高 豐綜述，徐 揚，張曉霞，鄭興月審校

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(neuronal intranuclear inclusion disease，NIID)是一種神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，以區(qū)域性神經(jīng)元脫失、神經(jīng)元及內(nèi)臟器官細胞核內(nèi)嗜酸性透明狀包涵體為病理特征，極其罕見，對它的認識目前僅見于病例報道。為提高對此病的認識，為臨床醫(yī)生提供一定的參考，我們對其發(fā)現(xiàn)發(fā)展史、病理特征、發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學特點、鑒別診斷、治療進行綜述。

1 NIID的發(fā)現(xiàn)及命名

神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病(NIID)最先于1968年由Lindenberg[1]提出，他報道了1例28歲的男性患者，其兒時起病，以智能發(fā)育遲滯、進行性肌張力增高及共濟失調(diào)為主要臨床特征，患者最終長期臥床死于嚴重并發(fā)癥，尸檢發(fā)現(xiàn)其腦及內(nèi)臟細胞核內(nèi)嗜酸性透明狀包涵體，無炎性病理改變。1980年，Sung[2]報道了1例21歲女性患者，臨床癥狀及病理與Lindenberg報道極其相似，由此將此病正式命名為NIID，并推測其病因可能與遺傳易感性相關(guān)。

2 NIID的發(fā)展史

目前我們對NIID的認識主要依據(jù)病例報道，目前尚無大宗的臨床研究，NIID的發(fā)展史可分為兩個階段，第一階段是從1968年～2011年，這一階段主要由歐美學者主導，基于尸檢報道了約40余例NIID患者，這些患者的發(fā)病年齡從嬰兒至70歲，但絕大多數(shù)患者起病年齡為嬰幼兒或青少年。2011年[3]日本學者Sone依據(jù)皮膚活檢診斷了NIID，故2011年至今為NIID的第二階段，此階段由日本學者主導，此后日本學者報道NIID約60余例，發(fā)病大多成年起病(16～68歲)，散發(fā)型患者平均發(fā)病年齡在50歲以后，遺傳型患者平均發(fā)病年齡在27歲左右。

3 NIID的病理特征

NIID的病理機制尚不明確，目前主要依據(jù)病例系列研究及個案報道的尸檢病理結(jié)果，基于尸檢病理，發(fā)現(xiàn)其特征性病理改變?yōu)椴煌潭鹊纳窠?jīng)元丟失、神經(jīng)元及部分內(nèi)臟器官細胞核內(nèi)嗜酸性透明包涵體，包涵體[9]是直徑約為1.5～10 μm不等的圓形物質(zhì)，位于核周，電鏡顯示其為無膜結(jié)構(gòu)，由纖維物質(zhì)構(gòu)成，泛素陽性、p62陽性[4,5]。NIID患者的臨床表現(xiàn)呈現(xiàn)高度異質(zhì)性，其神經(jīng)元丟失的部位及程度可能跟臨床癥狀相一致，故其神經(jīng)元丟失亦具有較大異質(zhì)性，其集中部位及丟失程度各不相同。2007年Mano[6]報道的1例少年起病的病例，其具有小腦、皮質(zhì)等多部位癥狀且臨床癥狀快速進展，尸檢病理表現(xiàn)為神經(jīng)元丟失較為廣泛，累及小腦、齒狀核、腦橋核、大腦皮質(zhì)、紋狀體及脊髓腹側(cè)灰質(zhì)，且丟失程度較重。2018年P(guān)ilson[7]報道的1例兒童期起病的病例，其僅有小腦癥狀且臨床癥狀緩慢進展，其尸檢病理顯示小腦皮質(zhì)及下橄欖核神經(jīng)元丟失，其丟失程度較輕。核內(nèi)包涵體廣泛分布于NIID患者的中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元及膠質(zhì)細胞、部分內(nèi)臟器官細胞內(nèi)，其病理意義不明，與神經(jīng)元丟失的程度及部位無相關(guān)性[8]，亦與疾病的嚴重程度無明顯相關(guān)性。Takahashi-Fujigasaki[9]的病例總結(jié)示所有核內(nèi)包涵體的形態(tài)、染色是基本相同的嗜酸性球狀物，絕大多數(shù)單發(fā)，多發(fā)時常互相黏附，呈“雪人”狀，電鏡下為無胞膜纖維物質(zhì)。Sone等[10]的病例總結(jié)研究發(fā)現(xiàn)，包涵體在神經(jīng)系統(tǒng)的分布基本相同，在中樞主要分布在額顳枕葉及小腦，在周圍主要分布在交感及背根神經(jīng)節(jié)、施萬細胞。而在非神經(jīng)組織中，其可分布于肌細胞(平滑肌、心肌)、腎臟(腎小管)、皮膚脂肪細胞、腎上腺髓質(zhì)。

