張也 郭亞雄 馬艷芳 陳艷妮 金瑄

孤獨(dú)癥譜系障礙(autism spectrum disorder，ASD)是一組較早發(fā)作且復(fù)雜的神經(jīng)發(fā)育障礙性疾病，好發(fā)年齡段為1～3歲，早期不易發(fā)現(xiàn)，常在就診時(shí)已有較為嚴(yán)重的社交溝通障礙、語言退變、刻板動作等臨床癥狀，成年后多數(shù)不能獨(dú)立生存，其特征是社交互動障礙和溝通受損，以及有重復(fù)性和限制性行為[1]，在精神疾病導(dǎo)致殘疾中所占比率最高[2]。據(jù)美國疾病預(yù)防控制中心自閉癥和發(fā)育障礙監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)的估計(jì)，大約59名兒童中就有1名ASD患兒，男女比例為4∶1[3]；參考深圳與西安市兒童醫(yī)院統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，中國城區(qū)患病率約為7‰左右，這表明ASD已經(jīng)成為日益嚴(yán)重的公共問題。相關(guān)研究顯示ASD發(fā)病機(jī)制與遺傳、環(huán)境相關(guān)，如營養(yǎng)缺乏或過載、免疫系統(tǒng)失調(diào)和過敏有關(guān)，但具體病因病機(jī)尚未明確，因而臨床療效不佳。

1 ASD主責(zé)心腦，根在脾腎

ASD患兒的臨床癥狀表現(xiàn)具有廣泛性、多樣性等特點(diǎn)，在中醫(yī)學(xué)現(xiàn)有的古籍文獻(xiàn)中，雖有“童昏” “語遲” “塞侯” “無慧” “胎弱” “清狂” “視無情” “目無情”等疾病與之類似，卻未有確切記載，但存在相關(guān)論述，如《靈樞篇·本神》曰：“故生之來謂之精；兩精相搏謂之神；隨神往來者謂之魂；并精而出入者謂之魄；所以任物者謂之心；心有所憶謂之意；意之所存謂之志；因志而存變謂之思?！逼渲?，心主“任物”“處物”可能與ASD有關(guān)，而歷代醫(yī)家論述多以心代腦，如“所憶在心”等，故現(xiàn)代神志精神類疾病多以心腦同治。

在生理方面，心所衍生之思者，思在脾也，心脾在情志方面所共主，這與ASD患兒常伴有厭食、便秘等臨床病癥相符合。在經(jīng)絡(luò)聯(lián)系方面，脾足太陰之脈絡(luò)，別支上膈注心中；腎足少陰之脈，其支從肺出絡(luò)心，注胸中，表明在經(jīng)絡(luò)上，脾腎均連接于心。因此，提出ASD中醫(yī)病機(jī)多責(zé)心腦，而其根在脾腎。先天主生，后天主長，且先天之腎難補(bǔ)，后天之脾胃易調(diào)。ASD患兒具有全身癥狀，與五臟六腑均相關(guān)，但其偏食、腹脹、便秘等癥狀較為普遍且突出[4]；現(xiàn)代研究也表明，腸道菌群變化與ASD的發(fā)生密切相關(guān)?；诖?，筆者通過以脾胃為核心的觀點(diǎn)來探究ASD中醫(yī)辨證，從而用于指導(dǎo)臨床。

2 脾胃統(tǒng)四旁，為病機(jī)核心

2.1 脾胃為化精之源

《素問·經(jīng)脈別論篇》曰:“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。合于四時(shí)，五臟陰陽，揆度以為常也?！敝薪蛊⑽笧樗戎?，運(yùn)化水谷輸于百骸而營養(yǎng)全身，對營養(yǎng)變化特別敏感的心腦臟器尤為重要；中焦脾胃失養(yǎng)，如車之無輪，輪之無軸，動無機(jī)發(fā)。水谷化精的生理過程中，需要胃納飲、脾散精、肺通調(diào)、膀胱出等多個(gè)臟腑協(xié)調(diào)，才能水精四布，五經(jīng)并行，其中任何一項(xiàng)或多項(xiàng)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，飲食化精則不能完成。因此，脾胃與其他臟腑共主運(yùn)化水谷，脾胃不行，水谷固不化，他臟受損，水谷亦不化也。

