P=0.277)。GGO/GGN惡性程度低，肺段切除術(shù)預(yù)后較好。第三，不同病理類型或亞型預(yù)后差別較大。Yano等[48]報道，對實性成分≤25%的 GGO/GGN腺癌，肺段切除術(shù)是安全的；鱗癌、大細胞癌及實性成分>25%患者，應(yīng)選擇肺葉切除術(shù)。腺癌病理亞型中，附壁生長型預(yù)后好，腺泡型、乳頭型次之，微乳頭型、實性型及黏液腺癌最差，而GGO/GGN多為預(yù)后較好亞型[49]；Xiao等[50]報道，除了附壁生長型腺癌，其他亞型不適合行肺段切除術(shù)，因為段間淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較多(OR=12.18，95%CI：3.59～41.34，P<0.001)；但Dembitzer等[51]報道，≤2 cm不同病理亞型的腺癌，肺段切除與肺葉切除術(shù)預(yù)后無顯著差異。

對于≤2 cm GGO/GGN，尤其是病理為原位腺癌或微浸潤腺癌者，肺段切除+淋巴結(jié)采樣療效與肺葉切除+淋巴結(jié)清掃類似，還能夠保留更多肺功能[36,52]，進一步推動肺段切除術(shù)推廣。

4 小結(jié)

VATS肺段切除術(shù)治療GGO/GGN，在保證腫瘤根治前提下，可以減少創(chuàng)傷，保護肺功能，加速康復(fù)，改善術(shù)后生活質(zhì)量，長期療效與肺葉切除術(shù)相近，具有廣泛的應(yīng)用前景。