馬志強，張雙林，雷威，何建鑫，甕小龍，李青穎，王文勝

（河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科，河南 開封 475000）

最新統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)表明，乳腺癌的發(fā)病率及死亡率均為女性惡性腫瘤的第一位［1］，部分患者初次就診時即被診斷局部晚期乳腺癌，喪失手術(shù)機會，需采用新輔助化療，使腫瘤降期從而獲得治療機會［2-3］。但是，化療藥物在殺傷癌細(xì)胞的同時也可破壞人體免疫功能，對人體正常組織器官也會造成損傷，因此，新輔助化療期間保護臟器及改善免疫功能顯得尤為重要。脾多肽從牛脾臟組織中提取，含有氨基酸、核酸、多肽等成分，具有免疫功能調(diào)節(jié)的作用［4-5］。本研究通過研究對脾多肽聯(lián)合新輔助化療對局部晚期乳腺癌進行治療，并收集數(shù)據(jù)進行分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017 年1 月至2018 年12 月就診于河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院87 例乳腺癌患者，均為女性患者，TNM 分期為ⅡB～Ⅲ期，87 例患者治療前均經(jīng)空心針穿刺病理證實為乳腺非特殊型浸潤性癌。所有患者均給予新輔助化療，按照化療是否聯(lián)合脾多肽輔助治療分為觀察組和對照組，觀察組患者43 例，年齡（47.3±4.8）歲，腫瘤TNM 分期：ⅡB 期 29 例，Ⅲ期 14 例，給予TEC 方案化療（表柔比星+環(huán)磷酰胺+多西他賽）聯(lián)合脾多肽治療，對照組44 患者例，年齡（48.1±6.7）歲，腫瘤TNM 分期：ⅡB 期28 例，Ⅲ期16 例，單純給予TEC 方案新輔助化療。兩組乳腺癌患者腫瘤TNM 分期、年齡分類進行比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該研究已獲醫(yī)院倫理委員會審批，并取得患者及其家屬知情同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①近期未使用影響免疫功能的藥物；②預(yù)計生存期＞12 個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在其他部位原發(fā)腫瘤；②有嚴(yán)重精神疾病或感染存在；③對使用藥物過敏；④存在新輔助化療禁忌證。

1.3 治療方法

兩組患者均給予TEC 方案進行新輔助化療：多西紫杉醇75 mg/m2，表柔比星75 mg/m2，環(huán)磷酰胺500 mg/m2，并常規(guī)給予止吐、護胃等對癥處理，化療周期為3 周。觀察組在上述治療的基礎(chǔ)上同時給予脾多肽10 mL 加入500 mL 生理鹽水中靜滴，一天一次，給藥1～14 d?；? 周期后進行評估。

1.4 近期療效

根據(jù)實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST1.1）統(tǒng)一評估［6］。治療效果評價分為完全緩解（complete response，CR）：所有的目標(biāo)病灶均消失，無新增病灶；進展（progressive disease，PD）：目標(biāo)病灶最長徑與基線比較增加＞20%，或出現(xiàn)新病灶，或病灶直徑總和絕對值增加＞5 mm。部分緩解（partial response，PR）：目標(biāo)病灶最長徑與基線比較，減少30%；穩(wěn)定（stable disease，SD）：縮小未達 PR 或增大未達PD；總有效率=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。疾病控制率= （CR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 血清指標(biāo)檢測方法

治療第9 周，兩組患者采集外周靜脈血測定肌酐（creatinine，Cr）、尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、 谷 丙 轉(zhuǎn) 氨 酶 （alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶 （aspartate aminotransferase，AST）、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶 （γ-glutamyl transpeptidase，GGT）的含量。另外抽取外周靜脈血2 mL，測定兩組患者外周血T 淋巴細(xì)胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+）水平。

1.6 生活質(zhì)量

依照KPS 評分標(biāo)準(zhǔn)［8］評價兩組乳腺癌患者化療前后的身體情況，評分增加≥10 分評價為升高，減少≥10 分評價為下降，其余評價為穩(wěn)定，生活質(zhì)量改善率=（升高+穩(wěn)定）/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

利用統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 21.0 對數(shù)據(jù)進行分析處理，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療前后兩組患者血清中ALT、AST、GGT、Cr、BUN 水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 兩組患者近期療效比較

對比發(fā)現(xiàn)，觀察組乳腺癌患者化療后總有效率和疾病控制率略高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 兩組患者新輔助化療前后外周血T 淋巴細(xì)胞亞群變化比較

兩組患者化療前 CD3+、CD4+、CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比值進行比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組化療后CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值較化療前有明顯升高（P＜0.05），CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)值較化療前降低（P＜0.05），對照組CD3+、CD4+T淋巴數(shù)值以及CD4+/CD8+T 細(xì)胞比值較化療前均降低（P＜0.05），而 CD8+T 淋巴細(xì)胞數(shù)值則有升高（P＜0.05）。見表3。

