陳 赟，林鳳平

(咸寧市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 咸寧 437100)

2019年12月以來(lái)，湖北省武漢市陸續(xù)出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎患者，此后疫情逐漸擴(kuò)散到全國(guó)各地。2020年2月，WHO[1]將新型冠狀病毒肺炎命名為COVID-19，新型冠狀病毒命名為SARS-CoV-2。2型糖尿病被廣泛認(rèn)為是一種由長(zhǎng)期免疫系統(tǒng)失衡、代謝綜合征或與肥胖相關(guān)的營(yíng)養(yǎng)過(guò)剩引起的慢性、低度炎癥性疾病，糖尿病通常與感染性疾病的預(yù)后不良有關(guān)[2]。人群對(duì)新型冠狀病毒普遍易感，合并慢性基礎(chǔ)病患者較易發(fā)展為重癥肺炎，甚至引起死亡[3]。糖尿病患者由于免疫系統(tǒng)受損，特別是先天免疫，糖代謝和局部組織免疫微環(huán)境紊亂，呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)更大[4]，研究發(fā)現(xiàn)糖尿病患者患嚴(yán)重COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)更大[5]。本文旨在分析糖尿病患者的易感因素及相互關(guān)系，為糖尿病患者感染SARS-CoV-2的防治提供依據(jù)。

1 COVID-19和糖尿病的相互影響

2020年2月11日，國(guó)際病毒分類委員會(huì)認(rèn)為，新型冠狀病毒屬于嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒的一個(gè)新毒株，與2003年發(fā)現(xiàn)的SARS-CoV均同屬于冠狀病毒科β-冠狀病毒屬，因此，決定重新將其命名為第2個(gè)SARS-冠狀病毒，即SARS-CoV-2[6]。有研究發(fā)現(xiàn)，患有基礎(chǔ)病的老年人更易感SARS-CoV-2，在確診的4萬(wàn)余例患者中，5276例有基礎(chǔ)病，其中1102例為糖尿病患者，占20.9%，病死率為7.3%[7]?；仡櫺匝芯勘砻鱗8]，糖尿病患者患COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)可能增加，預(yù)后較差。糖尿病患者是各種感染的易感人群，包括肺結(jié)核、肺炎、尿路感染、皮膚和軟組織感染等的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)在糖尿病患者中隨著HbA1c的升高而增加，感染是導(dǎo)致糖尿病患者病情進(jìn)展的重要因素[9]。正常情況人體可通過(guò)皮膚黏膜等自然屏障、活性氧、細(xì)胞因子和趨化因子等防御病原體入侵，經(jīng)一系列免疫反應(yīng)消除病原體。高血糖狀態(tài)可影響免疫防御功能，引起自然屏障損傷并導(dǎo)致機(jī)體免疫細(xì)胞活力下降[10]。炎癥因子誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生和激活效應(yīng)T細(xì)胞，對(duì)抵抗病原體和適應(yīng)性免疫反應(yīng)起損害作用，高血糖還可誘導(dǎo)單核細(xì)胞分泌IL-1、IL-6和IL-17A 能力下降，其活性降低，導(dǎo)致免疫應(yīng)答受損[11]。糖尿病患者血液中T淋巴細(xì)胞比例降低，CD4+T細(xì)胞分化異常、CD8+T細(xì)胞殺傷病毒能力減弱、天然免疫細(xì)胞如巨噬細(xì)胞等明顯活化，引起病毒感染，感染后各臟器損傷更嚴(yán)重[12]。血糖控制可改善糖尿病患者的免疫功能，減少糖尿病合并感染患者發(fā)生糖尿病急性并發(fā)癥、降低與嚴(yán)重感染相關(guān)的發(fā)病率和死亡率，改善預(yù)后[13]。由于病毒感染可能會(huì)引起糖尿病患者血糖水平的急劇波動(dòng)，不利于COVID-19的預(yù)后，增加危重癥的比例和死亡率[14]。因此，對(duì)COVID-19合并糖尿病患者，控制高血糖降低糖尿病急性并發(fā)癥的同時(shí)，亦可改善COVID-19的總體預(yù)后。

