董婭 王浩澄 單東鳳 于壯

1 前言

肺癌是最常見的癌癥之一，在全球范圍內(nèi)，肺癌是癌癥發(fā)病率和死亡率的主要原因，根據(jù)國際癌癥研究機構(gòu)發(fā)布的2018年全球癌癥發(fā)病率和死亡率顯示，2018年預(yù)計有210萬例新確診的肺癌病例和180萬例肺癌相關(guān)死亡的病例，約占全部癌癥相關(guān)死亡人數(shù)的1/5（18.4%）[1]。隨著人們對肺癌的逐漸重視和了解，探索各種因素在其發(fā)生及發(fā)展過程中的作用已成為研究的重點。

脂質(zhì)在人體內(nèi)的主要功能是提供能量，并且是維持細(xì)胞完整性和許多生物功能（包括細(xì)胞生長和分裂）所必需的主要細(xì)胞膜成分，它們在正常和惡性組織中起著至關(guān)重要的信號傳導(dǎo)和提供能源的作用。體內(nèi)脂質(zhì)代謝的紊亂可導(dǎo)致某些疾病的發(fā)生及發(fā)展，血漿中的中性脂肪酸和類脂統(tǒng)稱為血脂，血脂與體內(nèi)脂質(zhì)系統(tǒng)代謝紊亂和心血管疾病密切相關(guān)，因此被認(rèn)為是監(jiān)測代謝健康的重要指標(biāo)。大量的流行病學(xué)及實驗研究發(fā)現(xiàn)，吸煙、飲食及肥胖等影響血脂水平的因素可能與癌癥的風(fēng)險相關(guān)，在臨床上我們監(jiān)測血脂水平的主要指標(biāo)包括總膽固醇（total cholesterol,TC）、甘油三酯（triglyceride, TG）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol, HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol, LDL-C）、載脂蛋白A-I（apolipoprotein A-I, ApoA-I）、載脂蛋白B（apolipoprotein B, ApoB）和脂蛋白a。目前隨著脂質(zhì)與腫瘤發(fā)生過程關(guān)系的研究逐漸深入，而作為直接代表體內(nèi)脂質(zhì)水平，并且有著方便、容易獲取等特點的血脂水平檢測與肺癌發(fā)生及預(yù)后的關(guān)系逐漸成為研究的重點和熱點。

2 血脂與肺癌發(fā)病風(fēng)險

近年來，流行病學(xué)研究已表明吸煙是肺癌的主要危險因素，但是非吸煙肺癌患者發(fā)生率的逐年增加為流行病學(xué)研究帶來了新的方向，研究[2,3]發(fā)現(xiàn)肥胖相關(guān)指標(biāo)如飲食、體重指數(shù)、血脂、脂蛋白等，也可能與肺癌的風(fēng)險相關(guān)。

2.1 血清總膽固醇和甘油三脂與肺癌 膽固醇對細(xì)胞膜的完整性， 維持細(xì)胞膜的流動性和功能，包括信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是必不可少的。有前瞻性隊列研究[4]表明，血清TC水平與癌癥總死亡率呈負(fù)相關(guān) ，近年來對于血清膽固醇水平與肺癌發(fā)病風(fēng)險相關(guān)性之間的研究也逐漸增加。

