湯 琪，孫晴晴，張亞男，王傳蕾綜述，王 贊審校

睡眠與覺醒一直是睡眠醫(yī)學(xué)及神經(jīng)病學(xué)的重要課題。隨著睡眠醫(yī)學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)有越來越多的神經(jīng)核團被發(fā)現(xiàn)與睡眠-覺醒相關(guān)，這些核團包括：睡眠相關(guān)核團和覺醒相關(guān)核團。但這些核團在睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換中發(fā)揮作用的機制，目前尚不清楚。伏隔核和韁核作為基底神經(jīng)節(jié)和上丘腦的重要組成部分，不僅與獎賞、動機和情緒等復(fù)雜生物學(xué)行為有關(guān)，并且在睡眠-覺醒調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。本文將主要就伏隔核和韁核在睡眠-覺醒中作用的研究進展進行綜述。

1 伏隔核在睡眠-覺醒中的作用

基底神經(jīng)節(jié)(basal ganglia,BG) 作為前腦中最大的結(jié)構(gòu)，由紋狀體(striatum)、蒼白球(globus pallidus,GP)、丘腦下核(subthalamic nucleus,STN)和黑質(zhì)(substantia nigra,SN) 4個部分組成，并與皮質(zhì)、丘腦、杏仁核和中腦多巴胺能神經(jīng)元關(guān)系密切[1]?；咨窠?jīng)節(jié)參與運動、習慣、獎賞和成癮等生物學(xué)行為，而這些行為依賴于高度覺醒狀態(tài)，因此，基底神經(jīng)節(jié)被認為可能在調(diào)控覺醒和復(fù)雜行為中起到重要的整合作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)，紋狀體和蒼白球是調(diào)控睡眠和覺醒的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)[1,2]。伏隔核(nucleus accumbens,NAc)[3,4]是腹側(cè)紋狀體的一部分，與動機、獎賞、進食等生物學(xué)行為有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)[5,6]，咖啡因作為腺苷受體拮抗劑，通過阻斷腺苷對A2A受體的作用而導(dǎo)致強烈的覺醒，并且這種喚醒作用依賴于NAc中A2AR神經(jīng)元的參與，因此NAc在調(diào)控睡眠-覺醒中的作用開始受到關(guān)注。

1.1 伏隔核的纖維聯(lián)絡(luò) 伏隔核中的神經(jīng)元絕大部分為GABA能神經(jīng)元，并向腹側(cè)蒼白球(ventral pallidum,VP)、背外側(cè)下丘腦 (lateral hypothalamus,LHA)、臂旁核(parabrachial nucleus,PB)和腹側(cè)被蓋核(ventral tegmental area,VTA)發(fā)出纖維投射，這些核團的激活都能導(dǎo)致皮質(zhì)覺醒[1]。VP通過丘腦向內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)發(fā)出投射纖維，導(dǎo)致下游覺醒相關(guān)核團的激活。LHA的食欲素(Orexin)能神經(jīng)元和谷氨酸(glutamate)能神經(jīng)元可經(jīng)基底前腦(basal forebrain,BF)或直接向皮質(zhì)投射引起覺醒[7,8]。 VTA接受來自NAc的神經(jīng)沖動并投射到皮質(zhì)[1,9]。 另一方面，NAc也接受來自其他睡眠-覺醒相關(guān)核團的投射纖維輸入[9,10]。VTA不僅接受來自NAc的投射，也能通過投射纖維激活NAc的多巴胺能神經(jīng)元。丘腦室旁核(paraventricular thalamus,PVT)發(fā)出的神經(jīng)纖維可投射至NAc，經(jīng)外側(cè)下丘腦Hcrt神經(jīng)元(LHHcrt)-PVT-NAc通路對睡眠-覺醒進行調(diào)控[10]。