2 COVID-19和ACE2

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)可將血管緊張素Ⅰ(AngⅠ)轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)，AngⅡ是RAS關(guān)鍵的效應(yīng)肽，可促進(jìn)血管收縮，增加血管通透性，并可介導(dǎo)心臟、肺部、腎臟等多器官的炎癥反應(yīng)[15]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)是ACE的同源物，但是其生物學(xué)效應(yīng)跟ACE完全相反，ACE2可將AngⅡ水解為血管緊張素1-7(Ang1-7)，Ang1-7可舒張血管、重塑心肌細(xì)胞生長(zhǎng)、抵抗AngⅡ的有害效應(yīng)[16]。ACE2病毒受體表達(dá)集中在少量的Ⅱ型肺泡細(xì)胞中，病毒需要特定的細(xì)胞受體才能感染靶細(xì)胞，新型冠狀病毒與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒共享相同的ACE2 受體，可通過(guò)S-蛋白與人ACE2相互作用的分子機(jī)制，影響到呼吸道上皮細(xì)胞[17]。冠狀病毒感染有可能引發(fā)應(yīng)激性高血糖，對(duì)其中1例腦死亡患者的器官進(jìn)行免疫染色發(fā)現(xiàn)，患者的肺、腎、心、胰島有豐富的ACE2受體的表達(dá)，ACE2介導(dǎo)SARS病毒侵入宿主細(xì)胞，胰腺高表達(dá)ACE2，SARS可以ACE2為受體進(jìn)入胰島細(xì)胞，損害胰島從而引起應(yīng)激性高血糖[18]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ACE2蛋白的免疫染色在胰島中較強(qiáng)，冠狀病毒嚴(yán)重?fù)p傷胰島可能導(dǎo)致糖尿病[4]。即使在沒(méi)有合并高血壓的糖尿病患者中，ACE2在此類患者的血清中和部分組織的表達(dá)量高于正常組[4]。部分糖尿病患者血壓升高或其他心血管疾病，ACE2代償性增高，促使血管舒張，在感染情況下，作為SARS-CoV-2的受體可能導(dǎo)致病毒更易感染到其他組織器官中，ACE2 病毒受體表達(dá)集中在少量的Ⅱ型肺泡細(xì)胞中，同時(shí)由于血管的代償性舒張，使促炎因子更易釋放到組織中，造成組織的二次免疫損傷[19]。

3 COVID-19和免疫穩(wěn)態(tài)失衡

高血糖抑制白細(xì)胞招募，使病原體識(shí)別缺陷、嗜中性粒細(xì)胞功能紊亂、巨噬細(xì)胞功能障礙、自然殺傷細(xì)胞功能紊亂，以抑制抗體和補(bǔ)體效應(yīng)[20]。糖尿病小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)[21]，血液中天然免疫細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的比例和絕對(duì)數(shù)量均不同程度升高，同時(shí)細(xì)胞因子IL-6，TNF-α及血清中的補(bǔ)體成分也明顯升高。糖尿病患者血生化指標(biāo)中補(bǔ)體C3等10余種急性炎癥標(biāo)志物均明顯高于健康組，部分標(biāo)志物是T2DM的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)，預(yù)示機(jī)體遭受某些細(xì)菌或病毒感染，隨著機(jī)體清除外界病原微生物，上述指標(biāo)明顯降低，表明機(jī)體完成對(duì)抗外界刺激的應(yīng)激反應(yīng)[22]。在血液和組織器官中發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞等單核細(xì)胞局部富集在損傷凋亡細(xì)胞周圍，并釋放大量促纖維化因子和抗血管生成因子，激活炎癥信號(hào)通路。研究發(fā)現(xiàn)[23]淋巴細(xì)胞功能和數(shù)量正常對(duì)于抗病毒感染至關(guān)重要，糖尿病患者除天然免疫系統(tǒng)出現(xiàn)紊亂外，后天免疫系統(tǒng)也受到影響。糖尿病患者血液B細(xì)胞比例不變，CD4+T和CD8+T比例降低，CD4+T/CD8+T升高，提示CD8+T細(xì)胞降低更明顯[24]。糖尿病患者CD4+T細(xì)胞向Th1、Th17分化細(xì)胞增多，Ⅱ型干擾素、TNF-α和IL-17 表達(dá)升高，向Treg分化的細(xì)胞減少，而Treg是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，提示糖尿病患者中機(jī)體的免疫系統(tǒng)紊亂[25]。Treg細(xì)胞是維持機(jī)體免疫平衡的重要細(xì)胞，機(jī)體在Treg細(xì)胞數(shù)量不足情況下出現(xiàn)炎癥和自身免疫??；相反Treg細(xì)胞過(guò)多，機(jī)體免疫系統(tǒng)低下，無(wú)法有效監(jiān)控和識(shí)別外界病原微生物或自身癌變細(xì)胞，更易遭受感染。因此，Treg細(xì)胞在數(shù)量和功能上的平衡是維持免疫穩(wěn)態(tài)的重要因素。糖尿病患者Treg細(xì)胞的抑制功能明顯下降，Treg 細(xì)胞減少導(dǎo)致某些免疫細(xì)胞更易活化并分泌炎癥因子，可能是機(jī)體長(zhǎng)期出現(xiàn)慢性炎癥的原因之一。NK細(xì)胞在血液和組織中明顯減少同樣是糖尿病患者易感SARS-CoV-2的重要因素[26]。SARS-CoV-2感染時(shí)，機(jī)體對(duì)外界病原微生物能及時(shí)產(chǎn)生識(shí)別和炎癥反應(yīng)，而糖尿病患者的慢性炎癥使體內(nèi)天然免疫細(xì)胞長(zhǎng)期負(fù)于負(fù)荷和耗竭狀態(tài)，無(wú)法對(duì)病原體進(jìn)行有效免疫識(shí)別和監(jiān)控，無(wú)法及時(shí)響應(yīng)和激活并將病毒信息有效傳遞給后天免疫細(xì)胞，產(chǎn)生特異性體液免疫應(yīng)答和細(xì)胞免疫應(yīng)答，導(dǎo)致SARS-CoV-2更易感染糖尿病患者。同時(shí)，由于糖尿病患者多器官功能障礙和慢性炎癥，引起局部組織細(xì)胞凋亡、壞死，血管滲透性強(qiáng)，器官內(nèi)免疫微環(huán)境異常，導(dǎo)致病毒更易感染和大量復(fù)制，造成糖尿病患者更嚴(yán)重的組織損傷[27]。糖尿病患者B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞和分泌特異性抗體的能力降低，糖尿病患者在SARS-CoV-2感染的情況下，不能有效激活B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫應(yīng)答，無(wú)法及時(shí)分泌中和抗體對(duì)抗病毒，導(dǎo)致對(duì)病毒更易感且感染后病情更重。

