張程程綜述，楊瀚程，林久涵審校

正常情況下,線粒體的數(shù)量、形態(tài)以及功能總是維持相對(duì)穩(wěn)定的狀態(tài)。這得益于不同規(guī)模下發(fā)揮作用的多層線粒體質(zhì)量控制(MQC)，范圍從線粒體蛋白酶對(duì)蛋白質(zhì)的降解到溶酶體中選定的整個(gè)細(xì)胞器的降解。我們將它們歸納為以下幾個(gè)層面：分子水平的線粒體未折疊蛋白反應(yīng)(mitochondrial unfolded protein response，mtUPR)；細(xì)胞器水平的線粒體分裂，融合和線粒體自噬，以及新發(fā)現(xiàn)的線粒體衍生的囊泡(mitochondria-derived vesicle，MDV)和線粒體球狀體。當(dāng)MQC失效并且線粒體不能發(fā)揮其重要功能時(shí)，細(xì)胞經(jīng)歷線粒體介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。神經(jīng)退行性疾病(Neurodegenerative diseases，NDDs)可導(dǎo)致神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能惡化以及不可逆的損傷。在過去的30年中，許多研究將線粒體功能障礙與NDD聯(lián)系起來，目前對(duì)NDD的研究表明這些疾病與MQC缺陷有關(guān)。

過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-1α(Peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1 α，PGC-1α)是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，以往的研究主要集中在PGC-1α通過參與線粒體的能量代謝和生物發(fā)生的調(diào)節(jié)，應(yīng)對(duì)氧化應(yīng)激，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，對(duì)其在MQC方面介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù)研究比較少。但已有研究表明，PGC-1α信號(hào)傳導(dǎo)途徑的激活可以參與調(diào)節(jié)MQC，減輕神經(jīng)損傷，因而PGC-1α有望成為治療這些疾病的新的切入點(diǎn)。本綜述將重點(diǎn)闡述這個(gè)共激活因子在神經(jīng)退行性疾病中對(duì)MQC的作用。

1 神經(jīng)細(xì)胞中的線粒體質(zhì)量控制

神經(jīng)細(xì)胞群在很大程度上依賴于正確的線粒體功能，而線粒體功能又與線粒體質(zhì)量密切相關(guān)。在正常生理狀況下，線粒體可以限制和延緩線粒體異常變化的積累和增加。線粒體通過相關(guān)蛋白和酶的作用，以及通過線粒體裂變、融合、線粒體自噬、MDV、線粒體球狀體等來實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)。通過這些方式，線粒體可以確保其正常功能的維持，這個(gè)過程被稱為MQC，甚至可以說，細(xì)胞和生物體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的維持取決于MQC[1]。

在分子水平上，線粒體通過mtUPR實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制。mtUPR是線粒體功能障礙期間的適應(yīng)性轉(zhuǎn)錄反應(yīng)，其促進(jìn)線粒體網(wǎng)絡(luò)的恢復(fù)和細(xì)胞的存活。mtUPR可以通過引起線粒體應(yīng)激的條件激活，例如mtDNA、OXPHOS組分、線粒體蛋白酶的消耗、線粒體核糖體的擾動(dòng)、或暴露于ROS[2]。線粒體產(chǎn)生的ROS會(huì)誘導(dǎo)蛋白質(zhì)損傷、展開、錯(cuò)誤折疊和聚集。當(dāng)錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)在線粒體中積累時(shí)，線粒體會(huì)適應(yīng)性地反應(yīng)，通過增強(qiáng)分子伴侶和蛋白酶活性以及其他反應(yīng)，來重折疊或降解這些蛋白質(zhì)。在高等真核生物中，線粒體基質(zhì)中被破壞或未折疊的蛋白質(zhì)被Lon蛋白酶降解。Lon蛋白酶還通過與分子伴侶如Hsp60-mtHsp70復(fù)合物結(jié)合來維持分子伴侶的穩(wěn)定性，延遲了由線粒體功能障礙引起的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元凋亡。