1.2 伏隔核通過A2AR/D2R和A1R/D1R神經(jīng)元調(diào)控睡眠-覺醒狀態(tài) 由于功能和神經(jīng)投射的差異，伏隔核被分為殼(shell)和核(core)兩部分，但殼和核的損傷均能導(dǎo)致覺醒增多、睡眠片段化和睡眠反跳減少[11]。那么，伏隔核是如何在睡眠-覺醒調(diào)控中發(fā)揮作用的呢？由于伏隔核不僅接受多巴胺能神經(jīng)元的信號傳遞，也受內(nèi)源性腺苷的影響，有學(xué)者提出NAc中存在腺苷和多巴胺協(xié)同作用的睡眠-覺醒調(diào)控機制[2]。研究證明，NAc中存在表達A2AR/D2R和A1R/D1R的兩種作用相反的神經(jīng)元，其中表達A2AR/D2R的神經(jīng)元參與睡眠調(diào)控，而表達A1R/D1R的神經(jīng)元參與覺醒調(diào)控[12,13]。興奮性腺苷A2A受體和抑制性多巴胺D2受體在NAc神經(jīng)元中共表達形成G蛋白耦聯(lián)異受體復(fù)合物，激活A(yù)2A受體可以通過膜內(nèi)相互作用降低多巴胺對D2受體的親和性，并減弱D2R的G蛋白耦聯(lián)[14,15]。 因此，腺苷A2A受體可以獨立于多巴胺D2受體對NAc神經(jīng)元活性產(chǎn)生影響。A1R則與D1R在NAc神經(jīng)元中共表達，形成異受體復(fù)合物發(fā)揮調(diào)控作用。

近年來的研究表明NAc在動機或刺激相關(guān)的睡眠-覺醒調(diào)控中起重要作用。動機被認為是除晝夜節(jié)律、睡眠內(nèi)驅(qū)力和非睡眠穩(wěn)態(tài)因素之外影響睡眠的另一重要因素[2,16]。Oishi等[16]的研究發(fā)現(xiàn)在NAc中A2AR神經(jīng)元參與動機缺乏性睡眠行為的調(diào)節(jié)。在小鼠出現(xiàn)主動動機時，NAc A2AR陽性神經(jīng)元活性受抑制，小鼠表現(xiàn)為較長時間的覺醒。通過光遺傳學(xué)和化學(xué)遺傳學(xué)技術(shù)，進一步證明動機或刺激行為能夠通過NAc抑制VP活性，進而抑制睡眠，維持皮質(zhì)覺醒。Yuan等[17]證明了NAc A2AR-外側(cè)蒼白球(external globus pallidus,GPe)的PV(parvalbumin)神經(jīng)元環(huán)路在調(diào)控睡眠中的作用。NAc A2AR神經(jīng)元與GPe PV神經(jīng)元之間形成抑制性突觸，激活A(yù)2AR陽性神經(jīng)元導(dǎo)致非快速眼動(NREM)睡眠顯著增加和活動期的清醒時間縮短，而損傷GPe PV神經(jīng)元后NAc A2AR神經(jīng)元的促睡眠作用明顯減弱。當抑制A2AR神經(jīng)元活動時，小鼠活動期的NREM睡眠顯著減少，但對小鼠非活動期睡眠時間無顯著影響，表明NAc對小鼠活動期睡眠-覺醒的狀態(tài)有重要調(diào)控作用。另外，Luo等[13]的研究表明NAc D1R神經(jīng)元的激活會導(dǎo)致小鼠從NREM睡眠過渡到清醒狀態(tài)，并抑制中腦多巴胺能神經(jīng)元和外側(cè)下丘腦Orexin能神經(jīng)元活動，誘發(fā)行為性覺醒。相反，D2R神經(jīng)元的激活則導(dǎo)致覺醒減少，筑巢行為增加。因此，NAc是調(diào)控動機或行為刺激相關(guān)的睡眠-覺醒狀態(tài)的關(guān)鍵核團。在光照刺激或動機條件下，多巴胺能系統(tǒng)活躍，多巴胺釋放增加并激活NAc D1R神經(jīng)元，誘導(dǎo)睡眠狀態(tài)向覺醒的轉(zhuǎn)換，并維持皮質(zhì)覺醒。隨著清醒時間的延長，內(nèi)源性促眠物質(zhì)腺苷逐漸積累，激動NAc A2AR神經(jīng)元，促使由覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)入睡眠狀態(tài)，形成避免過度覺醒的保護機制[6,13]。