4 SARS-CoV-2致病性

基本感染數(shù)(R0)可作為衡量某一病原體傳染性強(qiáng)弱的重要指標(biāo)，數(shù)值越大傳染性就越強(qiáng)。R0數(shù)值不是一成不變的，它隨不同流行階段病原體感染性的變化而變化。SARS-CoV-2在暴發(fā)初期的R0值至少大于1∶2.9 ,即每一個(gè)受染者可將病毒傳染給至少3個(gè)以上正常人[28]，主要為社區(qū)性或家庭聚集性傳播[29]。SARS-CoV-2感染可引起多種臨床癥狀，不只限于呼吸系統(tǒng)疾病。SARS-CoV-2主要通過(guò)呼吸道飛沫傳播，感染后在呼吸道和肺組織中復(fù)制，引起肺部出現(xiàn)損傷，嚴(yán)重的可導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征和多器官功能障礙綜合征，出現(xiàn)呼吸衰竭，是死亡的主要原因[7]。研究發(fā)現(xiàn)[30]，30%COVID-19患者出現(xiàn)不同程度腎損傷，如蛋白尿、肌酐和尿素氮升高，進(jìn)而導(dǎo)致腎衰竭，也是死亡原因之一。COVID-19誘發(fā)呼吸道癥狀明顯，發(fā)燒、咳嗽及呼吸困難多為典型的三個(gè)癥狀，分別占比88.7%、67.8%及18.7%。除典型呼吸道癥狀外，某些受染患者還表現(xiàn)出疲倦(38.1%)、肌肉或關(guān)節(jié)疼痛(14.9%)、惡心或嘔吐(5%)及腹瀉(3.8%)等癥狀[31]。糖尿病患者在高糖代謝負(fù)荷下，引起多器官免疫紊亂、對(duì)外界病原微生物的免疫監(jiān)控能力降低，在同樣SARS-CoV-2的暴露條件下更易感，引起嚴(yán)重肺、腎組織損傷，在感染狀態(tài)下處于高應(yīng)激狀態(tài)，可誘發(fā)高滲性昏迷和 DKA，進(jìn)而影響臨床治療、甚至危及生命。

5 小 結(jié)

COVID-19合并糖尿病，兩種疾病互相影響，導(dǎo)致感染加重和血糖控制難度增加。對(duì)糖尿病影響COVID-19的機(jī)制展開(kāi)深入、全面的探索，將有助于更好地認(rèn)識(shí)COVID-19，指導(dǎo)糖尿病合并COVID-19綜合治療，加強(qiáng)對(duì)糖尿病及相關(guān)并發(fā)癥的合理控制，降低COVID-19所致重癥率和死亡率。