李世俊綜述，齊軍元審校

0 引言

骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndrome,MDS）是一類造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，主要特點(diǎn)是無(wú)效造血、難治性血細(xì)胞減少和向急性髓系白血?。╝cute myeloid leukemia,AML）轉(zhuǎn)化的高風(fēng)險(xiǎn)。MDS依據(jù)國(guó)際預(yù)后評(píng)估體系進(jìn)行分層治療。高危MDS指的是國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）≥1.5分、WHO分型預(yù)后積分系統(tǒng)（WPSS）≥3分、修訂國(guó)際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS-R）＞3.5分的患者。治療目的為降低異?？寺∝?fù)荷，爭(zhēng)取獲得部分緩解（PR）或完全緩解（CR）以延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)生存時(shí)間。國(guó)內(nèi)外針對(duì)高危MDS患者的治療主要集中在表觀遺傳學(xué)治療、化療、干細(xì)胞移植以及近些年出現(xiàn)的新藥治療，本文將目前可以治療高危MDS的方法匯總?cè)缦隆?/p>

1 去甲基化藥物

1.1 阿扎胞苷

阿扎胞苷（AZA）為胞苷的5-氮雜類似物，通過整合DNA而發(fā)揮抗異常造血細(xì)胞的效應(yīng)。與支持治療（BSC）、小劑量阿糖胞苷或者蒽環(huán)類聯(lián)合阿糖胞苷的化療等傳統(tǒng)治療相比，阿扎胞苷可以治療任何年齡的高危MDS，其總體生存（OS）均明顯提高，平均AML轉(zhuǎn)化時(shí)間、CR率、PR率和任何一項(xiàng)造血改善均明顯高于傳統(tǒng)治療，7號(hào)染色體異常的高危MDS患者亦可獲得更高的OS[1]。Pappa等發(fā)現(xiàn)[2]，88例高危MDS患者接受阿扎胞苷治療（中位年齡74.7歲），中位應(yīng)答時(shí)間為6.6月，總反應(yīng)率（ORR）（CR和骨髓CR及PR）為37.7%（23/61），疾病穩(wěn)定并血液學(xué)改善率為21.3%（13/61），血液學(xué)改善率為33.0%（29/88），白血病轉(zhuǎn)化率為6.8%（6/88）。故對(duì)高齡、體弱等不適合異基因移植的高危MDS患者，阿扎胞苷被證實(shí)明顯延長(zhǎng)其生存，成為主要的治療手段。

1.2 地西他濱

地西他濱作用于DNA,低劑量時(shí)可阻斷甲基化，重新表達(dá)腫瘤的抑癌基因，激發(fā)免疫機(jī)制，抑制腫瘤生長(zhǎng)[3]。與傳統(tǒng)化療相比，地西他濱獲得的OS及無(wú)進(jìn)展生存（PFS）明顯增高[3]。一項(xiàng)回顧性多中心研究[4]探究了31例新診斷MDS患者應(yīng)用小劑量地西他濱治療（每天6 mg/m2,d1～7,4周一療程），隨訪4月，CR率為32.3%（10/31），PR率為25.8%（8/31），血液學(xué)改善率為9.7%（3/31），ORR為67.7%（21/31），合并嚴(yán)重感染21.7%，嚴(yán)重出血11.6%，該方案療效顯著、不良反應(yīng)少，提示低劑量地西他濱維持長(zhǎng)時(shí)間治療可以發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和抑制惡性克隆的效應(yīng)，尤其適用于并發(fā)癥較多的老年患者。此外，有研究發(fā)現(xiàn)在攜帶TP53突變的MDS患者應(yīng)用地西他濱治療可以提高CR率，但因?yàn)樵缙趶?fù)發(fā)以及白血病轉(zhuǎn)化，最終不能改善生存[5]。總之，小劑量地西他濱可以作為治療高危MDS患者的不錯(cuò)選擇。