4 發(fā)病機制

NIID的發(fā)病機制至今尚不明確。近期在Nature Genetics發(fā)表了一項研究[11]，其通過研究一個有多個患者的大型NIID家族的遺傳圖譜，發(fā)現(xiàn)NOTCH2NLC基因5’端區(qū)域的GGC重復擴增，同時研究人員在8個其他的NIID家族和40個散發(fā)病例中發(fā)現(xiàn)了類似的擴增，此項研究表明NOTCH2NLC基因的GGC重復擴增與神經(jīng)元核內(nèi)包涵體病的發(fā)病相關(guān)。

5 臨床表現(xiàn)

5.1 NIID可累及中樞、周圍及自主神經(jīng)系統(tǒng)，故其臨床表現(xiàn)具有高度異質(zhì)性，基于目前病例報道，可根據(jù)其累及部位進行癥狀分類如下[10,12,13]。(1)累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)皮質(zhì)：意識障礙、精神異常、智能減退、記憶力減退、發(fā)作性腦病、癲癇發(fā)作、運動異常、感覺異常(相對少而輕);(2)累及皮質(zhì)下：癡呆，最常見;(3)錐體外系：震顫、肌張力障礙;(4)小腦：共濟障礙;(5)周圍神經(jīng)系統(tǒng)：多發(fā)性周圍神經(jīng)病變;(6)自主神經(jīng)系統(tǒng)：瞳孔縮小、胃腸功能障礙[12]、泌尿生殖系統(tǒng)功能障礙等。

5.2 2003年Takahashi-Fujigasaki[9]根據(jù)遺傳方式將其分為散發(fā)型與家族型。2016年Sone[10]的病例研究表明，散發(fā)型與家族型的臨床癥狀基本相似，只是相應(yīng)比例不同。(1)散發(fā)型病例：發(fā)病年齡在51～76歲，病程1～19 y不等，男女患病約1∶2。其主要臨床表現(xiàn)如下:①癡呆：占94.7%，一般為首發(fā)癥狀，亦是最主要的癥狀;②自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂：瞳孔縮小(94.4%)、泌尿系統(tǒng)功能障礙(33.8%)、胃腸功能障礙(15.8%)、暈厥(8.1%)。亦有發(fā)生體位性低血壓的報道[14];③意識障礙：占39.5%，呈發(fā)作性，持續(xù)數(shù)小時至數(shù)天不等;④感覺障礙：占28.6%，感覺障礙表現(xiàn)輕，一般為震動覺輕度減退，可有手套-襪套樣麻木感;⑤類似亞急性腦炎發(fā)作：占21%，主要表現(xiàn)為高熱、頭痛、意識障礙，呈亞急性進展，腦脊液檢查無感染改變，抗生素治療無效，激素治療可能緩解癥狀發(fā)展;⑥四肢抽搐：占13.2%，伴或不伴意識障礙，每次持續(xù)時間不等;⑦類似急性腦血管病發(fā)作[15]：可多次出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損，每次發(fā)作癥狀不同，可分別表現(xiàn)為偏癱、偏側(cè)忽視、失語及意識障礙等，可自行恢復;⑧共濟失調(diào)[16]：表現(xiàn)為小腦性共濟失調(diào)，反復急性起病，可自行緩解。(2)家族型病例：根據(jù)家族型臨床特點，將其分為癡呆組及肢體無力組兩個亞組:①癡呆組：40歲以后起病，男女發(fā)病率無差異，癡呆程度緩慢進展，不伴有肢體活動障礙，可能伴有較輕自主神經(jīng)功能紊亂;②肢體無力組：起病年齡16～39歲不等，男女發(fā)病約為1∶7，首發(fā)癥狀均為下肢無力，后逐漸出現(xiàn)感覺障礙和自主神經(jīng)功能障礙。發(fā)病后約20 y左右可出現(xiàn)癡呆與腦白質(zhì)病變。