1.3 多巴胺能系統(tǒng)對伏隔核功能的調(diào)控作用 NAc接受來自VTA的多巴胺能神經(jīng)元輸入，NAc D1R神經(jīng)元激活后能夠投射至中腦，抑制中腦多巴胺系統(tǒng)的作用誘發(fā)覺醒，因此多巴胺系統(tǒng)對調(diào)控NAc的生理功能起重要作用[18]。研究表明[9,13,19,20]，VTA-NAc-中腦多巴胺系統(tǒng)之間的聯(lián)絡(luò)形成了正反饋調(diào)節(jié)系統(tǒng)，NAc D1R神經(jīng)元激活后，通過釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA抑制中腦多巴胺能神經(jīng)元促使覺醒，并解除吻內(nèi)側(cè)被蓋核(rostromedial tegmental nucleus,RMTg)的GABA能神經(jīng)元對VTA多巴胺能神經(jīng)元的抑制作用，使VTA多巴胺釋放增加，投射至NAc激活D1R神經(jīng)元，并抑制D2R神經(jīng)元，形成正反饋機制，維持覺醒狀態(tài)。吻內(nèi)側(cè)被蓋核(RMTg)[12]是位于腹側(cè)被蓋核尾段的神經(jīng)核團，在促進NREM睡眠中起關(guān)鍵作用。RMTg通過抑制VTA多巴胺能神經(jīng)元的活性，抑制NAc D1R神經(jīng)元調(diào)控覺醒作用，促進NREM睡眠。

2 韁核在睡眠-覺醒中的作用

韁核(habenula,Hb)[21～23]是位于丘腦背內(nèi)側(cè)的古老結(jié)構(gòu)，屬于上丘腦的一部分，是連接邊緣前腦和中腦的單胺能系統(tǒng)的重要樞紐。研究發(fā)現(xiàn)[21,22]，韁核可以通過向RMTg的神經(jīng)投射，調(diào)控VTA的多巴胺能神經(jīng)元活動。同時，韁核也與晝夜節(jié)律密切相關(guān)，參與維持睡眠穩(wěn)態(tài)[24,25]，并調(diào)控單胺能系統(tǒng)的晝夜節(jié)律性表達[22,26]。

2.1 韁核的纖維投射 由于功能和投射的差異，韁核被分為外側(cè)韁核(lateral Hb,LHb)和內(nèi)側(cè)韁核(medial Hb,MHb)兩部分，其神經(jīng)元大部分為GABA能神經(jīng)元。其中，LHb接受來自大腦皮質(zhì)、LHA和蒼白球的纖維輸入，并經(jīng)RMTg介導(dǎo)對VTA和黑質(zhì)致密部(substantia nigra pars compacta,SNc)的多巴胺能神經(jīng)元和中縫背核的5-羥色胺(serotonin,5-HT)能神經(jīng)元產(chǎn)生抑制作用，參與單胺能系統(tǒng)的調(diào)控，并與獎賞、厭惡、疼痛和動機有關(guān)[27]。MHb接受來自中隔(medial septum,MS)和Broca斜帶(diagonal band of Broca,DBB)的纖維輸入，發(fā)出投射纖維至大腦腳間核(interpeduncular nucleus,IPN)，參與情緒控制和動機行為。同時，MHb和LHb之間也存在纖維聯(lián)絡(luò)，MHb發(fā)出纖維投射至LHb，LHb發(fā)出纖維與對側(cè)LHb進行聯(lián)絡(luò)[21,22]。