2 高強(qiáng)度化療

隨著去甲基化藥物、骨髓移植和新藥的問世，高強(qiáng)度化療逐漸被淘汰。一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了435例HMA治療失敗的MDS患者，其中32例接受BSC治療，ORR為0，中位OS時(shí)間為7.3月；35例接受高強(qiáng)度化療（IC），ORR為14%，中位OS時(shí)間為8.9月；雖然IC組比BSC組患者療效更好，但兩組的OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。一項(xiàng)299例回顧性研究[6]發(fā)現(xiàn)針對(duì)高危MDS患者進(jìn)行強(qiáng)化療并不能從實(shí)質(zhì)上改善OS，與其他低強(qiáng)度的治療相比，沒有發(fā)現(xiàn)高強(qiáng)度化療在生存上的獲益，并且在高強(qiáng)度化療后，復(fù)發(fā)率高達(dá)63%，緩解時(shí)間縮短至9.9月。

3 異基因造血干細(xì)胞移植

迄今為止，異基因造血干細(xì)胞移植（Allo-HSCT）雖不能使所有高危MDS患者獲益，尤其是高齡、高干細(xì)胞移植特定的并發(fā)癥指數(shù)、合并極差細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)特征的患者，但仍是目前能夠治愈高危MDS的唯一方法[7]。為了提高移植療效，在預(yù)處理方案、供者選擇、移植前減少腫瘤負(fù)荷和移植后復(fù)發(fā)等方面?zhèn)涫荜P(guān)注。

在預(yù)處理方案上，清髓性預(yù)處理（MAC）方案因?yàn)轭A(yù)處理強(qiáng)度的增加減少了復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但是造成MDS患者骨髓抑制及臟器損傷較為嚴(yán)重，并且移植物抗宿主?。╣raft-versus-host disease,GVHD）發(fā)生率、移植相關(guān)死亡率（TRM）增加，生存并未得到改善。減低劑量的預(yù)處理（RIC）方案，已被證實(shí)可以減少移植相關(guān)死亡率，但是以增加疾病復(fù)發(fā)為代價(jià)。即使如此，目前國(guó)際上更趨向于選擇RIC方案進(jìn)行移植前預(yù)處理。目前，預(yù)處理方案主要是在應(yīng)用氟達(dá)拉濱基礎(chǔ)上，聯(lián)合不同烷化劑及免疫抑制劑，因?yàn)榉_(dá)拉濱在減低MDS患者腫瘤負(fù)荷的同時(shí)，亦可發(fā)揮免疫抑制作用，可保證移植物的順利植入。

在供者選擇上，發(fā)達(dá)國(guó)家50%～70%的MDS患者可以找到匹配的無(wú)關(guān)供者（MUD），盡管GVHD更嚴(yán)重，就總生存和無(wú)病生存率來說，匹配的相關(guān)供者（RD）和MUD無(wú)明顯差異。對(duì)于年輕的成年患者，同胞全相合供者作為第一選擇，對(duì)于年長(zhǎng)患者更傾向于選擇MUD，在沒有人類白細(xì)胞抗原（HLA）相合供者的情況下，可選擇單倍體相合供者的異基因造血干細(xì)胞移植。

在移植前為減少腫瘤負(fù)荷，可以選擇誘導(dǎo)化療，但存在爭(zhēng)議[8]。人們較容易接受對(duì)MDS進(jìn)展為AML者進(jìn)行積極的誘導(dǎo)化療以求達(dá)到CR或PR，但這部分患者經(jīng)過化療獲得緩解的機(jī)會(huì)不足50%，化療還可能帶來致死性的臟器毒性和感染等并發(fā)癥，需要視一般狀況、臟器功能、輸血依賴情況對(duì)化療的利弊進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。以往NCCN指南對(duì)于高危MDS且可以接受Allo-HSCT的患者，推薦診斷后就接受Allo-HSCT且不用進(jìn)行任何一線治療，但目前推薦進(jìn)行橋接治療，因?yàn)榛颊咴诘却┱邥r(shí)需要5～6月時(shí)間，如果沒有橋接治療，將存在AML轉(zhuǎn)化或者疾病惡化引起嚴(yán)重的感染或出血并發(fā)癥，最終影響Allo-HSCT的實(shí)行。鑒于HMA有效地改變了MDS的疾病進(jìn)程，提高了血液學(xué)反應(yīng)和生存率，雖然不能達(dá)到阻止疾病進(jìn)展乃至治愈MDS的目的，但可以獲得CR或者安全有效地在移植前減少原始細(xì)胞比例，所以HMA作為移植前的橋接治療已經(jīng)成為提高Allo-HSCT療效的希望。一項(xiàng)前瞻性研究[9]評(píng)估了在移植前應(yīng)用阿扎胞苷耐受性良好，能夠在移植前合理控制疾病，Allo-HSCT后隨訪30月，結(jié)果1年P(guān)FS和OS分別是52%和62%。所以，以HMA為代表的橋接治療可以提高Allo-HSCT療效[10]。