為了進(jìn)一步闡明TC與癌癥的關(guān)系，Kitahara等[5]進(jìn)行了一項面對韓國人群的前瞻性研究，該研究通過對普通人群長達(dá)12年的隨訪，其中有10,866人在隨訪期間確診肺癌，通過對隨訪人群的TC水平進(jìn)行的分析，他們發(fā)現(xiàn)具有較高水平血清TC的男性患者比正常者罹患肺癌的風(fēng)險要小。有學(xué)者[6]同樣認(rèn)為血清TC濃度與整體癌癥風(fēng)險之間呈負(fù)相關(guān)，并且發(fā)現(xiàn)這種負(fù)相關(guān)在肺癌和肝癌中尤為明顯。一項關(guān)于TG與癌癥發(fā)病率相關(guān)性的隊列研究[7]指出，更高水平的血清TG的人群會增加患肺癌的風(fēng)險（HR=1.94,95%CI: 1.47-2.54）。也有研究認(rèn)為血清TC水平與肺癌發(fā)病風(fēng)險之間并無相關(guān)性，Everatt等[8]指出雖然肺癌的發(fā)病風(fēng)險與立陶宛男性的體質(zhì)指數(shù)（body mass index, BMI）呈負(fù)相關(guān)，但是TC水平與肺癌發(fā)病率無統(tǒng)計學(xué)差異?；谥T多此類研究的結(jié)論不同，Lin等[9]收集了血脂水平與肺癌風(fēng)險相關(guān)性的隊列研究進(jìn)行meta分析，排除臨床前癌癥對研究結(jié)果的影響后共納入的4項隊列研究，他們得出TC與肺癌風(fēng)險之間呈顯著負(fù)相關(guān)（RR=0.89, 95%CI: 0.83-0.94）。他們同時分析了3項血清TG水平與肺癌發(fā)病率相關(guān)的隊列研究，結(jié)果顯示兩者呈正相關(guān)關(guān)系。以上研究結(jié)果提示膽固醇和脂肪酸代謝可能在肺癌的病因?qū)W上呈現(xiàn)不同的、特異的機制，關(guān)于TC與TG與肺癌發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性仍需要大量大規(guī)模的前瞻性研究來證實。

2.2 血清脂蛋白膽固醇與肺癌 HDL-C和LDL-C是臨床上監(jiān)測脂蛋白膽固醇的主要指標(biāo)。已有多項研究[10,11]發(fā)現(xiàn)，HDL-C與一般人群的癌癥風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，Ahn[6]的研究提出較高的HDL-C水平與降低癌癥風(fēng)險有關(guān)，血清HDL-C濃度與肺癌、前列腺癌、肝癌和造血系統(tǒng)癌的發(fā)病風(fēng)險之間呈明顯的負(fù)相關(guān)。近年來的研究表明，HDL-C可能通過其參與膽固醇逆向運輸[12]、影響細(xì)胞周期的進(jìn)入[13]、調(diào)節(jié)凋亡和炎癥反應(yīng)的作用[14,15]而參與癌癥的發(fā)生。

近年來有一些對新診斷肺癌的病例對照研究[16,17]表明，肺癌病例中HDL-C水平明顯低于以正常人群設(shè)置的對照組，這種差異與肺癌的類型與分期無顯著相關(guān)性。Hao等[18]的研究收集了非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）患者的血脂指標(biāo)，他們發(fā)現(xiàn)NSCLC患者普遍存在血脂異常，他們的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn)，與低水平HDL-C的人群相比，正常和高水平的HDL-C的人群患NSCLC的風(fēng)險較低，單因素分析：OR=0.288，95%CI: 0.185-0.448，多因素分析：OR=0.223，95%CI: 0.134-0.407，異常的HDL-C降低與NSCLC的高風(fēng)險密切相關(guān)。Kucharska-Newton等[19]對14,547名社區(qū)動脈粥樣硬化風(fēng)險人群進(jìn)行了前瞻性隊列研究，他們分析了基線血漿HDL-C水平與肺癌發(fā)病率的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)HDL-C水平與肺癌發(fā)生率之間存在較弱的關(guān)聯(lián)，他們觀察到低HDL-C水平與總樣本以及本研究的既往吸煙者（研究開始時已戒煙）中肺癌的發(fā)生率相關(guān)。一項對于中國男性的前瞻性隊列研究[20]表明，低水平的LDL-C與肺癌風(fēng)險增加有關(guān)，該研究還提出當(dāng)同時考慮TC、TG和LDL-C時，異常指標(biāo)的數(shù)量與肺癌風(fēng)險呈線性關(guān)系，具有3種異常指標(biāo)的人群罹患肺癌的風(fēng)險比指標(biāo)全部正常的人群高2倍。

