王曉娜 高亞斌 閆潤澤 楊涵雯 王藝 宋鑫 王珍

糖尿病腎病是糖尿病引起的腎小球硬化癥，是其微血管并發(fā)癥之一。2013年調(diào)查發(fā)現(xiàn)中國成年人糖尿病發(fā)病率為10.9%[1]，約30%～40%的糖尿病患者發(fā)展為糖尿病腎病，美國地區(qū)糖尿病占終末期腎臟病的30%～50%[2]。既往傳統(tǒng)認(rèn)為陰虛燥熱為糖尿病及其并發(fā)癥的基本病機(jī)，隨著生活方式、社會節(jié)奏的改變，現(xiàn)代醫(yī)家對糖尿病及其并發(fā)癥的病機(jī)又有新的認(rèn)識，如國醫(yī)大師周仲瑛教授認(rèn)為“熱”為消渴病發(fā)生的關(guān)鍵病機(jī)[3]；仝小林教授[4]認(rèn)為中滿內(nèi)熱為消渴病的基本病機(jī)；王耀獻(xiàn)教授結(jié)合自己臨床實踐及對文獻(xiàn)研究，在“腎絡(luò)微型癥瘕”病機(jī)理論的基礎(chǔ)上，強(qiáng)調(diào)“伏熱”在糖尿病腎病發(fā)病中的重要作用，提出“伏熱致癥”為糖尿病腎病的核心病機(jī)，在臨床取得了一定的療效?，F(xiàn)結(jié)合現(xiàn)代病理機(jī)理研究，試將“伏熱致癥”病機(jī)理論的生物學(xué)內(nèi)涵做一闡釋。

1 “伏熱致癥”病機(jī)理論的中醫(yī)內(nèi)涵

《臨證指南醫(yī)案·三消》中提出“三消一證，雖有上、中、下之分，實不越陰虛陽亢，津枯熱淫而已”，形成了“陰虛燥熱”這一對消渴病病機(jī)的基本認(rèn)識，影響至今并作為消渴病的基本病機(jī)寫進(jìn)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)教材。然若追源溯流，中醫(yī)對消渴病的認(rèn)識最早源于《內(nèi)經(jīng)》，《內(nèi)經(jīng)》中提出：“二陽結(jié)，謂之消?！蓖醣⒋恕岸枴闭?，乃“胃及大腸俱熱結(jié)也，腸胃藏?zé)?，則喜消水谷”?！端貑栕⒆C發(fā)微》所論述：“二陽者，足陽明胃也，胃中熱盛，津液枯涸，水谷即消，謂之曰消?！辟谛×纸淌赱4]認(rèn)為中滿內(nèi)熱為糖尿病的核心病機(jī)，并發(fā)現(xiàn)開郁清熱法明顯優(yōu)于滋陰清熱法的療效。

隨著現(xiàn)代生活水平的提高，人們的生活方式呈現(xiàn)長期過食膏粱厚味，安逸少動，思慮好勝的特點，飲食不節(jié)則胃腸積熱，或致痰盛體肥，熱自內(nèi)生，五志過極則易郁而化熱，皆為伏熱的來源。伏熱之邪產(chǎn)生后既可熱壅氣滯，阻滯氣機(jī)，又可斂液為痰，煉血為瘀，形成痰飲、瘀血等有形病理產(chǎn)物?！疤怠⒂?、熱、瘀”相互攀援，交相濟(jì)惡，閉阻經(jīng)絡(luò)，嚴(yán)重阻礙氣機(jī)升降出入。且火熱之邪又可食氣、傷陰，損傷人體正氣之本，久之形成本虛標(biāo)實的病理狀態(tài)。腎絡(luò)細(xì)小迂曲，具有易入難出、易滯易瘀、易息成積的特點，一旦熱邪深入腎絡(luò)，即可滯氣、生痰、成瘀，且無形之熱邪與有形之痰、瘀相互攀援，結(jié)成窼穴，日積月累，息以成積，導(dǎo)致微型癥瘕的產(chǎn)生。而“微型癥瘕”一經(jīng)形成，又可作為新的致病因素，與“熱、郁、痰、瘀 ”相互搏結(jié)，既可使已有之癥瘕難于消散，又可釀生新的癥瘕，如此惡性循環(huán)，病情漸進(jìn)加重。

2 “伏熱致癥”病機(jī)理論的物質(zhì)基礎(chǔ)