在細(xì)胞器水平，線粒體質(zhì)量控制通過分裂、融合、減少損傷的線粒體。ROS會(huì)誘導(dǎo)線粒體分裂，導(dǎo)致片段化的線粒體，這些線粒體具有較低的膜電位，產(chǎn)生較少的ATP，更多的ROS，并促進(jìn)促凋亡線粒體蛋白的釋放，線粒體通過融合，逆轉(zhuǎn)了這種碎片化[3,4]。線粒體抑制素復(fù)合物是無處不在的、進(jìn)化上保守的蛋白質(zhì)，主要定位于IMM，線粒體抑制素復(fù)合物包含兩個(gè)亞基PHB1和PHB2，PHB復(fù)合物會(huì)保持線粒體融合和線粒體網(wǎng)絡(luò)的管狀形態(tài)?；钴S的線粒體融合不僅對(duì)維持線粒體完整性和減少線粒體ROS產(chǎn)生十分重要，而且對(duì)激活線粒體DNA(mtDNA)復(fù)制提高線粒體DNA拷貝數(shù)也很重要[3]。當(dāng)線粒體功能缺失時(shí)，可以促進(jìn)發(fā)動(dòng)蛋白相關(guān)蛋白1(Drp1)和線粒體裂變1蛋白(Fis1)介導(dǎo)的分裂[5]。Drp1是定位于細(xì)胞質(zhì)的GTP酶蛋白，它具有多個(gè)磷酸化位點(diǎn)，包括Ser600、Ser616等。在鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶介導(dǎo)的磷酸化后，它被募集到OMM受體Fis1上，磷酸化的Drp1寡聚化并收縮形成分裂環(huán)結(jié)構(gòu)，使線粒體分裂。線粒體裂變有助于分離受損的線粒體區(qū)段，從而促進(jìn)線粒體自噬，融合有助于抑制依賴于線粒體裂變和嵴重塑的凋亡。通過分裂融合，神經(jīng)細(xì)胞中正常的線粒體功能得以維持。

在細(xì)胞器水平上，線粒體還可以通過線粒體自噬選擇性降解有缺陷的線粒體，維持線粒體的功能和完整性，線粒體自噬已被證明與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)[6]。目前對(duì)于線粒體自噬調(diào)控有如下機(jī)制：Parkin是一種胞漿E3泛素連接酶，PINK是一種線粒體Ser/Thr蛋白激酶，二者參與線粒體自噬[7]。在正常條件下，PINK1以依賴于多蛋白TOM和TIM復(fù)合物的方式導(dǎo)入線粒體。 PINK1通過基質(zhì)蛋白MPP和IMM蛋白PARL進(jìn)行蛋白水解切割， 然后將加工的PINK1靶向蛋白酶體進(jìn)行降解[8]。在線粒體應(yīng)激或伴隨膜去極化的損傷時(shí)，PINK1導(dǎo)入受損。因此PINK1不能被PARL處理并且在OMM上穩(wěn)定，其中它使Parkin和泛素磷酸化。PINK1可以自身磷酸化，并且活化的p-PINK1反過來導(dǎo)致Parkin的磷酸化及其隨后在OMM上的定位[9]。然后OMM蛋白被泛素化并因此被p62識(shí)別以結(jié)合自噬相關(guān)蛋白輕鏈3(LC3)-Ⅱ以形成自噬體，從而誘導(dǎo)線粒體自噬[10]。通過PINK1和Parkin的聯(lián)合活性，功能障礙的線粒體通過選擇性自噬，去除了細(xì)胞主要的ROS來源，避免了它的損害作用[7]。并不是所有線粒體自噬途徑都依賴于Parkin/PINK1途徑，PINK1可以不依賴于Parkin，直接將核點(diǎn)蛋白52(Nuclear dot protein 52，NDP52)募集到線粒體以直接激活線粒體自噬[11]。