現(xiàn)代研究表明，多種疾病的發(fā)生發(fā)展與營養(yǎng)不良密切相關(guān)。如高齡患者骨質(zhì)疏松的重要危險(xiǎn)因素之一就是營養(yǎng)不良[5]；護(hù)理血液透析患者過程中強(qiáng)化營養(yǎng)干預(yù)，可提高其生活質(zhì)量水平[6]；蛋白質(zhì)能量營養(yǎng)不良不僅可以增加脂質(zhì)代謝紊亂和冠狀動脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)，又可以誘發(fā)各類炎性因子釋放，致使機(jī)體出現(xiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘發(fā)心血管疾病[7]。以上研究說明，營養(yǎng)不良不僅是疾病發(fā)生的病因之一，而且在疾病的發(fā)展、治療及預(yù)后中具有重要作用。在ASD發(fā)病的相關(guān)研究中也發(fā)現(xiàn)，母親孕前和(或)孕期營養(yǎng)不良有可能是ASD患兒發(fā)病的必要條件[8]；也有研究表明，ASD患兒總的營養(yǎng)狀況與正常兒童無明顯差異[9]。但無容置疑的是ASD患兒普遍存在偏食現(xiàn)象，表現(xiàn)為不食粗纖維食物，飲食口味偏重(有假說提出可能與患兒味覺感受器不敏感有關(guān))，同時(shí)伴有腹脹、便秘等消化道癥狀，因此以營養(yǎng)不良、挑食、腹脹、便秘等治療消化癥狀為主，兼顧其他癥狀，進(jìn)行分階段治療，分清主次才能取得好的臨床療效。正如《脾胃論》云“百病皆由脾胃衰而生也”“善治病者，惟在治脾”。

2.2 脾腎相關(guān)

2.2.1 互生互養(yǎng)，互病互治 脾腎相關(guān)首載于《內(nèi)經(jīng)》，《素問·上古天真論篇》有“女子七歲，丈夫八歲，腎氣盛(實(shí))，齒更發(fā)長。而至女子五七，陽明脈衰；男子五八，腎氣始衰”，腎為先天之本，固生而全，何謂之盛(實(shí))，乃脾胃運(yùn)化水谷精微，封藏于腎而致腎氣盛(實(shí))，表明人體臟腑功能的盛衰始于脾腎兩臟。《景岳全書·雜證謨·脾胃》中指出：“蓋人之始生，本乎精血之原；人之既生，由乎水谷之養(yǎng)。……是以水谷之海，本賴先天為之主，而精血之海，又必賴后天為之資?！闭f明脾陽根于腎陽，脾的陰陽皆以腎水腎火為根蒂，脾得腎而生，腎得脾而藏。李中梓進(jìn)一步提出“腎為先天之本，脾為后天之本” “為生人之根本” “具相贊之性”；腎主骨與脾主肌肉是脾腎二臟關(guān)系在人體的具體表現(xiàn)[10]，以上均充分地說明了脾腎先后天相依，生理上互滋互助。

脾腎相關(guān)不僅體現(xiàn)在生理過程中，在病理上也相互影響。如《脾胃論·脾胃勝衰論》指出：“大抵脾胃虛弱，……五臟之氣不生。脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕，令人骨髓空虛，足不能履地?！闭J(rèn)為脾病，一則腎無所養(yǎng)，二則五行相克，水為土乘?！夺t(yī)宗必讀》中指出“水為萬物之元，土為萬物之母，二臟安和，一身皆治，百疾不生。脾安則腎愈安也，腎安則脾愈安也”，提出脾腎同盛同衰，盡得脾腎相關(guān)之精髓?，F(xiàn)代研究也表明，“脾腎相關(guān)”是基于陰陽、五行和臟象學(xué)說，依據(jù)生理、病理之聯(lián)系，以闡釋脾腎在生理和病理變化及證治方藥的相通之處[11]。

2.3 腦腎互聯(lián)