2.1 “伏熱”蟄藏的條件

喻嘉言《醫(yī)門法律》：“腎氣從陽則開，陽大盛則關(guān)門大開，水直下而為消?！碧悄虿∧I病早期，伏熱之邪是始動病因，腎關(guān)從陽則開，津液直趨下行，隨小便排出體外，故小便頻數(shù)量多，腎臟早期常表現(xiàn)為超濾過狀態(tài)，小便混濁，泡沫量多，形成微量白蛋白尿。klotho蛋白是一種具有抗衰老作用的蛋白，在腎臟高表達(dá)，與炎癥、氧化應(yīng)激等病理過程關(guān)系密切[5]。KANG W等[6]研究發(fā)現(xiàn)α-klotho蛋白在糖尿病腎病發(fā)病起始起到重要作用，且在糖尿病腎病早期階段α-klotho蛋白明顯下調(diào)，納入100例2型糖尿病患者和40例健康受試者，發(fā)現(xiàn)與健康受試者相比，糖尿病組尿蛋白濃度越高，klotho濃度下降越明顯。LIU YN等[7]研究發(fā)現(xiàn)暴露于晚期糖基化產(chǎn)物的近端腎小管上皮細(xì)胞klotho蛋白及mRNA表達(dá)量下降，且呈劑量相關(guān)性。早期干預(yù)能夠上調(diào)klotho蛋白含量起到腎臟保護(hù)作用，而從晚期開始干預(yù)則療效不明顯。Yamamoto M等[8]研究發(fā)現(xiàn)klotho蛋白的減少導(dǎo)致氧化應(yīng)激通路的增強(qiáng)，而klotho蛋白的上調(diào)能夠?qū)寡趸瘧?yīng)激。klotho蛋白從糖尿病腎病早期階段便開始下降，klotho蛋白的下降能夠?qū)е卵装Y、氧化應(yīng)激的增強(qiáng)，而炎癥、氧化應(yīng)激是“熱”的物質(zhì)基礎(chǔ)之一，故認(rèn)為類似klotho蛋白的表達(dá)下降可能是伏熱之邪蟄藏的物質(zhì)條件之一。

2.2 炎癥、氧化應(yīng)激與“熱”相關(guān)

糖尿病腎病早期伏熱傷陰的狀態(tài)不能改善，伏熱蟄藏日久不除則郁積深入腎絡(luò)，腎絡(luò)絡(luò)脈細(xì)小，絡(luò)道狹窄，易入難出，煉血為瘀，阻滯氣機(jī)，熱邪與瘀血、痰濕互相搏結(jié)，形成有形實熱，更難清除，有研究調(diào)查統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)糖尿病早期熱邪類型以陰虛內(nèi)熱證、郁熱證、燥熱證、濕熱證為主，中期以濕熱證、瘀熱證、痰熱證為主，晚期以濁熱證、結(jié)熱證為主[9]。

普遍認(rèn)為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的炎癥可以歸屬于中醫(yī)的熱證范疇，而熱證不僅限于炎癥。越來越多的證據(jù)表明糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)理與內(nèi)在固有免疫系統(tǒng)的激活，以及慢性亞臨床低水平的炎癥密切相關(guān)[10]。Tuttle KR等[11]指出糖尿病腎病是代謝紊亂引起的炎癥性疾病。研究表明糖尿病腎病患者的炎癥因子水平明顯高于單純糖尿病患者，且與蛋白尿及腎臟結(jié)構(gòu)改變相關(guān)[12]。有研究發(fā)現(xiàn)糖尿病瘀熱癥素與炎癥因子CRP密切相關(guān)[13]。

氧化應(yīng)激增強(qiáng)在糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用。在高糖環(huán)境下，代謝紊亂導(dǎo)致體內(nèi)產(chǎn)生的活性氧簇增多，且抗氧化系統(tǒng)被干擾，造成過多的活性氧簇蓄積，從而造成氧化應(yīng)激的狀態(tài)。研究表明火熱證患者血清中丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、總抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)明顯高于非火熱證患者[14]，應(yīng)用系統(tǒng)藥理學(xué)方法研究火熱與氧化應(yīng)激之間的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，通過對黃連解毒湯這一經(jīng)典清熱方劑的22個活性組分的靶點預(yù)測，發(fā)現(xiàn)對應(yīng)的38個組分中有10個靶標(biāo)是與氧化應(yīng)激相關(guān)的[15]，說明火熱證與氧化應(yīng)激密切相關(guān)。

2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷導(dǎo)致“絡(luò)損”的發(fā)生

糖尿病腎病是病位在腎小球的繼發(fā)性腎臟病，清代葉天士創(chuàng)“久病入絡(luò)”一說，而腎小球是由入球小動脈逐漸分支形成的毛細(xì)血管球，與中醫(yī)所講的絡(luò)脈是經(jīng)脈分支、經(jīng)脈橫支特點相似。絡(luò)病的病理特點為病根深伏，病情纏綿，久病頻發(fā)，正邪膠著，不易速愈[16]。糖尿病腎病是以腎絡(luò)為病變部位，伏熱之邪氣日久不除，一方面耗傷經(jīng)脈中的氣陰，使絡(luò)虛失榮；另一方面，絡(luò)道狹窄，伏邪阻滯絡(luò)氣、絡(luò)血，結(jié)成巢穴，便是絡(luò)損病理。近年來以中醫(yī)絡(luò)病為指導(dǎo)的臨床科研在心腦血管疾病、糖尿病、腫瘤等方面均取得了研究進(jìn)展，這些均圍繞血管病變展開，有學(xué)者認(rèn)為絡(luò)病學(xué)已經(jīng)成為血管疾病防治顯學(xué)。