Parkin和PINK1也參與調(diào)節(jié)MQC的囊泡通路，稱為線粒體衍生囊泡(MDV)。該途徑不同于經(jīng)典的線粒體自噬，是由線粒體內(nèi)的氧化應(yīng)激的產(chǎn)生引發(fā)。囊泡從受損的線粒體中萌芽并在溶酶體中降解。MDV選擇性地富集氧化蛋白質(zhì)和受損的線粒體成分，可以比線粒體自噬更快地調(diào)控線粒體質(zhì)量[12]。PINK1或Parkin的突變，會(huì)使功能失調(diào)的線粒體積累，導(dǎo)致ROS增加并最終導(dǎo)致神經(jīng)變性，如導(dǎo)致黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的損失，這與帕金森病(PD)的發(fā)病直接相關(guān)。

線粒體位于神經(jīng)元存活和死亡的十字路口。當(dāng)線粒體未被上述幾種MQC途徑拯救，不能再繼續(xù)其重要功能時(shí)，線粒體會(huì)殺死細(xì)胞。線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeablity transition pore，mPTP)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是細(xì)胞死亡途徑之一。過多的細(xì)胞凋亡與多種人類NDD的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。

在神經(jīng)細(xì)胞中，線粒體質(zhì)量控制涉及到許多蛋白，發(fā)揮多重作用。在對(duì)MQC具體機(jī)制的研究中，我們注意到了一個(gè)關(guān)鍵分子PGC-1α。以前對(duì)它的研究大多集中在對(duì)線粒體能量代謝的調(diào)控，近來研究表明，在神經(jīng)退行性疾病中，PGC-1α通過對(duì)上述蛋白的調(diào)控，在MQC中也意義重大。

2 PGC-1α及其對(duì)線粒體生物發(fā)生和能量代謝的調(diào)控

PGC-1α是一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，在大腦含量豐富。PGC-1α定位于細(xì)胞核，但也會(huì)定位于線粒體中并發(fā)揮作用。它響應(yīng)于多個(gè)上游信號(hào)傳導(dǎo)途徑，在轉(zhuǎn)錄水平和翻譯后水平響應(yīng)各種信號(hào)通路蛋白的動(dòng)態(tài)調(diào)整[13]。

神經(jīng)系統(tǒng)中的線粒體功能障礙可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括嚴(yán)重的能量不足、鈣緩沖受損和ROS增加。當(dāng)細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比值升高時(shí)，會(huì)激活Ser/Thr激酶AMPK，進(jìn)而磷酸化激活PGC-1α[14]。AMPK對(duì)脂質(zhì)氧化的急性作用也可以改變細(xì)胞NAD+和NADH之間的平衡，當(dāng)NAD+/NADH的比值升高時(shí)，沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶1(Silent information regulator 2 related enzyme 1，SIRT1)脫乙?；⒓せ頟GC-1α。當(dāng)NAD+/NADH比值降低時(shí)，共激活劑類固醇受體輔活化子-3(Steroid receptor coactivator-3，SRC-3)誘導(dǎo)賴氨酸乙酰轉(zhuǎn)移酶GCN5表達(dá)，乙?；疨GC-1α抑制其活性[15]。Ca2+也可以激活依賴AMP活化蛋白激酶(AMPK)，進(jìn)而活化PGC-1α。在HD中調(diào)節(jié)CREB傳感器(Transducer of regulated CREB，TORC)調(diào)節(jié)PGC-1α啟動(dòng)子活性，促進(jìn)其高表達(dá)[16]。在PD中蛋白酶Omi通過切割糖原合成酶激酶3β(Glycogen synthase kinase 3βbeta，GSK3β)，阻止PGC-1α的降解。PGC-1α也會(huì)被ROS誘導(dǎo)，受損的線粒體會(huì)加速ROS的產(chǎn)生，增加的ROS激活A(yù)MPK，進(jìn)而激活PGC-1α[17]。激活的PGC-1α本身不與DNA結(jié)合，而是去增強(qiáng)真正的DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子的活性，促進(jìn)線粒體調(diào)節(jié)蛋白的轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。