移植后復(fù)發(fā)仍是移植失敗的主要原因，AZA作為HSCT后的維持治療已經(jīng)展示出可以增加調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和殺傷T細(xì)胞（CTL）的數(shù)量，增加移植物抗白血病效應(yīng)且不伴有GVHD的增加，延長(zhǎng)MDS患者異基因移植后的無(wú)事件生存（eventfree survival,EFS）與OS，延緩其血液學(xué)復(fù)發(fā)時(shí)間，同時(shí)對(duì)骨髓移植失敗的高危MDS患者也可挽救治療。Schroeder等探索阿扎胞苷聯(lián)合供體淋巴細(xì)胞輸注（DLI）治療Allo-HSCT后復(fù)發(fā)的MDS患者，結(jié)果顯示治療后反應(yīng)率為30%，其中CR率為23%（7/30），PR率為7%（2/30），16.7%（5/30）反應(yīng)患者獲長(zhǎng)期生存，對(duì)于伴有骨髓增生異常特征、較低原始細(xì)胞計(jì)數(shù)及不良細(xì)胞遺傳學(xué)的患者，該治療方案更能獲得較好的CR率[11]。此外，針對(duì)MRD的免疫治療是預(yù)防移植后復(fù)發(fā)的重要舉措。黃曉軍團(tuán)隊(duì)[12]對(duì)Allo-HSCT后MRD陽(yáng)性的高危MDS患者（n=47）進(jìn)行了研究，在接受IFN-α和化療聯(lián)合DLI（chemo-DLI）治療2年后，IFN-α和chemo-DLI治療組的累積復(fù)發(fā)率和非復(fù)發(fā)死亡率分別為14.5%和21.4%（P=0.377），9.1%和0.0%（P=0.985），IFN-α和chemo-DLI治療組在治療后無(wú)病狀態(tài)和2年OS分別為76.4%和78.6%（P=0.891），84.3%和84.6%（P=0.972），提示Allo-HSCT后MRD陽(yáng)性的高危MDS患者進(jìn)行針對(duì)MRD的免疫治療是有效的，而IFN-α和chemo-DLI的有效性類似。

4 新藥治療

4.1 Guadecitabine（SGI-110）

Guadecitabine（SGI-110）是新一代HMA，它在HMA耐藥患者中產(chǎn)生了20%～25%反應(yīng)，可以明顯降低體內(nèi)甲基化水平。有研究SGI-110治療40例高危MDS患者（每天60 mg/m2皮下注射，連續(xù)用藥5 d，周期為28 d），6周期后，28%的患者獲得CR，整體反應(yīng)率為61%，最好的反應(yīng)率發(fā)生在第3個(gè)療程后，中位OS為15.2月，中位EFS為10.8月。所以，對(duì)于復(fù)雜核型、治療相關(guān)MDS和TP53突變的高危MDS患者，SGI-110可作為一線治療[13]。

4.2 Enasidenib（AG-221）

Enasidenib（AG-221）是一種mIDH2蛋白的小分子變構(gòu)抑制劑，針對(duì)IDH2陽(yáng)性的髓系腫瘤反應(yīng)性良好。Stein等對(duì)IDH2突變的MDS患者研究發(fā)現(xiàn)，即使是處于高危階段或之前HMA治療無(wú)效的患者，單藥AG-221（100 mg/d，口服，周期為28 d）的治療反應(yīng)率仍高于50%[13]。但MDS的靶向性突變發(fā)生率低，IDH作為最高頻率的突變僅代表了5%～15%的總?cè)巳?，且即使?duì)于進(jìn)展期患者反應(yīng)率達(dá)到30%～40%，但反應(yīng)的持續(xù)時(shí)間仍舊短暫。