臨床研究發(fā)現(xiàn)糖尿病腎病患者血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)隨著疾病的進(jìn)展而有不同程度的升高，且與尿蛋白、血肌酐、腎小球濾過率密切相關(guān)，而VEGF可特異性地作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，改變血管內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移，抑制其凋亡，提高毛細(xì)血管通透性[17]，導(dǎo)致“絡(luò)損”的發(fā)生，從而加劇蛋白尿，使病情進(jìn)一步惡化。

2.4 “癥瘕”與腎臟纖維化的形成

“癥瘕”之名首見于《內(nèi)經(jīng)》，“凝血蘊(yùn)里不散，精液澀滲，著而不去，積乃成矣”，古代將其歸屬為積聚的范疇，聚者，“聚散而無常也”；瘕者，“假物以成形也”，“積”較“瘕”質(zhì)硬甚，“積久而成形也”，“癥”之程度可能較積更甚，“有形而可征也”。疾病遷延不愈，后期積久成形，固定不變，“癥瘕”形成，病情嚴(yán)重難治，日久腎體失用，腎元衰敗，濁毒不得排泄，壅塞三焦，氣機(jī)逆亂，甚至形成關(guān)格之證，而腎臟纖維化與癥瘕形成類似，病理見腎小球呈現(xiàn)彌漫性的、結(jié)節(jié)性的硬化改變，具體可表現(xiàn)為腎小球基底膜彌漫性增厚，基質(zhì)增生，出現(xiàn)K-W結(jié)節(jié)，腎小管萎縮，腎間質(zhì)纖維化，病變較重，即為“癥積”。

本課題組研究證實與對照組相比，糖尿病腎病組大鼠Ⅳ型膠原(collagen IV，CoL-IV)與纖維粘連蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)表達(dá)增多，伴有腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化[18]。近年來，國內(nèi)外陸續(xù)報道糖尿病腎病過程中腎小球系膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶合成及降解的失衡，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix，ECM)聚集。晚期糖基化產(chǎn)物可直接影響基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)的表達(dá)和活性，并使機(jī)體對MMPs的降解不敏感，高糖還可以使ECM的成分和性質(zhì)發(fā)生變化，影響其與細(xì)胞之間的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)[19]。轉(zhuǎn)換生長因子β(transforming growth factor，TGF-β)是MMPs重要的調(diào)控因子，多項研究表明高血糖時，TGF-β表達(dá)上調(diào)，通過激活不同的下游事件從而導(dǎo)致MMPs表達(dá)下調(diào)，(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)表達(dá)上調(diào)[20]，在腎臟纖維化的過程中起到重要作用，以上纖維化過程可能是“癥瘕”形成的物質(zhì)基礎(chǔ)之一。

2.5 糖尿病腎病“聚散消長”狀態(tài)

人體是有機(jī)整體，始終處于動態(tài)平衡狀態(tài)，人體本身存在自穩(wěn)調(diào)節(jié)機(jī)制，聚散平衡則陰平陽秘，聚散失衡則作為疾病的始動環(huán)節(jié)，并最終導(dǎo)致疾病的發(fā)生。腎絡(luò)聚散消長失衡，是導(dǎo)致腎臟病形態(tài)學(xué)及功能改變的重要原因之一。自噬、泛素蛋白降解系統(tǒng)在疾病調(diào)節(jié)過程中相互對立，糖尿病腎病使自噬功能降低，而泛素蛋白酶體系統(tǒng)在糖尿腎病中處于激活狀態(tài)，這種“邪聚正散”失衡狀態(tài)使得 TGF-β及其下游通路激活而促進(jìn)腎臟纖維化，泛素化蛋白及其他待降解蛋白的積聚、細(xì)胞體積增大進(jìn)一步導(dǎo)致“癥瘕”形成[21]。然而作為機(jī)體蛋白代謝的重要途徑，二者又是緊密聯(lián)系，相互依存的，一方面二者對于損傷和異常蛋白的降解作用可以相互補(bǔ)充；另一方面自噬的活動離不開泛素化對蛋白的修飾，自噬可以特異性地清除泛素化底物復(fù)合物，防止底物的蓄積[22-23]。

綜上所述，隨著現(xiàn)代疾病機(jī)理研究的深入，中醫(yī)病因病機(jī)的生物內(nèi)涵也將得以明確，對物質(zhì)基礎(chǔ)的研究有助于理解其科學(xué)內(nèi)涵，對臨床運(yùn)用起到推廣作用。