線粒體并不是從頭合成的，它們從已經(jīng)存在的線粒體中增殖以保持生物發(fā)生，線粒體生物發(fā)生是保持線粒體穩(wěn)態(tài)和滿足真核細(xì)胞生理需求的重要部分，損傷的線粒體成分也可以被線粒體生物發(fā)生所取代[18]。研究表明，通過顯著密度的功能性線粒體的生物發(fā)生，會(huì)減少ROS的產(chǎn)生[19]。

在能量代謝方面，PGC-1α-NRF-1信號(hào)通路激活OXPHOS組分并促進(jìn)線粒體復(fù)合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和CytC的表達(dá)。這種信號(hào)通路對(duì)HD的發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要[20]。此外，PGC-1α-NRFs-TFAM途徑調(diào)節(jié)氧化還原反應(yīng)并賦予抗氧化和促生存的作用，這可能有助于NDD的神經(jīng)保護(hù)。

3 PGC-1α在神經(jīng)退行性疾病中對(duì)線粒體質(zhì)量控制的調(diào)控

NDD會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)組織的結(jié)構(gòu)和功能惡化和不可逆的損傷，通常表現(xiàn)為特定神經(jīng)元群體的損傷，個(gè)體認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)障礙，影響受傷個(gè)體的行為和性格。大量研究表明，亨廷頓病、阿爾茲海默癥以及帕金森病的發(fā)病機(jī)制涉及PGC-1α介導(dǎo)的MQC。在這些主要退行性病變中，PGC-1α的表達(dá)水平和活性下調(diào)，MQC發(fā)生障礙[21,22]。因而增加PGC-1α水平來調(diào)控MQC，進(jìn)而減輕神經(jīng)損傷，似乎是一種有前景的NDD治療方法。

3.1 亨廷頓病(HD) HD是由編碼亨廷頓蛋白的基因中CAG重復(fù)序列的擴(kuò)增引起，其引發(fā)編碼的亨廷頓蛋白多聚谷氨酰胺序列延長。HD患者紋狀體細(xì)胞中線粒體氧化磷酸化復(fù)合物Ⅱ、Ⅲ的活性降低，且基底神經(jīng)節(jié)中烏頭酸酶的活性降低，導(dǎo)致mtDNA的損傷和蛋白質(zhì)的錯(cuò)誤折疊[23]。在HD小鼠神經(jīng)元中，mHTT觸發(fā)線粒體分裂，降低參與線粒體融合的Mfn1[24]。在沒有融合的情況下，線粒體過度分裂導(dǎo)致mtDNA編碼的呼吸鏈亞基減少并抑制ATP合成，導(dǎo)致神經(jīng)元能量缺陷。這也會(huì)使線粒體超微結(jié)構(gòu)異常，鈣緩沖受損和mtDNA缺失。此外，mHTT阻止自噬體與溶酶體融合[25]，使線粒體自噬受損。

在分子水平，PGC-1α通過調(diào)節(jié)mtUPR，增強(qiáng)分子伴侶和蛋白酶活性，重新折疊或降解錯(cuò)誤折疊蛋白質(zhì)，從而防止因損傷蛋白的大量積累導(dǎo)致線粒體功能障礙，減輕神經(jīng)元損傷。PGC-1α可以共激活轉(zhuǎn)錄因子NRF-2，NRF-2與Lon啟動(dòng)子區(qū)域的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，上調(diào)Lon，去除這些受損的蛋白質(zhì)。此外，PGC-1α與ERRα相互作用，ERRα與沉默信息調(diào)節(jié)因子2相關(guān)酶類3(silent mating type information regulation 2 homolog 3，Sirt3)啟動(dòng)子結(jié)合作為其轉(zhuǎn)錄因子以調(diào)節(jié)Sirt3表達(dá)[26]，而sirt3是mtUPR的重要協(xié)調(diào)者之一[23]。