4.3 Hh通路抑制劑

在成長(zhǎng)的胚胎中，Hh信號(hào)通路調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和自我更新，在成人組織中處于沉默狀態(tài)，但在白血病干細(xì)胞（LSC）中證實(shí)存在Hh信號(hào)的異常。Glasdegib（PF-04449913）是一個(gè)口服的針對(duì)Hh通路的平滑成分（SMO）的抑制劑，一項(xiàng)ⅠB期研究發(fā)現(xiàn)，高危MDS患者接受Glasdegib聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷或地西他濱，或者聯(lián)合阿糖胞苷/柔紅霉素均可以耐受[14]，未接受治療的高危MDS患者接受Glasdegib聯(lián)合低劑量的阿糖胞苷，與單藥低劑量的阿糖胞苷相比，可以提高OS。

4.4 BCL-2抑制劑

MDS患者的ASXL1、RUNX1、TP53和EZH2突變降低了患者療效，HMA或異基因HSCT等常規(guī)的治療方法僅能提高部分生存率，不能提高療效。近期發(fā)現(xiàn)BCL-2抑制劑（ABT-199）可以通過選擇性驅(qū)使高危MDS干/祖細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞凋亡，誘導(dǎo)MDS細(xì)胞死亡，并在臨床上得到證實(shí)，可使高危MDS患者獲益[15]。

4.5 免疫調(diào)節(jié)藥物

在MDS中，免疫調(diào)節(jié)異常通過幾個(gè)機(jī)制參與MDS發(fā)病，包括T細(xì)胞介導(dǎo)的骨髓抑制、細(xì)胞因子表達(dá)、初始免疫的通路過度活化和間充質(zhì)干細(xì)胞變異[16-17]。高危MDS患者細(xì)胞因子表達(dá)與低危MDS不同，表現(xiàn)為下調(diào)炎性反應(yīng)細(xì)胞因子IFN-γ、TNF-α、IL-17、IL-12，并表達(dá)高水平的抗炎性反應(yīng)細(xì)胞因子IL-10和可溶性IL2受體；間充質(zhì)干細(xì)胞通過旁分泌和細(xì)胞間相互作用對(duì)周圍的T細(xì)胞發(fā)揮免疫抑制作用；骨髓基質(zhì)中骨髓來源的抑制細(xì)胞（MDSCs）、異常的免疫抑制細(xì)胞阻止T細(xì)胞、NK細(xì)胞的成熟及擴(kuò)增。上述機(jī)制共同損傷免疫監(jiān)視，參與致病性MDS克隆免疫逃逸及擴(kuò)增，以及白血病的轉(zhuǎn)化。提示免疫調(diào)節(jié)性藥物具有治療高危MDS的潛能。

4.5.1 來那度胺 來那度胺作為具有免疫調(diào)節(jié)多面性藥物，通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子達(dá)到改變免疫微環(huán)境治療低危MDS的作用，尤其是伴有5q-的低危MDS可以獲得56%～82%反應(yīng)率。但對(duì)于高危MDS患者療效欠佳，Chen等報(bào)道了9例伴有5q-的高危MDS患者接受來那度胺單藥治療，僅2例獲得CR，CR持續(xù)時(shí)間僅6月[18]；Zeidan等[19]研究報(bào)道了單藥治療可獲得35%的反應(yīng)率。Jain等[20]發(fā)現(xiàn)，低劑量的氟法拉濱聯(lián)合來那度胺治療高危老年MDS患者安全、有效，增加了T細(xì)胞、NK細(xì)胞數(shù)量，恢復(fù)了免疫活性，上調(diào)了IFN-γ等表達(dá)水平，最終調(diào)節(jié)了機(jī)體免疫。故來那度胺的聯(lián)合治療可作為高危MDS的治療選擇之一。

4.5.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑 程序化細(xì)胞死亡受體1（PD-1）和程序化細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）代表了免疫檢查點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞通過表達(dá)PD-L1逃避宿主免疫系統(tǒng)，所以這些檢查點(diǎn)成為了治療靶點(diǎn)[21]。高危MDS患者不僅惡性克隆細(xì)胞表達(dá)上調(diào)PD-1/PD-L1，其周圍的間充質(zhì)細(xì)胞也表達(dá)上調(diào)，它們相互作用抑制T細(xì)胞，調(diào)節(jié)表觀遺傳學(xué)，增加細(xì)胞的凋亡和腫瘤的耐受[22]，故免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過修飾表觀遺傳學(xué)可以治療高危MDS。Zeidan等[23]的一項(xiàng)PD-1抑制劑（ipilimumab）臨床研究發(fā)現(xiàn)，高危MDS且HMA治療失敗的患者中2例獲得CR（7%），6例患者疾病穩(wěn)定＞46周，3例患者疾病穩(wěn)定＞54周，平均OS 294天，且有反應(yīng)的患者增加了誘導(dǎo)型T細(xì)胞輔助刺激因子的表達(dá)，揭示了Ipilimumab單藥療效。

