王鑫，徐惠綿

0 引言

目前，胃癌位列我國惡性腫瘤死亡率前五名，每年新發(fā)胃癌約為68萬例，占全球總發(fā)病數(shù)的一半左右[1]。值得關(guān)注的是，近一半胃癌患者首診即為晚期或手術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，極難治愈。近年來，靶向治療和免疫治療研究進(jìn)展迅速，多個新藥獲批上市，同時有多項(xiàng)新藥臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，為改善晚期胃惡性腫瘤（advanced gastric cancer,AGC）患者的預(yù)后打開了全新的局面。

1 靶向治療新進(jìn)展

1.1 針對HER2陽性胃癌的靶向治療

在ToGA研究證實(shí)曲妥珠單抗能顯著提高HER2陽性胃癌患者生存后，曲妥珠單抗在世界范圍內(nèi)被廣泛使用，并作為HER2陽性晚期胃癌患者的首選靶向治療藥物，同時也是唯一獲批在一線治療中使用的靶向藥[2]。目前，曲妥珠單抗聯(lián)合化療成為HER2陽性晚期胃癌的一線首選治療方案。針對HER2陽性晚期胃癌患者使用CAPOX方案聯(lián)合曲妥珠單抗的Ⅱ期研究，結(jié)果顯示客觀緩解率為67%且安全性良好[3]。2018年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）胃腸道腫瘤研討會報(bào)道的一項(xiàng)單臂研究顯示曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽和卡培他濱安全性良好，同時無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)8月，總期生存期（OS）接近21月[4]。另一方面，圍繞曲妥珠單抗耐藥的研究一直是熱點(diǎn)，如c-Erb B區(qū)域異質(zhì)性、c-Erb B基因轉(zhuǎn)位、下游PI3K激酶催化區(qū)突變等有關(guān)機(jī)制研究[5-6]。然而，上述機(jī)制并未形成臨床轉(zhuǎn)化，尚不能為臨床治療提供支持。

帕妥珠單抗是新一代人源化單克隆抗體類藥物，為提高療效開展的帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗化療用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃癌的Ⅲ期臨床研究（JACOB研究），共入組780例胃癌，并于2017年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（European Society for Medical Oncology,ESMO）大會發(fā)布初期結(jié)果，試驗(yàn)組死亡風(fēng)險降低16%，中位OS延長3.3月，但差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[7]。2018年中國臨床腫瘤學(xué)大會（Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO）會議報(bào)道中國亞組結(jié)果，試驗(yàn)組死亡風(fēng)險降低26%，中位OS延長2.6月，在曲妥珠單抗的基礎(chǔ)上加上帕妥珠單抗聯(lián)合化療有可能進(jìn)一步改善HER2陽性AGC患者的療效和生活質(zhì)量[8]。但由于該研究的“事后分析”性質(zhì)，目前尚未被指南接納。