在細(xì)胞器水平，PGC-1α可以減緩的線粒體過度分裂，同時(shí)提高線粒體融合水平，起到調(diào)節(jié)神經(jīng)元線粒體分裂融合平衡的作用，進(jìn)而防止或減緩因線粒體碎片化導(dǎo)致的ATP供應(yīng)不足引起的神經(jīng)元軸突的損傷變性。已有研究表明，PGC-1α可以下調(diào)Drp1的表達(dá)[27]。此外，PPARγ激動(dòng)劑吡格列酮減少了Ser616磷酸化的表達(dá)，減輕了線粒體的過度分裂，減輕了海馬CA1亞區(qū)的神經(jīng)元損傷[28]。PGC-1α在以ERRα結(jié)合元件為中心的區(qū)域中結(jié)合Mfn-2啟動(dòng)子，調(diào)節(jié)Mfn-2的表達(dá)，促進(jìn)線粒體的融合。除了PGC-1α共同激活ROS防御基因的表達(dá)外，PGC-1α還與轉(zhuǎn)錄因子EB(transcription factor EB,TFEB)啟動(dòng)子結(jié)合，促進(jìn)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)功能，這有助于減少mhtt聚集體，減少了其對(duì)MQC的損害。

3.2 阿爾茲海默癥(AD) AD是一種年齡相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，其特征在于在腦的不同區(qū)域特別是海馬中淀粉樣蛋白β肽(Aβ)的過度產(chǎn)生和磷酸化TAU蛋白的聚集，其與學(xué)習(xí)和記憶密切相關(guān)。Aβ破壞復(fù)合物IV功能， TAU主要損害(直接或間接)ETC的復(fù)合物I活性，這會(huì)增加ROS水平，抑制ATP的產(chǎn)生。在分子水平，PGC-1α也可通過上調(diào)LON蛋白，協(xié)調(diào)mtUPR,控制功能性和受損或錯(cuò)誤折疊的蛋白質(zhì)的水平，減輕神經(jīng)元的損傷，以延緩AD這種退行性病變的進(jìn)展。

在細(xì)胞器水平上，Aβ導(dǎo)致分裂增加和融合減少，導(dǎo)致線粒體碎裂和密度降低，出現(xiàn)大量較小的和結(jié)構(gòu)上受損的線粒體，使其出現(xiàn)定向運(yùn)動(dòng)的喪失，線粒體突觸定位的改變。通過建立PGC-1α過度表達(dá)和降低表達(dá)的細(xì)胞模型，Peng K等人發(fā)現(xiàn)PGC-1α可以調(diào)節(jié)MFN2和Drp1蛋白的表達(dá)和磷酸化，從而影響線粒體分裂融合，維持線粒體分裂和融合之間的微妙平衡[29]。此外，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，AD神經(jīng)元PGC-1α表達(dá)促進(jìn)淀粉樣前體蛋白(Amyloid Precursor Protein，APP)的非淀粉樣變性加工。PPARγ以PGC-1α依賴方式上調(diào)，上調(diào)的PPARγ降低Aβ生成的關(guān)鍵酶β位淀粉樣前體蛋白裂解酶1(β-site APP-cleaving enzyme 1，BACE1)啟動(dòng)子的活性[30]，進(jìn)而減少了Aβ的產(chǎn)生，進(jìn)而減少了其對(duì)MQC的損害。TAU破壞了線粒體和DRP1的結(jié)合，導(dǎo)致線粒體延伸，阻礙其運(yùn)輸，增強(qiáng)氧化應(yīng)激，并且引起皮質(zhì)神經(jīng)元中線粒體膜電位的消耗和神經(jīng)變性。核因子E2相關(guān)因子2(Nuclear factor E2-related factor 2，Nrf2)可通過誘導(dǎo)自噬適配蛋白NDP52的表達(dá)來降低磷酸化TAU蛋白的水平，而Nrf2的表達(dá)呈現(xiàn)PPARγ依賴性[31]。NDP52也是線粒體自噬的重要自噬受體，其高表達(dá)可以挽救線粒體自噬。PGC-1α-PPARγ-Nrf2-NDP52途徑激活的線粒體自噬，可能有助于減輕AD的發(fā)病。此外，PGC-1α共同激活ERRα而激活Sirt3基因轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而抑制雷帕霉素靶蛋白的磷酸化，導(dǎo)致LC3、Beclin-1表達(dá)增加，促進(jìn)了p62向受損線粒體的轉(zhuǎn)位，以通過線粒體自噬來發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[32]。