以督脈和足太陽膀胱經(jīng)為橋梁，腦腎在經(jīng)絡(luò)走行上相聯(lián)；《素問·五臟生成篇》中云:“諸髓者, 皆屬于腦?！薄鹅`樞·經(jīng)脈》云“人始生, 先成精, 精成而腦髓生”,指出在生理上腎藏精,主骨生髓,上輸于腦,為腦活動提供物質(zhì)基礎(chǔ)；腦為元神之府,心腦同論,為一身之主，因此腎的藏化等功能活動,皆由腦主調(diào)節(jié)。如《石室秘錄》云“腎氣上通于腦,而腦氣下達(dá)于腎”所論，認(rèn)為腎與腦功能上相互為用，進(jìn)一步闡述了腦腎相互聯(lián)系的生理基礎(chǔ)?！鹅`樞·海論》曰：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無所見，懈怠安臥。”與《醫(yī)碥·卷四》中“在下為腎,在上為腦,虛則皆虛”,均指出腦之所病，其病機(jī)可下歸于腎，且腎愈虛而病愈重，病愈重而腎不藏，體現(xiàn)了腦腎在病理上相互影響。

2.4 脾胃為樞

脾胃者，居中而屬土，一可運(yùn)化水谷，滋養(yǎng)周身臟腑，以灌四旁，余則藏精于腎，以待資發(fā)。二者脾為臟，胃是腑，脾臟主藏，以升清為常；胃腑主瀉，以通順為變。脾胃一升一降，如輪似樞，既能協(xié)助肝肺氣之大輪調(diào)暢氣機(jī)，布散精微及排泄廢物，又能節(jié)制心腎水火，達(dá)既濟(jì)通達(dá)之卦態(tài)。故《醫(yī)書闡釋》論曰：“脾腎之間是水也，無土而不停蓄，龍也，無土而不潛藏。故土覆水上，水在地中，水中有龍，而水不至寒極，地得龍潛，而地即能沖和，水土合德，世界大成矣。水土之德，相制相成?！辈±頎顟B(tài)下，胃氣不降，食積化火，則易擾心神，引發(fā)心火亢于上；脾氣不升，真陰不從，則水寒于下，陰陽不相順接，疾病由生。

腦主調(diào)節(jié)臟腑功能平衡，腎主骨生髓藏之于腦，《靈樞·五癃津液別》云：“五谷之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補(bǔ)益腦髓”，即脾運(yùn)升清充養(yǎng)腦髓。《素問·六節(jié)藏象論篇》云：“氣和而生，津液相成，神乃自生?！奔雌⒒鷼庋蛞簽槟X主元神提供物質(zhì)基礎(chǔ)。腦腎皆為用，中焦為之源源不斷化養(yǎng)所在，中焦沃土，腦腎得滋，生理功能才得以正常進(jìn)行，故以脾胃為橋梁將腦腎相聯(lián)系。

3 脾胃與腸道菌群

3.1 腸道菌群與ASD

在ASD發(fā)病機(jī)制的研究過程中，神經(jīng)學(xué)家發(fā)現(xiàn)了微生物可通過腸—腦軸對神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生病理影響，如腸道菌群紊亂可導(dǎo)致炎癥及神經(jīng)毒性作用,可能與ASD的發(fā)病相關(guān)[12]。Forssberg H[13]認(rèn)為正常微生物在大腦發(fā)育方面具有重要作用，存在相互影響調(diào)節(jié)機(jī)制。Srikantha P 等[14]認(rèn)為ASD營養(yǎng)不良、便秘等胃腸道癥狀可能與微生物失調(diào)相關(guān)。腸道菌株在人體內(nèi)可分為益生菌和致病菌，Sauer AK等[15]發(fā)現(xiàn)ASD的病因除與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)外，胃腸道中的某些蛋白可通過腦外機(jī)制促進(jìn)ASD表型的表達(dá)。Iovene MR 等[16]發(fā)現(xiàn)絲酵母釋放的氨和毒素能誘發(fā)ASD樣行為。腸道菌群與疾病的發(fā)生、發(fā)展常相互作用聯(lián)系[17]。以上觀點(diǎn)均說明ASD發(fā)生發(fā)展與腸道菌群紊亂密切相關(guān)，腦腸軸概念的提出為進(jìn)一步認(rèn)識ASD與腸道菌群生理、病理狀態(tài)相互作用提供了理論基礎(chǔ)。