1.2 抗EGFR的靶向治療

EGFR通常在胃癌中過表達(dá)，這種過表達(dá)與預(yù)后不良有關(guān)。兩項(xiàng)Ⅲ期研究，EXPAND（西妥昔單抗）和REAL3（帕尼單抗）比較一線化療方案與不加抗EGFR單克隆抗體的一線化療方案，均未達(dá)到EXPAND和PREAL3中OS的主要終點(diǎn)。EXPAND試驗(yàn)招募了904例晚期GC患者，他們被隨機(jī)分配接受化療（卡培他濱加順鉑）或化療加西妥昔單抗。在化療中添加西妥昔單抗不能改善PFS（主要終點(diǎn)；化療5.6月，化療加西妥昔單抗為4.4月）或OS（化療為10.7月，化療加西妥昔單抗為9.4月）。在兩個治療組中，由免疫組織化學(xué)（IHC）確定的EGFR表達(dá)水平均與治療反應(yīng)無關(guān)[9]。REAL3Ⅱ/Ⅲ期研究將553名晚期GC患者隨機(jī)分為接受化療（厄普利星，奧沙利鉑和卡培他濱）或減量化療加帕尼單抗。在化療中加入帕尼單抗顯示的OS（8.8月）比單純化療（11.3月）降低[10]。REAL3中進(jìn)行的回顧性生物標(biāo)記研究顯示，KRAS（5.7%）或PIK3CA（2.5%）的突變是陰性預(yù)后因素[11]。尼妥珠單抗是一種針對EGFR的人源化IgG1單克隆抗體，通過調(diào)節(jié)抗體依賴性細(xì)胞和補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性，抑制腫瘤細(xì)胞增殖和血管生成而顯示出抗腫瘤作用。尼妥珠單抗還可以選擇性地結(jié)合中高水平EGFR表達(dá)的細(xì)胞，降低脫靶毒性的發(fā)生率，例如皮疹。它已被批準(zhǔn)在中國和除美國之外的其他國家用于治療晚期頭頸癌。Satoh等在高級別GC中進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)的Ⅱ期二線研究，比較了日本和韓國的83例患者中尼妥珠單抗加伊立替康與單獨(dú)使用伊立替康的情況，但并未證明PFS作為主要終點(diǎn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著改善[12]。這項(xiàng)研究的亞組分析顯示，接受尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康治療的EGFR高表達(dá)腫瘤患者的PFS和OS得到了改善。正在進(jìn)行中的ENRICHⅢ期研究計(jì)劃將來自日本、韓國和臺灣的400例晚期GC患者隨機(jī)分為兩組，分別接受尼妥珠單抗聯(lián)合伊立替康或伊立替康單一療法的二線治療，主要終點(diǎn)為OS。

1.3 抗VEGFR的靶向治療

雷莫蘆單抗在胃癌中是一種血管生成抑制劑，是血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）受體2拮抗劑，通過特異性結(jié)合該位點(diǎn)，阻止VEGF受體的配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合，從而阻止VEGF受體2的激活。Ⅲ期REGARD試驗(yàn)就一線化療失敗的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌應(yīng)用雷莫蘆單抗單藥的療效進(jìn)行研究，結(jié)果證實(shí)平均OS由3.8月延長至5.2月[13]。RAINBOW試驗(yàn)針對雷莫蘆單抗聯(lián)合紫杉醇對比單藥紫杉醇，治療一線化療失敗的晚期胃癌及胃食管結(jié)合部腺癌，結(jié)果顯示兩者聯(lián)用OS、PFS明顯優(yōu)于單藥，客觀緩解率（ORR）也從17%升高到28%[14]。但2018年ASCO-GI上發(fā)表的RAINFALL試驗(yàn)，評估雷莫蘆單抗一線聯(lián)合化療對比單純化療治療轉(zhuǎn)移性胃癌或胃食管交界癌的有效性及安全性，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)雷莫蘆單抗聯(lián)合化療組未改善晚期胃癌患者中位PFS（5.72月vs.5.39月）和中位OS（11.17月vs.10.74月），臨床反應(yīng)率無明顯優(yōu)勢（41.1%vs.36.4%）[15]。雖然雷莫蘆單抗一線治療胃癌的研究目前未取得令人滿意的結(jié)果，但是二線治療療效明確，且無嚴(yán)格生物標(biāo)志物篩選，適用人群更廣。

甲磺酸阿帕替尼是我國自主研制的針對VEGFR-2的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI）。一項(xiàng)納入267例全身化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌的多中心、隨機(jī)、雙盲Ⅲ期試驗(yàn)（NCT01512745）結(jié)果顯示，單用阿帕替尼者與觀察者的中位OS分別為6.5月和4.7月，中位PFS為2.6月和1.8月，且不良反應(yīng)可控[16]。繼上述研究結(jié)果得到國際認(rèn)可后，該藥目前已在國內(nèi)廣泛應(yīng)用，并被CSCO指南列入晚期胃癌三線治療方案。2017年ASCO-GI報(bào)告的Ahead-G325研究，評價阿帕替尼聯(lián)合化療在HER2陰性胃癌轉(zhuǎn)化治療中的療效，該研究是以R0切除率為主要研究終點(diǎn)的Ⅱ期臨床研究，用于評價阿帕替尼聯(lián)合化療在HER2陰性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療中的療效，截至2017年1月19日，已納入 28 例患者，其中21例治療評效達(dá)完全緩解（complete response,CR），5例疾病穩(wěn)定（stable disease,SD），18 例已完成R0切除。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，阿帕替尼在體內(nèi)外均能提高PTX和5-Fu的療效。臨床證據(jù)表明，PS方案聯(lián)合阿帕替尼可能是一種有效的、可接受的治療晚期胃癌的安全方案。目前研究仍在開展中，后續(xù)結(jié)果值得關(guān)注[17]。