3.3 帕金森病(PD) PD是一種神經(jīng)退行性疾病，其特征是黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失和黑質(zhì)致密部包含有α-突觸核蛋白(α-Syn)的路易小體的形成，隨后紋狀體多巴胺水平降低。以前的研究表明，線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激與PD發(fā)病有關(guān)。最近有研究表明，線粒體質(zhì)量控制障礙也是PD發(fā)生的機(jī)制之一。PD患者的Lon蛋白酶在黑質(zhì)致密部線粒體中特別容易失活，這會(huì)導(dǎo)致氧化蛋白質(zhì)的積累，如對(duì)氧化失活敏感的葡萄糖醛酸酶，順烏頭酸酶等，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體功能障礙。

α-Syn還會(huì)負(fù)向調(diào)節(jié)自噬體合成，導(dǎo)致自噬缺陷，致使功能失調(diào)的線粒體的累積、ROS增加；并最終導(dǎo)致神經(jīng)變性。研究表明，PGC-1α減少α-syn寡聚化并改善α-syn介導(dǎo)的毒性，挽救了由突變?chǔ)?突觸核蛋白誘導(dǎo)的多巴胺能神經(jīng)元丟失[33]。此外，已有研究表明，PGC-1α和PINK1在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平上都相互影響。線粒體35 kDa的PGC-1α與線粒體內(nèi)的PINK1相關(guān)，其與腦線粒體中的PINK1結(jié)合并共定位。此外，核內(nèi) 91 kDa PGC-1α介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄控制可能潛在地激活PINK1啟動(dòng)子，PGC-1α過表達(dá)導(dǎo)致細(xì)胞中PINK1表達(dá)增加[34]。 PGC-1α還可以通過ERRα-sirt3的表達(dá)，間接激活pink1-parkin途徑，介導(dǎo)parkin易位至受損線粒，從而延緩了因突變體PINK1導(dǎo)致的線粒體損傷和多巴胺能神經(jīng)元的變性壞死。相互正向前饋的TFEB-PGC-1α信號(hào)通路在Q311X Parkin突變的小鼠體內(nèi)，也可以清除受損線粒體，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)功能[35]。

在NDDs中，PGC-1α也可以通過保護(hù)線粒體功能和降低凋亡蛋白的表達(dá)來抑制細(xì)胞凋亡。過度的線粒體分裂和融合抑制會(huì)導(dǎo)致線粒體嵴的超微結(jié)構(gòu)改變，促進(jìn)CytC釋放，增加細(xì)胞凋亡的敏感性[36]。Taiji Tsunemi等人的實(shí)驗(yàn)表明上調(diào)PGC-1α表達(dá)可防止HTT-104Q依賴性凋亡細(xì)胞死亡。在AD中，Aβ與CypD結(jié)合并促進(jìn)其易位至IMM，促進(jìn)了mPTP的開放。已經(jīng)在PGC-1α過表達(dá)小鼠骨骼肌中觀察到CypD的表達(dá)下調(diào)，這會(huì)使mPTP敏感性降低。PGC-1α還通過共激活PPARγ降低凋亡蛋白如Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和caspase-3的表達(dá)[37]。