依據(jù)腸腦軸理論，研究者將益生菌用于ASD的綜合治療。Golnik AE等[18]調(diào)查表明，約有20%的美國醫(yī)生支持益生菌治療ASD, 超過66%的醫(yī)生對此持肯定的態(tài)度。Enzo Grossi等[19]使用混合益生菌治療1例ASD并發(fā)嚴(yán)重認(rèn)知障礙患兒，發(fā)現(xiàn)不僅可以改善胃腸道癥狀，其核心癥狀也顯著改善。Santocchi E等[20]采用益生菌治療100例ASD學(xué)齡前兒童，發(fā)現(xiàn)治療后其腸道癥狀、社會交往、感知認(rèn)知、刻板行為和適應(yīng)能力均有改善，且血清脂多糖、瘦素、腫瘤壞死因子-α和IL-6等多項(xiàng)分子指標(biāo)也有改變。Arnold LE等[21]認(rèn)為VISBIOME(VISBIOME包含8種益生菌，主要是乳酸桿菌和雙歧桿菌)配方對保留乳桿菌的 ASD和胃腸道癥狀患兒具有健康益處，且安全性高，說明益生菌治療對ASD治療有效，且無不良作用。在腸—腦軸的指導(dǎo)下，臨床使用益生菌調(diào)節(jié)腸道菌群治療ASD取得較為滿意的療效，基于此探究ASD的中醫(yī)治療。

3.2 脾胃與腸道菌群

現(xiàn)代研究表明，脾虛證的微觀病理機(jī)制可能與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。王世棟等[22]發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)是脾虛濕困證的內(nèi)在病理基礎(chǔ)，而健脾類四君子湯可以恢復(fù)菌群平衡。石楊等[23]發(fā)現(xiàn)脾虛泄瀉模型小鼠腸道微結(jié)構(gòu)明顯損傷，腸組織分泌型免疫球蛋白水平下調(diào)，腸屏障功能損傷。封慧等[24]認(rèn)為腸道菌群對脾胃運(yùn)化水谷、防御外邪等生理活動的正常與否具有重要意義。現(xiàn)代藥理研究表明，補(bǔ)脾、健脾類中藥(如山藥、白術(shù)、茯苓、薏苡仁等)，其含有的多糖被水解為單糖，可促進(jìn)益生菌生長，抑制有害菌繁殖和炎癥因子，具有促進(jìn)調(diào)節(jié)腸道運(yùn)動、保護(hù)腸道黏膜等作用[25-26]。參苓白術(shù)散為健脾方，在治療潰瘍性結(jié)腸炎、抗生素相關(guān)性腹瀉、膽囊切除術(shù)后腹瀉等疾病時(shí)，可優(yōu)化患者腸道菌群結(jié)構(gòu)，修復(fù)腸道黏膜損傷[27]。以上表明，腸道菌群失調(diào)可作為脾胃疾病的內(nèi)在指標(biāo)，同時(shí)脾胃的中藥治療就是恢復(fù)腸道微生物平衡?；谀c道菌群對ASD發(fā)病的影響機(jī)制和脾胃與腸道菌群密切相關(guān)性，進(jìn)一步證實(shí)，脾胃對于ASD發(fā)病的重要影響。