6 影像學特點

對于兒童或少年起病的NIID頭部影像學[7,17]并不具有特征性表現(xiàn)，常見的表現(xiàn)是小腦萎縮性改變及四腦室擴大，亦有患者頭部CT或MRI無明顯異常[18]。相比之下，成人起病的NIID影像學具有特征性表現(xiàn)[10,19]，大部分患者頭部核磁T2加權(quán)像及FLAIR像上出現(xiàn)雙側(cè)對稱且彌漫的腦白質(zhì)病變，此并無特異性，而DWI像則具特征性，表現(xiàn)為皮髓質(zhì)交界處高信號，狀似“火焰”，隨時間發(fā)展而逐步進展，但絕不向深處白質(zhì)進展。Sone的系列病例研究[10]顯示成人型NIID中散發(fā)型病例DWI全部存在皮髓交界高信號，而家族型只有81.8%存在。

7 鑒別診斷

7.1 神經(jīng)元核內(nèi)包涵體可見于多種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，如亨廷頓病、脊髓小腦性共濟失調(diào)、阿爾茨海默病等[4]，故與此類疾病鑒別，需結(jié)合臨床及影像學表現(xiàn)綜合鑒別。

7.2 脆性X染色體綜合征(fragile X-associated tremor/ataxia syndrome，F(xiàn)XTAS)[20,21]此病臨床表現(xiàn)多樣，表現(xiàn)為癡呆、智能發(fā)育遲緩、認知障礙、錐體外系癥狀等，DWI像上也可表現(xiàn)為皮髓質(zhì)交界處高信號，病理上也有廣泛存在的核內(nèi)包涵體，亦有區(qū)域性神經(jīng)元丟失。其致病基因為FMR1，CGG的異常擴增是導致本征主要原因，但某些診斷為NIID的患者FMR1基因中CGG的重復排列與FXTAS相一致[22]。無論從哪方面，F(xiàn)XTAS與NIID都較難鑒別。然而Sone研究發(fā)現(xiàn)[23]，兩者神經(jīng)元丟失的模式是不同的，NIID的神經(jīng)元丟失廣泛存在于中樞及周圍神經(jīng)系統(tǒng)，而FXTAS僅限于蒲肯野細胞，再者，核內(nèi)包涵體在兩者中都廣泛存在，但FXTAS患者的大腦少突膠質(zhì)細胞卻沒有其分布，且NIID患者皮膚活檢顯示，核內(nèi)包涵體存在于皮膚脂肪細胞、成纖維細胞、汗腺細胞中，而FXTAS無相關(guān)報道。

8 治療與總結(jié)

從發(fā)現(xiàn)此病至今，尚無有效的治療方案，目前主要以對癥治療為主，如癲癇發(fā)作給予抗癲癇藥物治療，周圍神經(jīng)病變給予營養(yǎng)神經(jīng)治療。目前對NIID的認識，主要來源于病例報道，目前其發(fā)病機制尚不清楚，有效治療或許需要等到發(fā)病機制揭曉的那一天，目前尚無大宗臨床病例研究，對于其發(fā)病機制、治療等方面的研究還有待進一步的病例收集及總結(jié)研究。