2.3 血清載脂蛋白與肺癌 在臨床工作中，我們常用的反映患者載脂蛋白水平的生物標(biāo)志物主要有ApoA-I、ApoB和ApoB/ApoA-I。ApoA是血漿HDL的重要組成部分，ApoA-I是ApoA最常見的一種亞型，而ApoB主要存在于LDL中。已發(fā)表的研究[21,22]表明，ApoA-I水平與多種癌癥的生存有關(guān)。載脂蛋白與肺癌風(fēng)險之間的關(guān)系也有研究。Chandler等[23]研究了女性血清ApoA-I、ApoB水平與肺癌、乳腺癌等癌癥發(fā)病率之間的相關(guān)性，他們發(fā)現(xiàn)血脂水平與女性患肺癌、結(jié)腸癌的總風(fēng)險相關(guān)，低水平的血清ApoB（HR=1.60,95%CI: 1.03-2.49,P=0.006）和高水平的HDL-C（HR=0.59,95%CI: 0.38-0.93,P=0.01）可降低肺癌的發(fā)病風(fēng)險，結(jié)果表明一些降低血清ApoB水平或提高HDL-C的生活方式，在預(yù)防心臟疾病的同時，還可降低癌癥風(fēng)險。一項面向17,035名女性和11,063名男性的一項前瞻性隊列研究[24]分析了血清血脂水平與癌癥風(fēng)險的相關(guān)性，結(jié)果顯示血清ApoA-I水平與肺癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)（HR=0.88, 95%CI: 0.80-0.97），而高水平的ApoB則增加了肺癌風(fēng)險（HR=1.08, 95%CI:0.99-1.18），這與Chandler的研究結(jié)果具有一致性。

3 血脂與肺癌患者的預(yù)后

隨著肺癌患病率及發(fā)病率的逐年增加，人們對于肺癌的防治給予高度重視。肺癌按其生物學(xué)行為的不同，可以將其分為兩大類：NSCLC和小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC），而近年來對于使用血脂指標(biāo)來預(yù)測肺癌預(yù)后的研究也逐漸增多。有研究[25]表明，膽固醇可能是肺癌的一種預(yù)后標(biāo)志物。官禹等[26]共收集了367例初治的NSCLC患者的血清TC、LDL-C、TG指標(biāo)，他們的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)血脂高組患者的中位生存期明顯高于血脂低組患者，分別為23.4個月和14.6個月，并且血脂異常為NSCLC患者預(yù)后的獨立因素。Zhang等[27]收集了有EGFR基因突變的晚期NSCLC患者血清循環(huán)膽紅素和膽固醇的水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TC較高的患者與TC較低的患者相比，死亡風(fēng)險降低了63%。而與較低HDL-C水平的患者相比，較高HDL-C水平的患者死亡風(fēng)險降低了46%，而TC可以作為獨立的保護因素。Shi等[28]發(fā)現(xiàn)NSCLC患者的ApoA-I水平明顯低于健康對照組，并且治療血清前ApoA-I水平的降低與NSCLC患者生存期的降低有關(guān)。對于血脂與SCLC預(yù)后的研究亦有報道，Zhou等[29]收集了601例SCLC患者初治時血清LDL-C水平，并把患者分為三組，分別是高、中及低LDL組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與低LDL組相比，中LDL或高LDL組患者的生存期較低（低LDL、中LDL、高LDL組分別為29.27個月、16.70個月和17.23個月），他們觀察到較高的LDL水平是較差的OS的重要獨立預(yù)后因素，中LDL組與低LDL組相比，死亡風(fēng)險高1.42倍。