2.2 韁核中時鐘基因的表達參與維持睡眠穩(wěn)態(tài) LHb與視交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)聯(lián)系緊密，SCN作為晝夜節(jié)律起搏點的功能已經(jīng)被揭示，但韁核調(diào)控晝夜節(jié)律的機制尚不完全明確。研究發(fā)現(xiàn)[21]， LHb中存在晝夜節(jié)律性神經(jīng)元放電，而這種節(jié)律性依賴于時鐘基因的節(jié)律性表達。盡管LHb內(nèi)有多種時鐘基因表達，但只有Bmal1、Per1/2、CLOCK基因[28～31]在光/暗環(huán)境下表現(xiàn)出與小鼠的晝夜節(jié)律性有關(guān)。近年來對Per1/2基因的研究相對較多，Zhao等[30]的研究表明在體內(nèi)Per2基因的表達存在節(jié)律性振蕩，白天表達升高，夜間表達降低，且分別在ZT10和ZT22時間點達到峰值和低谷，表明LHb中時鐘基因的晝夜節(jié)律性振蕩可能參與了睡眠-覺醒狀態(tài)轉(zhuǎn)換。Salaberry等[28]的研究揭示了Per1/2基因表達在維持LHb的晝夜節(jié)律性中的作用。當SCN的晝夜節(jié)律起搏功能受損時，Per2基因的表達仍能維持一定的節(jié)律性振蕩，說明Hb中存在獨立于SCN的維持晝夜節(jié)律的機制。另一方面，Per1/2基因不僅能通過調(diào)控晝夜節(jié)律對睡眠產(chǎn)生影響，睡眠障礙也影響Per1/2基因的表達。當存在睡眠剝奪時，小鼠腦內(nèi)的Per2基因表達明顯增加，且這種增加可能與皮質(zhì)活動有關(guān)，因此推測時鐘基因的異常表達是導(dǎo)致慢性睡眠缺失和晝夜節(jié)律紊亂的可能機制[32]。而Zhang等[33]的研究則進一步證實了睡眠剝奪后Per2表達升高，并促使NREM睡眠延長和覺醒時間縮短。同時，LHb的損傷可以阻斷上述現(xiàn)象的發(fā)生，證明LHb中Per2基因在調(diào)節(jié)睡眠穩(wěn)態(tài)中起到重要作用。

綜上所述，伏隔核作為基底神經(jīng)節(jié)的重要組成部分，在動機或刺激相關(guān)的睡眠-覺醒調(diào)控中起到至關(guān)重要的作用。而韁核通過時鐘蛋白的晝夜節(jié)律性表達，參與調(diào)控晝夜節(jié)律和維持睡眠穩(wěn)態(tài)。但目前Hb在調(diào)控睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換中是如何與其他睡眠覺醒核團相互作用的，是否參與睡眠與覺醒神經(jīng)體液機制的整合仍不清楚。另外，有研究證明[24,34,35]，在Hb的調(diào)控下，多巴胺能系統(tǒng)具有晝夜節(jié)律性，且這種節(jié)律性也依賴于Hb中時鐘基因的表達。因此，Hb可能通過調(diào)控RTMg，影響VTA多巴胺的釋放，進而經(jīng)VTA-NAc環(huán)路影響NAc的神經(jīng)元活性，對睡眠-覺醒狀態(tài)進行調(diào)控。但目前時鐘基因的晝夜節(jié)律性是否對NAc調(diào)控睡眠-覺醒作用產(chǎn)生直接影響，仍需要進一步的研究?？傊?對伏隔核和韁核在睡眠與覺醒神經(jīng)環(huán)路中作用的研究將為臨床睡眠覺醒障礙疾病的診治提供新的思路。