瑞戈非尼是一種多靶點(diǎn)磷酸激酶抑制劑，通過抑制VEGFR1～3、c-KIT原癌基因受體酪氨酸激酶、內(nèi)皮細(xì)胞TEK酪氨酸激酶等多種促進(jìn)腫瘤生長的蛋白質(zhì)激酶，使腫瘤的生成、腫瘤新生血管發(fā)生以及腫瘤微環(huán)境信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的維持受到抑制。INTEGRATE是一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，旨在評估瑞戈非尼在二線或三線治療中對晚期食管-胃癌患者的療效和安全性[18]。這項(xiàng)研究以PFS的主要終點(diǎn)為依據(jù)，以1:1的比例將152例患者以最佳支持治療的形式在1～21天每天口服瑞戈非尼160 mg聯(lián)合化療或在1～21天與安慰劑聯(lián)合使用，每28天一次。兩組之間的基線人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)非常均衡，包括來自澳大利亞、新西蘭、加拿大和亞洲部分地區(qū)的患者。結(jié)果表明，瑞戈非尼相對于安慰劑的中位PFS有顯著改善（瑞戈非尼為2.6月，安慰劑為0.9月；HR=0.40[95%CI:0.28～0.59]；P＜0.001）。在韓國，發(fā)現(xiàn)地區(qū)差異的影響要大于澳大利亞、新西蘭和加拿大的總和（HR:0.12vs.0.61;P＜0.001）；但在兩個區(qū)域組中均有效。目前正在進(jìn)行一項(xiàng)名為INTEGRATEⅡ的隨機(jī)Ⅲ期雙盲安慰劑對照研究，其主要終點(diǎn)為OS。然而，瑞戈非尼容易造成肝損傷，甚至發(fā)生過因嚴(yán)重肝損傷致死的事件。因此，臨床中對于瑞戈非尼的使用一直十分慎重。

2 免疫治療新進(jìn)展

逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷是腫瘤細(xì)胞的重要生物學(xué)特征，而免疫檢查點(diǎn)通路是腫瘤免疫逃避的主要機(jī)制。腫瘤細(xì)胞可通過多條途徑調(diào)控免疫檢查點(diǎn)活性，逃避免疫系統(tǒng)的監(jiān)視。目前獲得較多臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用的是針對程序性死亡受體-1（PD-1）和其配體-1（PD-L1）的藥物（如納武利尤單抗（Nivolumab）和帕博利珠單抗（Pembrolizumab））以及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）的免疫治療藥物（如易普得姆瑪（Ipilimumab））。

2.1 針對納武利尤單抗的新進(jìn)展

首個針對二線及以上化療失敗的晚期胃癌或胃食管交界癌，評價納武利尤單抗療效的Ⅲ期研究（ATTRACTION-02研究），結(jié)果證實(shí)納武利尤單抗顯著延長了中位OS（5.3月vs.4.1月，P＜0.01）[19]。

ATTRACTION-04是一項(xiàng)對比納武利尤單抗聯(lián)合S-1及奧沙利鉑對比納武利尤單抗聯(lián)合卡培他濱及奧沙利鉑一線治療HER2陰性晚期胃癌的Ⅱ/Ⅲ期研究。結(jié)果顯示，ORR分別為67%及71%；PFS分別為9.9月和7.1月。此外，因相關(guān)不良反應(yīng)而中斷治療的患者比例小于10%，無治療相關(guān)死亡和新發(fā)不良反應(yīng)[20]。該研究提示納武單抗聯(lián)合化療（S-1/卡培他濱+奧沙利鉑）的方案是安全可用的。