4 調(diào)節(jié)血脂藥物在防治肺癌方向的最新進(jìn)展

調(diào)節(jié)血脂藥物的應(yīng)用在預(yù)防和治療心血管相關(guān)疾病中已有了顯著的成效，3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑（他汀類藥物）是一種有效的降膽固醇藥物，能抑制膽固醇的合成，從而廣泛用于預(yù)防和治療心血管疾病。在此背景下一些臨床前研究表明，他汀類藥物可能通過阻斷細(xì)胞周期進(jìn)展[30]、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[31]、抑制血管生成[32]、抑制腫瘤生長和轉(zhuǎn)移[33]而具有潛在的抗癌作用。有觀察性研究[34,35]表明他汀類藥物可能會降低肺癌的發(fā)病風(fēng)險。其中Cardwell[35]的研究結(jié)果說明肺癌患者使用他汀類藥物可以顯著降低肺癌特異性死亡率，這項針對大型人群的隊列研究結(jié)果顯示，在肺癌診斷之前接受他汀類藥物可使肺癌特異性死亡率最高降低至12%。但是一項共納入20項臨床研究（5項隨機對照研究、8項隊列研究和7項病例對照研究）的meta分析結(jié)果顯示與不服用他汀類藥物的人群相比，服用他汀類藥物的人群患肺癌的風(fēng)險沒有實質(zhì)性的降低。綜合以上研究結(jié)果，他汀類藥物對肺癌可能沒有確切的預(yù)防作用，有研究[36]指出這一結(jié)果可能是由于他汀類藥物因有選擇性的肝吸收和較低的全身可用性，因而對于能否使用他汀類藥物來降低肺癌風(fēng)險有待進(jìn)一步研究。

關(guān)于他汀類藥物的使用與肺癌預(yù)后之間相關(guān)性也有研究。Park等[37]發(fā)現(xiàn)洛伐他汀可以通過下調(diào)RAS蛋白來克服具有K-Ras突變的NSCLC細(xì)胞中的吉非替尼耐藥性，這一結(jié)果提示他汀類藥物可能與肺癌耐藥具有相關(guān)性。Lin等[38]的研究比較了診斷前接受他汀類藥物治療與未接受他汀類藥物治療的IV期NSCLC患者的生存率，這項研究共納入了5,118例患者，結(jié)果顯示接受他汀類藥物治療組患者的中位生存期比未接受他汀類藥物治療的患者明顯延長（7個月vs4個月），他汀類藥物的使用提高了肺癌特異性生存率（HR=0.77, 95%CI: 0.73-0.81）。一項關(guān)于肺癌和血脂異?；颊唛L期使用他汀類藥物的病例對照研究結(jié)果[39]顯示，他汀類藥物可以顯著降低肺癌死亡率（HR=0.91, 95%CI: 0.86-0.96）。Xia等[40]進(jìn)行了一項關(guān)于他汀類藥物的使用和肺癌的預(yù)后的meta分析，他們的結(jié)果顯示在納入的觀察性研究中（共14篇），他汀類藥物可能與降低死亡風(fēng)險和提高總體生存率有關(guān)。以上結(jié)果均需要高質(zhì)量的隨機對照研究來證實。

5 脂質(zhì)代謝與肺癌的發(fā)生及發(fā)展

近年來，越來越多證據(jù)表明，脂質(zhì)代謝改變是惡性腫瘤的一個新特征。許多脂類和脂類類似物是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這些證據(jù)大多來自對腫瘤細(xì)胞的體外研究或通過調(diào)節(jié)飲食和使用腫瘤細(xì)胞異種移植后在動物模型體內(nèi)進(jìn)行的研究。脂質(zhì)可能通過以下機制來參與肺癌的發(fā)生及發(fā)展。