4.6 吉妥單抗

吉妥單抗（GO）是抗CD33的抗體，約75%的原始粒細(xì)胞表達(dá)CD33，其應(yīng)用于急性髓系白血病治療，可以獲得27%ORR，平均OS為32周，目前臨床試驗(yàn)關(guān)注于聯(lián)合GO治療高危MDS[24]。Jabbour等應(yīng)用氟達(dá)拉濱、阿糖胞苷聯(lián)合GO治療高危MDS并未得到治療反應(yīng)[25]。GO聯(lián)合IL-11治療CD33表達(dá)超過80%的高危MDS患者，發(fā)現(xiàn)25%患者獲得治療反應(yīng)，而在CD33表達(dá)少于80%的患者中未獲得治療反應(yīng)[26]。當(dāng)高危MDS患者應(yīng)用GO聯(lián)合三氧化二砷治療時(shí)，反應(yīng)率為30%[27]。GO聯(lián)合地西他濱治療復(fù)發(fā)的MDS患者，CR率得到提高但OS并未提高[28]。所以，在治療前檢測(cè)高危MDS患者CD33表達(dá)率，是決定GO療效的關(guān)鍵。

4.7 硼替佐米

在高危MDS轉(zhuǎn)化為白血病過程中，NF-κB參與重要步驟的調(diào)節(jié)，硼替佐米可以阻斷NF-κB調(diào)節(jié)劑IκB的降解，通過抑制NF-κB活性治療高危MDS。Natarajan-Amé等[29]應(yīng)用硼替佐米和低劑量阿糖胞苷治療43例高危MDS患者，平均OS為13月，28%獲得治療反應(yīng)，包括CR 1例，骨髓CR 3例，PR 5例，血液學(xué)改善3例；對(duì)之前未進(jìn)行治療的患者，平均OS為15月，36%獲得治療反應(yīng)，其中CR率11%，PR率13%，血液學(xué)改善率2.5%，獲得治療反應(yīng)的患者均有較好的總體生存率，其中1例CR和3例骨髓CR具有復(fù)雜染色體核型，提示硼替佐米聯(lián)合低劑量阿糖胞苷治療高危MDS可以比單獨(dú)低劑量阿糖胞苷治療提高療效，特別是對(duì)于具有復(fù)雜染色體核型的患者。

4.8 銜接分子

一類新的銜接分子，包括雙特異性殺傷銜接子（BIKE），雙特異性T細(xì)胞銜接子（BITE），三特異性殺傷銜接子（TriKE）和雙重親合重定向（DART）抗體銜接惡性細(xì)胞上的特定抗原決定基和細(xì)胞毒性細(xì)胞，將這兩種細(xì)胞聚集在一起可以近距離殺傷靶細(xì)胞。一些體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)已證實(shí)療效顯著：體外應(yīng)用CD16×CD33BIKE逆轉(zhuǎn)MDSC對(duì)NK細(xì)胞的免疫抑制，誘導(dǎo)MDSC裂解靶細(xì)胞，這種療法對(duì)所有患者樣本有效，不論疾病所處的階段；添加一個(gè)修飾的IL-15交聯(lián)到CD16×CD33骨架中，創(chuàng)建了一個(gè)CD16×CD33×IL-15 TriKE，不僅增加了NK細(xì)胞介導(dǎo)的殺傷，同時(shí)還通過IL-15刺激NK細(xì)胞增殖，在體內(nèi)，TriKE優(yōu)于BIKE，目前正在高危MDS中進(jìn)行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)；CD123xCD3 DART（flotetuzumab）治療高危MDS的Ⅰ期研究的結(jié)果顯示ORR達(dá)43%[30]。

5 聯(lián)合治療

對(duì)于不能接受異基因造血干細(xì)胞移植且HMA單藥治療失敗的高危MDS患者，除了選擇新藥治療之外，還可以選擇聯(lián)合治療來提高療效。其中以HMA為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療最受關(guān)注。地西他濱聯(lián)合CAG方案治療高危MDS展現(xiàn)出優(yōu)于CAG方案和地西他濱單藥方案的表現(xiàn)[31]。

阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺（Aza-Len）試圖針對(duì)骨髓微環(huán)境和細(xì)胞調(diào)控機(jī)制，延緩疾病進(jìn)展。一項(xiàng)Aza-Len的Ⅱ期臨床設(shè)計(jì)為誘導(dǎo)治療6月，鞏固治療6月，維持治療12月，發(fā)現(xiàn)ORR為72%（18/25），其中CR 6例（24%）、骨髓CR 3例（12%），血液學(xué)改善9例（36%），6月時(shí)，6例患者中的4例獲得了完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)，2例為5q-，中位PFS為12.00±1.36月，中位OS為12.00±1.7月，12例獲得生活質(zhì)量改善，在高危老年伴有不良預(yù)后的MDS患者中論證了Aza-Len較高的反應(yīng)率（72%）和可以耐受的安全性，但獲得的PFS和OS相對(duì)較短[32]。故阿扎胞苷聯(lián)合來那度胺治療高危MDS可使患者獲得更好的治療反應(yīng)率與緩解率。

HMA增加了外周血單個(gè)核細(xì)胞和骨髓細(xì)胞的PD-1表達(dá)，在阿扎胞苷耐藥的患者中，PD-1、PD-L1和PD-L2的表達(dá)亦存在增加趨勢(shì)，表明高危MDS的抑制性微環(huán)境可保護(hù)原始細(xì)胞免于被殺傷，提示抑制免疫檢查點(diǎn)的上調(diào)可以治療阿扎胞苷耐藥的MDS患者，而且共同抑制PD-1/PD-L1軸是一種阻止或者克服阿扎胞苷耐藥的潛在治療方法。Garcia-Manero在治療MDS患者中發(fā)現(xiàn)，阿扎胞苷聯(lián)合PD-1抑制劑Nivolumab的ORR為69%，提示兩個(gè)藥物具有協(xié)同作用。此外，PD-L1抑制劑Atezolizumab和Durvalumab也可聯(lián)合HMA治療[33]。故阿扎胞苷聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑治療高危MDS患者可獲得協(xié)同療效。

BET蛋白的蛋白結(jié)構(gòu)域是組成表觀遺傳讀取蛋白，識(shí)別、接合乙?；嚢彼釟埩粑锏淖钪饕糠?，作為BET家族的一員，結(jié)構(gòu)域包涵體4（BRD4）通過誘導(dǎo)促生長(zhǎng)基因的表達(dá)而發(fā)揮作用，并已被描述為AML的治療靶點(diǎn)。BRD4產(chǎn)生兩個(gè)主要的轉(zhuǎn)錄變異：延長(zhǎng)和縮短。同種延長(zhǎng)的BRD4的C端已被認(rèn)為是維持正常核染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要部分，相反，縮短變異的BRD4在MDS患者中表達(dá)增加，是一個(gè)新的MDS獨(dú)立預(yù)后因素[33]。有研究展示阿扎胞苷耐藥的MDS細(xì)胞明顯增加了BRD4、BRD2和DNMT1的表達(dá)。BRD4抑制劑（JQ1）和阿扎胞苷聯(lián)合在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡上比單藥JQ1或者阿扎胞苷更有效，預(yù)示了BET抑制劑聯(lián)合阿扎胞苷是治療高危MDS的新希望[34]。

阿扎胞苷聯(lián)合口服的Rigosertib對(duì)于HMA耐藥的患者可以獲得65%的骨髓反應(yīng)率；在2019年第24屆The European Hematology Association上SC Navada匯報(bào)，標(biāo)準(zhǔn)劑量阿扎胞苷聯(lián)合Rigosertib治療未接受HMA和HMA失敗患者的Ⅱ期臨床研究，其ORR可達(dá)到77%，對(duì)于未接受HMA治療者可達(dá)到88%，再次證明了臨床療效。