表1 兩組患者肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 （）

表1 兩組患者肝腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 （）

組別觀察組對照組t值P值A(chǔ)LT/(u/L)化療前51.68±5.32 51.98±5.17 0.035 0.068化療后72.24±8.96 73.25±8.67 0.056 0.085 AST/(u/L)化療前51.14±5.41 52.33±5.47 0.036 0.079化療后68.43±7.65 69.43±7.83 0.056 0.091 GGT/(u/L)化療前56.34±5.63 57.54±5.69 0.031 0.063化療后83.65±8.46 83.75±8.21 0.058 0.074 Cr/(μmol/L)化療前78.56±8.23 78.96±8.65 0.023 0.071化療后104.41±14.56 105.68±15.01 0.015 0.081 BUN/(mmol/L)化療前7.76±0.87 7.84±0.65 0.028 0.084化療后9.76±1.07 9.86±1.11 0.025 0.094

表2 兩組患者近期療效比較

2.4 兩組患者化療后KPS評分變化比較

化療后，分析兩組患者KPS 評分，并對生活質(zhì)量改善率進行對比分析，觀察組KPS 評分、生活質(zhì)量改善率均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

表3 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群變化比較 （）

表3 兩組患者治療前后T 淋巴細(xì)胞亞群變化比較 （）

注：?與同組化療前比較，P＜0.05。

組別觀察組對照組t值P值化療后921.4±10.8?1 251.3±11.3?115.61 0.000例數(shù)43 44 CD3+/(個/μL)化療前745.1±10.7 747.2±9.5 1.24 0.112化療后817.5±10.2?648.6±8.8?70.45 0.000 CD4+/(個/μL)化療前517.4±8.8 509.3±7.5 1.19 0.131化療后681.1±7.5?385.2±5.8?206.21 0.000 CD4+/CD8+化療前0.73±0.07 0.75±0.09 1.67 0.064化療后0.98±0.08?0.51±0.05?33.54 0.000 CD8+/(個/μL)化療前1 045.2±11.2 1 035.8±14.7 1.68 0.084

表4 兩組患者化療后KPS 評分變化比較

3 討論

新輔助化療可殺傷腫瘤細(xì)胞、降低腫瘤分期，為局部晚期乳腺癌患者爭取手術(shù)機會［7-8］。但是，化療是一把雙刃劍，化療藥物在消滅腫瘤細(xì)胞的同時，也會影響人體正常組織和臟器功能，并且抑制人體免疫功能，輔助藥物支持尤為重要。脾多肽是從牛脾臟組織中提取到的核酸、總糖、游離氨基酸等成分，能夠激活人體內(nèi)未致敏的淋巴細(xì)胞，促使人體內(nèi)B 淋巴細(xì)胞、T 淋巴細(xì)胞發(fā)育和成熟，增強人體的免疫功能［9-11］。研究發(fā)現(xiàn)，脾多肽可抑制腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖酵解的過程，阻礙腫瘤細(xì)胞分裂周期的進行，起到抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用［12-14］。本研究觀察組患者在TEC 方案的基礎(chǔ)上，聯(lián)合脾多肽進行輔助支持治療，收集化療前后患者肝腎功能數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，觀察組AST、ALT、GGT、Cr、BUN 水平與對照組比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組乳腺癌患者治療總有效率和疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），表明脾多肽聯(lián)合TEC 方案新輔助治療的安全性。

脾多肽能通過游離氨基酸、多肽、核酸等成分來調(diào)節(jié)人體的免疫功能控制并殺傷腫瘤細(xì)胞［15-17］。免疫逃逸在惡性腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用，化療可使人體免疫機制處于抑制狀態(tài)，人體抗腫瘤免疫應(yīng)答主要為細(xì)胞免疫［18-19］。脾多肽可調(diào)節(jié)人體免疫機制，其氨基酸成分可作為原料合成免疫球蛋白，改善機體的免疫功能。研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T 細(xì)胞可直接識別并殺傷癌細(xì)胞，CD4+T 淋巴細(xì)胞反映了機體免疫功能的情況，與CD8+T 細(xì)胞協(xié)作抵御外侵。CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值是反應(yīng)是否發(fā)生疫功能紊亂的指標(biāo)，只有兩者比例適當(dāng)，免疫功能才能發(fā)揮作用［19-20］。本研究觀察組化療后CD3+、CD4+T 淋巴細(xì)胞數(shù)值以及CD4+/CD8+T 淋巴細(xì)胞比值較化療前均有明顯升高（P＜0.05），CD8+T 細(xì)胞數(shù)值較化療前降低 （P＜0.05），說明脾多肽具備改善局部晚期乳腺癌患者化療過程中免疫低下功能，對調(diào)節(jié)機體內(nèi)細(xì)胞的免疫功能有一定的積極作用。此外，本研究表明，觀察組患者化療后的KPS 評分明顯高于對照組（P＜0.05），且生活質(zhì)量較對照組明細(xì)改善（P＜0.05），說明聯(lián)合應(yīng)用脾多肽可改善乳腺癌患者新輔助化療后的生活質(zhì)量，從而提高局部晚期乳腺癌患者化療的依從性及耐受性。

綜上所述，局部晚期乳腺癌新輔助化療過程中聯(lián)合使用脾多肽，可明顯改善患者的免疫功能，提高乳腺癌患者新輔助化療期間的生活質(zhì)量。