2.2 針對帕博利珠單抗的新進(jìn)展

一項(xiàng)評價帕博利珠單抗療效的KEYNOTE-059研究入組經(jīng)二線及以上治療的晚期胃癌或胃食管交界癌患者，單藥治療的中位PFS和OS分別為2.0月和5.5月[21]。日本厚生勞動省和美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）以及各種臨床治療指南分別批準(zhǔn)、接納納武利尤單抗和帕博利珠單抗用于三線以上晚期胃癌治療的適應(yīng)證。

在證實(shí)了免疫治療可以在晚期胃癌患者二線及以上病例中單獨(dú)應(yīng)用后，檢查點(diǎn)免疫抑制劑能否優(yōu)于化療，聯(lián)合化療是否能發(fā)揮更好的抗腫瘤作用是目前研究的新方向。2018年ASCO會議首次報(bào)道了Ⅲ期KEYNOTE-061研究中帕博利珠單抗對比紫杉醇二線治療合并陽性評分（combined positive score,CPS）≥1的胃癌/胃食管結(jié)合部癌的研究結(jié)果，顯示帕博利珠單抗對比紫杉醇中位OS為9.1月vs.8.3月，中位PFS為1.5月vs.4.1月，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[22]。因此，檢查點(diǎn)免疫抑制劑單獨(dú)治療胃癌尚不能取代化療。

KEYNOTE-062是一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，評估帕博利珠單抗作為單藥聯(lián)合化療一線治療PD-L1表達(dá)陽性且HER2呈陰性的晚期胃/胃食管結(jié)合部腺癌患者的療效。入組患者隨機(jī)分配至帕博利珠單抗單藥組、帕博利珠單抗聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶或卡培他濱組、安慰劑聯(lián)合順鉑加氟尿嘧啶或卡培他濱組。PD-L1表達(dá)、CPS≥1的患者中，帕博利珠單抗單藥組對比化療組的中位OS分別為10.6月vs.11.1月（P=0.162），研究達(dá)到既定的非劣效性終點(diǎn)。進(jìn)一步分析CPS≥10的患者中，帕博利珠單抗單藥組顯著優(yōu)于化療組，兩組的中位OS分別為17.4月vs.10.8月。安全性對比顯示帕博利珠單抗的耐受性更優(yōu)，這是首個且目前唯一一個證實(shí)PD-1單抗單藥對比標(biāo)準(zhǔn)化療達(dá)到非劣效性的臨床試驗(yàn)。無論在PD-L1表達(dá)、CPS≥1還是CPS≥10的亞組中，帕博利珠單抗聯(lián)合化療對比單純化療，均未取得顯著的生存改善[23]。綜合考慮KEYNOTE-062研究結(jié)果，筆者認(rèn)為對于存在化療禁忌證的患者，可以在晚期胃癌一線治療中探索性地應(yīng)用檢查點(diǎn)免疫治療，但目前不推薦使用化療聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑的方案。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，關(guān)于胃癌的靶向治療、免疫治療的臨床試驗(yàn)仍有很多還在進(jìn)行當(dāng)中，靶向治療向著精準(zhǔn)化方向邁進(jìn)，而免疫治療發(fā)展迅速，目前仍然存在諸多不確定之處，尤其缺乏精準(zhǔn)療效預(yù)測的生物標(biāo)志物，目前胃癌領(lǐng)域較為明確的僅有MMR狀態(tài)和PD-L1表達(dá)，其他生物標(biāo)志物（如總突變負(fù)荷等）的預(yù)測作用尚不明確。將實(shí)驗(yàn)室研究成果盡快轉(zhuǎn)化為臨床試驗(yàn)研究仍是我們努力的方向。