6 免疫細(xì)胞治療

在過去十年間，NK細(xì)胞治療惡性腫瘤進(jìn)行多次臨床試驗(yàn)，從Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)異基因來源的NK細(xì)胞耐受良好，可以在體內(nèi)存活并擴(kuò)增，進(jìn)而誘導(dǎo)疾病完全緩解。首個(gè)應(yīng)用異基因NK細(xì)胞治療耐藥或復(fù)發(fā)的高危MDS[35]發(fā)現(xiàn)，16例高危MDS患者接受FC方案聯(lián)合完全淋巴細(xì)胞輻照序貫IL2激活的單倍同一性的NK細(xì)胞輸注治療，患者的耐受性良好，所有患者在NK細(xì)胞輸注后的7～14天可以檢測(cè)到供者淋巴細(xì)胞和原始細(xì)胞的減少，以及CD8+T細(xì)胞的活性減低，炎性反應(yīng)因子水平減低，同時(shí)患者表現(xiàn)出具有活性的Ki67+CD127F oxP3+CD25hiCD4+Treg細(xì)胞的增長(zhǎng)，6/16患者表現(xiàn)出CR、mCR或者PR的反應(yīng)性，在獲得反應(yīng)的患者中，攜帶高危突變的克隆在接受NK細(xì)胞治療后消失?？傊?，NK細(xì)胞的治療可以給高危MDS患者帶來新的治療前景。

Ma等報(bào)道了1例高危老年MDS患者接受地西他濱聯(lián)合CAG聯(lián)合化療后36 h輸注患者兒子外周血單個(gè)核細(xì)胞，患者接受4周期治療，患者于第一周期后獲得CR，治療結(jié)束后4年患者疾病仍為CR[36]，提示地西他濱為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合單倍體淋巴細(xì)胞輸注適合老年高危MDS患者，且安全有效。

7 CART治療

Stevens等[37]報(bào)道了高危MDS特異性分子和細(xì)胞特征的相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面抗原CD123在MDS干細(xì)胞上表達(dá)上調(diào)，結(jié)合CD123從低危、中危到高危表達(dá)逐漸升高的特點(diǎn)[38]，研究者利用CD123特異性抗體合成了包含單一可變片段的CD123CAR，這個(gè)片段合成在人類免疫球蛋白G4Fc區(qū)段上接合CD28共刺激分子區(qū)段、CD3z信號(hào)區(qū)段，可以表達(dá)在健康供者和MDS患者來源的T淋巴細(xì)胞上，具有高效性，并在體外和動(dòng)物模型中得到證實(shí)可以成功清除MDS克隆[39]。這個(gè)結(jié)果支持了CD123靶向性CAR T細(xì)胞可以作為治療高危MDS的新選擇。

8 疫苗

免疫肽段疫苗在高危MDS患者中獲得一些數(shù)據(jù)：WT1是表達(dá)在MDS異常細(xì)胞上的蛋白質(zhì)，WT1肽段疫苗應(yīng)用于MDS治療獲得不錯(cuò)的結(jié)果；PR1（來源于蛋白酶3和中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶的HLA-A2限制的肽段）通過 CTL可以識(shí)別并殺傷惡性克隆細(xì)胞，一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)[40]在HLA-A2+患者中評(píng)估了PR1疫苗治療高危MDS的臨床活性，11例高危MDS接受了3～6次PR1肽段疫苗，24%患者獲得CR、PR及血液學(xué)改善，結(jié)果提示PR1肽段疫苗誘導(dǎo)了特異性免疫，獲得臨床反應(yīng)。

9 中藥

近些年中醫(yī)認(rèn)為高危MDS多以毒蘊(yùn)為主，同時(shí)正虛邪伏，瘀而化熱，熱入骨髓，自骨髓向外蒸發(fā)，引動(dòng)肝中伏火，耗傷精血而發(fā)病[41]，治療應(yīng)以“解毒”為主，應(yīng)重用清熱解毒、活血化瘀中藥，兼以補(bǔ)虛，佐以健脾益腎，使祛邪而不傷正，扶正利于祛邪[42]。

10 總結(jié)和展望

高危MDS治愈希望在異基因干細(xì)胞移植，若不能從移植獲益，應(yīng)首選去甲基化藥物為基礎(chǔ)的單藥或者聯(lián)合治療，若HMA治療失敗后，可以選擇新藥治療、免疫細(xì)胞、疫苗以及CART治療，亦可以輔助中藥治療，總之，高危MDS的治療多種多樣，可為不同的患者提供最適合的選擇。隨著新的治療手段大量開發(fā)，將會(huì)有更多的臨床試驗(yàn)治療高危MDS，未來高危MDS的治療將會(huì)越來越精準(zhǔn)，療效亦會(huì)越來越高，最終獲得OS的提升。