4 潛在方向

作為一種公認(rèn)的治療靶標(biāo)，目前正在開發(fā)PGC-1α和PPARγ的激動(dòng)劑，一些已經(jīng)被用于保護(hù)腦免受各種刺激和損傷。MitoQ是一種線粒體靶向抗氧化劑，可通過激活PGC-1α來增強(qiáng)Mfn2依賴性線粒體融合，從而保護(hù)6-羥基多巴胺誘導(dǎo)的PD模型中的DA神經(jīng)元。右美托咪定是一種中樞腎上腺素能受體α-2A激動(dòng)劑，通過PGC-1α信號(hào)通路降低氧化應(yīng)激并在創(chuàng)傷性腦損傷模型中提供神經(jīng)保護(hù)。PGC-1α表達(dá)的藥理學(xué)誘導(dǎo)被認(rèn)為是一種有效的神經(jīng)保護(hù)方法，但目前這種可能性受到潛在藥物的血腦屏障滲透性低的限制。因此，需要進(jìn)一步研究以提高誘導(dǎo)PGC-1α表達(dá)的藥物效率和滲透性，從而使它們更有利于NDDs的治療。此外，一些研究表明PGC-1α的持續(xù)過表達(dá)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞代謝活動(dòng)的重大改變，這極大地?fù)p害了體內(nèi)多巴胺能功能。 因而如何去設(shè)計(jì)治療策略，維持嚴(yán)密的生理范圍的PGC-1α表達(dá)量似乎是至關(guān)重要的。

迄今為止，由于其多種啟動(dòng)子和可變剪接，已經(jīng)報(bào)道了至少10種新的PGC-1α同種型。NT-PGC-1α可定位于線粒體，與維持線粒體完整性有關(guān)。 RitaTorok等人的研究表明，在復(fù)合物I抑制劑MPTP的高劑量急性治療方案后，NT-PGC-1α同種型的表達(dá)水平在紋狀體、皮質(zhì)和小腦中顯著增加。PGC-1α2、PGC-1α3、PGC-1α4在神經(jīng)系統(tǒng)中的特殊作用和機(jī)制仍有待研究。

除了在神經(jīng)退行性疾病中通過調(diào)控MQC發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用外，在糖尿病中PGC-1α還可以通過調(diào)節(jié)β細(xì)胞脂質(zhì)代謝，促進(jìn)與脂肪酸偶聯(lián)的胰島素分泌[38]；在心肌缺血再灌注研究中，PGC-1α還可以通過調(diào)節(jié)線粒體能量代謝和改善氧化應(yīng)激，保護(hù)MIRI中的心肌線粒體[39]。這說明PGC-1α在多種疾病中可以發(fā)揮保護(hù)作用，其可能不只是神經(jīng)退行性病變的治療靶點(diǎn)，這也提示著對(duì)于PGC-1α研究的巨大價(jià)值。

5 結(jié) 論

越來越多的證據(jù)表明，PGC-1α的激活，可以通過調(diào)節(jié)能量代謝，線粒體生物合成以及MQC，減少神經(jīng)變性，介導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)作用。而我們認(rèn)為，MQC可能對(duì)于這種神經(jīng)保護(hù)作用更為重要。本綜述通過分析PGC-1α的多種信號(hào)通路，闡述了PGC-1α在神經(jīng)元MQC中的重要作用，顯示出了其對(duì)NDDs治療的重要性。 然而，神經(jīng)元中的PGC-1α信號(hào)通路非常復(fù)雜，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的可能只是冰山一角。 許多上游信號(hào)路徑和下游效應(yīng)器也為未來的探索提供了機(jī)會(huì)。 此外，PGC-1α在神經(jīng)元中對(duì)MQC的調(diào)節(jié)仍未被完全了解，需要進(jìn)一步研究才能將PGC-1α視為治療NDDs的靶點(diǎn)。