5.1 脂質(zhì)參與腫瘤細(xì)胞信號傳導(dǎo) 早期的報道認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞吸收和利用外源脂肪酸不僅是為了合成細(xì)胞膜以支持其細(xì)胞的快速分裂，還生成大量的信號脂質(zhì)，如磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（phosphatidylinositol 4-phosphate 3, PIP3）、神經(jīng)酰胺-1-磷酸（ceramide-1-phosphate,C1P）、溶血磷脂酸（lysobisphosphatidic acid, LPA）、二?；视停╠iacyl glycerol, DAGs）和血小板激活因子（platelet activating factor, PAF）[41]。研究發(fā)現(xiàn)這些脂質(zhì)可增加腫瘤細(xì)胞的致病性。PIP3是由磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase, PI3K）產(chǎn)生的一種脂質(zhì)信號傳導(dǎo)因子，它通過激活蛋白激酶B/Akt來刺激細(xì)胞存活和增殖，這一條通路在促進(jìn)癌癥進(jìn)展中特別重要[42]。C1P是由神經(jīng)酰胺激酶產(chǎn)生的，有報道[43]稱C1P可以拮抗神經(jīng)酰胺的凋亡作用，并通過激活MEK、ERK、PI3K/AKT和JNK等信號通路促進(jìn)細(xì)胞增殖，它通過未知的細(xì)胞外G蛋白偶聯(lián)受體誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)并刺激細(xì)胞遷移。前列腺素也是另一類重要的脂質(zhì)信使，由環(huán)氧合酶作用產(chǎn)生，支持細(xì)胞遷移和腫瘤與宿主的相互作用[44]。PAF是一種炎性脂質(zhì)，它通過PAF受體發(fā)揮作用，引發(fā)炎癥和血小板聚集，它由惡性細(xì)胞產(chǎn)生并通過自分泌機制促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移。最近發(fā)現(xiàn)的另一個重要的脂質(zhì)信號傳導(dǎo)因子是LPA，它是G蛋白偶聯(lián)受體家族的典型配體，據(jù)報道其可促進(jìn)多種癌癥的侵襲性[45]。

5.2 脂質(zhì)筏與癌癥 膽固醇在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中的一個主要功能是它在脂質(zhì)筏結(jié)構(gòu)域的形成中發(fā)揮關(guān)鍵作用，脂質(zhì)筏是富含膽固醇和鞘磷脂的一種特殊膜結(jié)構(gòu)，它們構(gòu)成正常細(xì)胞和癌細(xì)胞中信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和運輸?shù)慕M織中心[46]，并參與許多生理和病理生理過程，包括細(xì)胞凋亡，細(xì)胞信號傳導(dǎo)等。脂質(zhì)筏在癌細(xì)胞的重要地位體現(xiàn)在它可作為一個平臺來分類不同的信號傳導(dǎo)過程，并且它們含有許多與癌癥相關(guān)的信號傳導(dǎo)和粘附分子。自分泌或旁分泌的生長因子受體或者配體的信號通路，如胰島素樣生長因子和表皮生長因子通路，可促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中癌細(xì)胞的增殖和細(xì)胞存活，許多生長因子系統(tǒng)的過度表達(dá)和過度激活以及生存信號通路對腫瘤的發(fā)展至關(guān)重要，并且已經(jīng)證明它們各自下游信號通路的調(diào)節(jié)取決于它們在脂質(zhì)筏中的存在[47]。臨床前模型[48]顯示，他汀類藥物引起的脂質(zhì)筏耗竭可以減少細(xì)胞生長并可使細(xì)胞對凋亡刺激的敏感性增加。

6 總結(jié)

腫瘤脂質(zhì)代謝異常是近年來備受關(guān)注的一個新領(lǐng)域，脂質(zhì)攝取、儲存和代謝的增加發(fā)生在各種癌癥中，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長[49]。有證據(jù)[50]表明，內(nèi)源性脂質(zhì)是腫瘤細(xì)胞增殖和細(xì)胞死亡機制的重要調(diào)節(jié)因子，雖然尚未有脂類藥物在治療肺癌方向的研究，但是將脂類藥物應(yīng)用于臨床為治療晚期腫瘤提供新的思路。本綜述主要闡述了反映血脂水平的各項指標(biāo)與肺癌發(fā)病風(fēng)險之間的相關(guān)性以及血脂水平與肺癌患者預(yù)后之間的相關(guān)性，還分析了調(diào)整血脂藥物與防治肺癌之間的相關(guān)性。通過對血脂與肺癌之間各類研究的進(jìn)展，表明了脂質(zhì)代謝紊亂與肺癌的發(fā)生及發(fā)展具有密切的相關(guān)性，并成為我們研究肺癌的一個重要的切入方向。