4 ASD的中醫(yī)治療多在脾胃

研究顯示，有1/3的ASD患兒憑借質(zhì)地選擇食物,超過1/2患兒飲食類型單一,且這種飲食偏好會形成長期的偏食、挑食行為,從而導(dǎo)致營養(yǎng)不均衡、生長發(fā)育的異常[9]。對180例患兒辨證分析發(fā)現(xiàn)，ASD中醫(yī)證型以虛證為主，部分屬本虛標(biāo)實(shí)證，隨著病程及治療有由實(shí)轉(zhuǎn)虛的趨勢，呈現(xiàn)出心脾兩虛證為主的典型分布規(guī)律[28]。對120例ASD患兒進(jìn)行證候?qū)W研究發(fā)現(xiàn)：(1)無明顯性別偏倚；(2)均有交流障礙、興趣狹窄等ASD典型核心癥狀，超過1/2患兒存在眼不識人、行為怪異、語言重復(fù)、發(fā)音困難、任性固執(zhí)、五軟、骨骼痿軟；(3)3/5以上的患兒表現(xiàn)為淡紅舌、苔薄白,細(xì)數(shù)脈,指紋淡紫[29]。臨床中使用中醫(yī)運(yùn)脾法治療ASD患兒，患兒的胃腸癥狀顯著減輕，可改善其感覺、交往、運(yùn)動、自我照顧等能力[30]。王俊宏教授提出初期重在運(yùn)脾兼化痰開竅,使氣血得充；中期重在理脾行氣兼顧化瘀；后期重在調(diào)脾補(bǔ)腎,益氣養(yǎng)陰,強(qiáng)壯后天脾胃[31]。

ASD患兒癥狀呈多樣性，幾乎可從全身各個(gè)角度來治療，目前臨床上以汪受傳教授所分心肝火旺、痰蒙心竅、心脾兩虛、腎精不足四型為基礎(chǔ)進(jìn)行ASD的中醫(yī)診療，但未有明確的理論支持和確切的著重點(diǎn)。本研究認(rèn)為ASD的中醫(yī)病因?yàn)橄忍炷I氣不足，后天中焦化生乏源；病位在心腦，根在脾腎，與肝肺均相關(guān)；病機(jī)為先天不足，腎氣不充，后天失養(yǎng)，脾失健運(yùn)，而致生髓不足，髓海失充，發(fā)為本病。病程常為虛實(shí)夾雜，以脾腎兩臟虛證為本，兼見痰濕、肝火等標(biāo)實(shí)證。慢性疾病當(dāng)以本為主，而脾腎之間又以脾胃為主，且臨床針對于ASD中醫(yī)藥治療多從脾胃出發(fā)，已經(jīng)取得了一定進(jìn)展和臨床效果，因此提出ASD中醫(yī)治療應(yīng)以脾胃為突破口，分階段進(jìn)行治療。

5 結(jié)語

目前，ASD治療方式呈多樣化發(fā)展，但療效不佳且預(yù)后較差，而ASD患兒卻處于逐年上升趨勢，因此亟需有效的臨床治療方法。腸腦軸理論的提出為ASD發(fā)病機(jī)制和臨床治療提供了新的思路，將益生菌作為一種非藥物和相對無風(fēng)險(xiǎn)的選擇, 已逐漸成為ASD患兒的輔助治療手段之一；同時(shí)也為中醫(yī)藥診治ASD提供了新的辨病、辨證模式。ASD患兒以偏食、腹脹、便秘等癥狀較為普遍且突出,其根在脾腎，而先天必待后天之補(bǔ)，且脾胃統(tǒng)四旁，灌五臟，脾胃是ASD發(fā)病及治療的核心。在以脾胃為核心的ASD中醫(yī)辨證指導(dǎo)下，通過標(biāo)本同治，突出脾胃，不僅可以調(diào)節(jié)腸道菌群平衡，同時(shí)還可以調(diào)整患兒全身陰陽平衡，從整體和局部同時(shí)作用于ASD患兒的治療。因此，ASD的中醫(yī)治療需要抓住且突出以脾胃為核心的重點(diǎn)。

ASD患兒癥狀復(fù)雜，決定了其治療一定是分階段性的；以脾胃為核心的ASD中醫(yī)辨證只是做了初步的假設(shè)，以普遍的消化系統(tǒng)問題和腸道菌群的致病作用為基礎(chǔ)，論證其階段治療過程中，應(yīng)以脾胃為先，兼顧其他癥狀，這樣較為符合中醫(yī)辨證抓主要矛盾的思想。針對ASD的治療，路漫漫其修遠(yuǎn)兮，吾輩應(yīng)上下而求索，發(fā)揚(yáng)中醫(yī)優(yōu)勢，在ASD的攻堅(jiān)克難中作出中醫(yī)人的努力。

doi:10.3390/ijms20092115.

doi:10.3390/ijms20092134.